王佳佳（综述）鲍华英（审校）
南京医科大学附属儿童医院肾内科210008
通信作者：鲍华英，Email:baohy67@hotmail
【摘要】氨基酸是所有生物活细胞和生物体所必需的生物活性物质，其水平受到严格控制，肾脏在氨
基酸代谢中发挥重要作用，包括氨基酸的合成、转运、排泄及重吸收等，其中任何一个环节出现问题都会导
致体内氨基酸水平异常。氨基酸代谢异常可作为某些肾脏疾病的特征性改变，对疾病的早期诊断具有重
要意义。该文就氨基酸代谢与肾脏的关系及氨基酸代谢在肾脏疾病中的作用进行综述。
【关键词】氨基酸；氨基酸代谢；肾脏疾病
DOI：10.3760/cma.j.issn.1673-4408.2020.12.012
Amino acid metabolism in kidney diseases
Wang Jiajia,Bao Huaying
Department of Nephrology,Children's Hospital of Nanjing Medical University,Nanjing210008,China
Corresponding author-Bao Huaying,Email：baohy67@hotmaiL com
[Abstract]Amino acid is a necessary for all living cells and organisms,and its level is in a state of
strict regulation.The kidney plays an important role in amino acid metabolism,including amino acid synthesis,
transport,excretion,and reabsorption.Dysfunction in any of these stages will cause abnormal amino acid lev・
els in the body.Abnormal amino acid metabolism can be used as a characteristic change of certain kidney disea
ses,which is of great significance to the early diagnosis of the diseases.This review describes the correlation
between amino acid metabolism and kidney as well as the role of amino acid metabolism in kidney diseases.
[Key words】Amino acid；Amino acid metabolism；Kidney diseases
DOI:10.3760/cma.j.issn.1673-4408.2020.12.012
氨基酸是构成人体营养所需蛋白质的基本物质，是拔酸碳原子上的氢原子被氨基取代后的化合物。正常人血浆氨基酸的浓度比较稳定，波动不大，这是组织蛋白质释出氨基酸和组织利用氨基酸之间维持动态平衡的结果。氨基酸转运体对从营养中吸收氨基酸、介导氨基酸在组织和细胞间转移以及氨基酸在细胞间的运输来说是必不可少的⑷。
氨基酸代谢与肾脏密切相关，肾脏通过氨基酸的合成、降解、过滤、再吸收和排尿来维持体内氨基酸代谢平衡。氨基酸代谢异常可引起各种肾脏疾病。急性肾损伤（acute kidney injury,AKI）是指由多种病因引起短时间内肾功能突然下降而出现的临床综合征⑵。不论儿童或成人，AKI均有高发病率及高致死率的特点，因此临床上迫切需要一种敏感性及特异性高的生物标志物。 1氨基酸代谢与肾脏
