2021年miR-142-3p在免疫炎症中研究进展（全文）IKRTV
摘要
miR-142-3p是一种长约19～24核苷酸的短链非编码小RNA，通过转录后调控的方式广泛参与机体疾病的发生、发展进程，参与调控炎症反应及免疫细胞功能，与炎症性疾病如骨关节炎、脓毒症及免疫相关性疾病多发性硬化、系统性红斑狼疮等相关，并可以通过外泌体运输至靶组织，miR-142-3p有望成为免疫炎症性疾病的新靶点。 双氧水稳定剂miRNA是一类广泛存在于真核生物中的长约19～24核苷酸的短链非编码RNA，其最早由Lee等[1]在1993年于秀丽新小杆线虫中发现。miRNA作为一种非编码RNA，不参与蛋白质的编码合成，而是作为一种转录后调节因子，广泛参与到生长发育、造血、免疫、炎症、细胞周期调控、细胞增殖与凋亡、疾病的发生等各类生命进程中[2]。miRNA 通过5′端第2-8位核苷酸即种子序列识别特定的靶mRNA3′非编码区，使靶mRNA降解或抑制其翻译，起到转录后调控的作用[3]。miR-142-3p 在许多疾病特别是免疫炎症相关性疾病中起着重要的调控作用，了解miR-142-3p的作用机制，可以为疾病的提供新的靶点，因此，本文就miR-142-3p作一综述。
1 miR-142-3p合成过程
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miRNA的合成先后经历2