氨基酸在人体内通过代谢可以发挥下列作用：（1）合成组织蛋白质；（2）转变成激素、抗体、肌酸
等含氨物质；（3）转变成碳水化合物和脂肪；（4）氧化成二氧化碳、水及尿素，产生能量。目前发现的天然氨基酸有300多种，其中人体需要的氨基酸有20种，分为必需氨基酸和非必需氨基酸。
1.1苯丙氨酸与酪氨酸代谢苯丙氨酸是必需氨基酸，而酪氨酸是条件必需氨基酸，苯丙氨酸在苯丙氨酸径化酶作用下合成酪氨酸，苯丙氨酸羟化酶存在于肝脏、胰腺和肾脏中。有研究显示肾苯丙氨酸轻基化水平占全身苯丙氨酸疑基化水平的50%左右⑶。在急性或慢性肾功能衰竭时，酪氨酸的浓度及其与苯丙氨酸的比值较正常低⑷。酪氨酸除了苯丙氨酸在苯丙氨酸羟化酶催化下产生外，这两种氨基酸的唯一来源是营养摄入。内脏均会排出酪氨酸到体内的游离酪氨酸池，肾脏也不例外⑷。因此，肾脏在苯丙氨酸与酪氨酸代谢中是不可或缺的。
1.2精氨酸代谢与一氧化氮合成精氨酸作为重要的条件必需氨基酸，是机体鸟氨酸循环的重要组成部分，对维持机体氮平衡具有不可替代的作用。正常情况下，精氨酸是从血液中摄取的瓜氨酸合成后释放到肾静脉的，肾脏的精氨酸产量相当于人体内精氨酸总
量的10%~12%[5]。精氨酸的作用有：（1）合成蛋
白质；（2）转变成一氧化氮、肌酸及其他多胺；（3）参与尿素循环。一氧化氮是一种重要的肾血管扩张剂，一氧化氮缺乏可导致心血管事件和肾损伤的进展⑹。在肠内营养配方中提供精氨酸可能改善肾脏一氧化氮合成，减少肾缺血损伤⑺。一氧化氮缺乏的两个可能原因是底物（L-精氨酸）限制和循
环内源性一氧化氮合成酶抑制剂水平的升高。不对称二甲基精氨酸（asymmetrical dimethylarginine,ADMA）是一氧化氮合酶的内源性抑制剂，蛋白质结合的精氨酸被内皮细胞甲基化形成ADMA⑶。在肾功能衰竭期间观察到ADMA浓度升高，有研究证实ADMA与
内皮功能障碍和心血管疾病发病率和病死率的增加有关⑹。
1.3硫氨基酸代谢肾脏为清除同型半胱氨酸（homocysteine,Hey）的主要器官之一，当肾功能减退时，Hey代谢发生障碍，引起血浆中Hey增高，产生高Hey血症⑻。研究表明，在高Hey血症小鼠中血清肌酹与Hey水平呈明显正相关关系，且肾脏病理显示高Hey小鼠较对照组出现更严重的肾小管损伤，推测Hey升高引起肾小管细胞凋亡而导致AKI 的发生⑼。S-腺昔同型半胱氨酸是甲硫氨酸转化的副
产物，是Hey的代谢前体，是甲基化反应的有效抑制剂〔⑼。肾功能衰竭患者的血浆胱硫醯、半胱氨酸、 S-腺昔蛋氨酸和S-腺昔同型半胱氨酸水平也升高〔⑴。这些研究提示肾脏可能在硫氨基酸代谢和间接控制人体组织的甲基转移中起到重要作用。
2氨基酸代谢异常与肾脏疾病
氨基酸转运蛋白介导质膜进行氨基酸转运，进而向细胞提供细胞营养所需的氨基酸。在哺乳动物基因组中，根据序列相似性将转运体归类为溶质载体（solute carrier,SLC）家族。根据转运底物的特异性，这些转运体又可分为转运所有中性氨基酸的“中性系统”或“蛋氨酸偏好系统”、与胱氨酸一起运输阳离子氨基酸的“碱性系统”、运输谷氨酸、天冬氨酸的“酸性系统”、运输脯氨酸、径脯氨酸和甘氨酸的“亚氨基甘氨酸系统”以及氨基酸系统〔⑶。显而易见，氨基酸转运体的缺失、过度表达和功能紊乱都会导致疾病的发生发展。
2.1SLC3A1/SLC7A9与胱氨酸尿症胱氨酸尿症
是最常见的原发性遗传性氨基酸尿症，是一种常染体隐性遗传病，其特征是大量胱氨酸和二元酸排泄到尿液中（％⑷。胱氨酸尿症是SLC3A1/SLC7A9基因介导下由胱氨酸和二元氨基酸在肾近端小管和小肠上皮细胞顶端膜中的缺陷性转运所引起的。在一项回顾性临床病例调查中，研究者通过基因检测方法证实3例胱氨酸尿症儿童患者中1例为SLC7A9基因c.325G>A纯合突变，父母为c.325G>A杂合突变
的携带者；另2例均为SLC3A1基因复合杂合突变，分别为c.1365delG和c.1113C>A复合杂合突变，c.1897_1898insTA和c.1093C>丁复合杂合突变，其父母均为杂合突变携带者〔⑷。当尿中胱氨酸浓度超过肾小球滤过负荷浓度的50%-200%或尿pH值
水性聚氨酯胶粘剂
降低时，胱氨酸可形成结晶体。胱氨酸溶解度差易导致肾结石形成，进一步引起泌尿道梗阻、感染，最终发展成慢性肾脏病。
2.2SLC6A19和Hartnup病Hartnup病是一种常染体隐性遗传病，临床表现包括糙皮病样皮疹、共济失调、精神病行为和中性氨基酸尿等。有研究表明，它是由转运蛋白SLC6A19突变引起的中性氨基酸转
运障碍，该蛋白影响中性氨基酸在肠和肾脏的跨膜转运〔⑸。另外，通过对一例Hartnup病患者进行基因
突变检测发现，其为SLC6A19基因c.908C>T和c.1787_1788insG复合杂合子突变“句。
2.3SLC1A1与二拨酸氨基酸尿症二竣酸氨基酸
尿症是一种以尿中谷氨酸和天冬氨酸大量增加为特征的罕见的常染体隐性遗传疾病，它是由神经元谷氨酸转运体SLC1A1突变引起的。SLC1A1是L-谷氨酸的主要转运蛋白，在肠、肾脏及大脑中均有表达。在肾脏中，它以轴向梯度定位于近端小管刷状缘膜：早
期（S1）段中含量低，晚期（S2和S3）段中含量高〔”）。谷氨酸是人体血浆和组织中含量最丰富的氨
基酸，在体内经过肝脏循环和肾脏近曲小管摄取后，与氨作用生成精氨酸和一氧化氮，从而发挥改善免疫功能、抗氧化、维护肺功能等重要的生理功能。
3AKI时氨基酸代谢变化
AKI的特点是肾小球滤过率严重下降，并与ICU 住院时间延长和死亡风险增加有关氏）。根据疾病发
生的解剖部位，AKI可分为肾前性、肾性和肾后性三类，其中肾性AKI包括肾小管、肾间质、肾血管和肾小球性疾病导致的损伤。多项研究调查显示，AKI 是住院患者尤其危重症患者的常见病，发病率和病死率较高⑴一20）。2013年的一项全球AKI荟萃分析显示，AKI的发病率在成人住院患者中高达21.6%，在儿童住院患者中高达33.7%,AKI相关的病死率成人为23.9%，儿童为13.8%[21]o目前血清肌軒和尿量变化仍是临床诊断AKI的金标准，但二者有变化慢、影响因素多等缺点。目前还没有任何干预措施能预防AKI或保护危重患者的肾小球滤过率，所以早期准确诊断AKI非常重要。
3.1肾前性AKI与氨基酸代谢肾前性AKI指各种原因引起肾实质血液灌流减少，导致肾小球滤过减少和肾小球滤过率降低，常见病因包括各种原因液体丢
失和出血，引起有效动脉血容量减少。血中D-丝氨酸水平与肾小球滤过率有很好的相关性，且不受体型、年龄、性别等因素影响〔⑵。在一项动物实验中，小鼠缺血再灌注损伤后尿D-/L-丝氨酸比值由早期的2.82±0.18降至1.10±0.26，且比值低于0.5。通过
比较发现尿D-/L-丝氨酸比值比肾损伤因子-1或尿中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白能更早反映肾缺血，比肌肝、胱抑素C或血清D-/L-丝氨酸比值更敏感⑺]。
3.2肾实质性AKI与氨基酸代谢引起肾实质性AKI病因众多，最常见的是肾缺血和肾毒物或者毒素导致的肾小管坏死。顺钳是常见的抗癌药，但顺钳会严重损伤肾小管上皮细胞，导致细胞的凋亡和坏死，影响肾功能。而临床上血清肌酹、尿素氮等指标通常是在患者开始接受顺钳10d左右才出现变化，具有一定的局限性，无法检测顺钳引起的早期肾毒性。Qu等通过建立小鼠AKI模型以及运用
高效液相谱技术，筛选出11种代谢物作为AKI的
潜在生物学标志物。而另一项研究通过对40例百草枯中毒患者血清氨基酸及其代谢物代谢谱分析发现，氨基酸及其代谢物包括3-甲基戊二酰肉碱、1-甲基咪醴乙酸酯和尿素可被用于评估AKI，并可能作为AKI
进展的生物标志物1旳。
3.3肾后性AKI与氨基酸代谢肾后性AKI的特征是急性尿路梗阻，梗阻可发生在从肾盂到尿道的尿路中任何部位。肾后性肾功能损伤患者，及时解除梗阻，大部分患者的肾功能可得到恢复，因此早期诊断和解除梗阻非常重要％）。多项研究显示，肾损伤因子-1、尿中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白可作为
梗阻性肾病的早期诊断标志物〔切。尿中胱氨酸浓度超过肾脏所吸收的范围会导致肾结石的形成，可见，肾后性AKI与氨基酸具有相关性，但目前尚缺乏有力的
证据。
4结语
氨基酸代谢紊乱会引起各种疾病，而肾脏在维持
氨基酸代谢平衡中起着非常重要的作用。AKI的特点是短时间内肾脏功能迅速下降，因此早期诊断和干
预非常必要。氨基酸（如D-丝氨酸）有望成为AKI 的新的标志物，但由于氨基酸种类繁多，我们需要进一步研究，才能筛选出最适合且最准确的氨基酸。
利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突
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(收稿日期:2020-04-29)芯片制造
(本文编辑：高飞)
脑多普勒阻力指数(RI)与局部脑组织氧合有关
目的新生儿生后72h很内的过渡变化越来越受到关注。生后72h内的近红外光谱(NIRS)监测局部脑氧合证实：局部脑氧合水平低与脑损伤风险增加、住院时间延长、病死率增加及神经系统预后不良有关。局部脑氧合依赖于氧的运输和消耗，而氧的运输依赖于动脉血氧饱和度(SpO2)、血红蛋白含量和脑血流灌注。脑内大动脉阻力指数(RI)是多普勒超声测量脑灌注的一个常用参数。我们旨在研究34周龄早产儿生后24h 内大脑前动脉阻力指数与局部脑氧合的相关性。
方法这项单中心前瞻性随机对照研究于2013年10月至2016年12月在格拉茨医科大学新生儿科进行。采集产前病史并记录每个新生儿的相关数据(如胎龄、出生体重)。测定生后6h内局部脑氧合，监测SpO2和心率(HR)，所有测量均连续进
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行24h。在24h的近红外光谱测量中，新生儿专家采用头颅超声检测脑结构和潜在脑损伤情况，并用脑多普勒超声测量大脑前动脉的RI。
结果本研究共纳入80例早产儿，平均胎龄为(32.7±1.9)周，出生体重为(1845±485)g o平均局部脑组织
氧合为(69.4±9.5)%,RI为(0.74±0.10),SpO2为(95.8±2.6)%, HR为(142±12)次/min。RI和局部脑氧合之间存在显著负相关(P=0.0001/p=-0.438)o RI和SpO2(P=0.336/p= -0.120)、RI和HR(P=0.312/p=-0.113)之间无显著相关性。
结论早产儿生后24h内的大脑前动脉RI与局部脑氧合之间存在相关性,RI升高与早产儿脑组织氧合降低有关。
石永言译自Acta Paediatrica2020,109,2299-2301
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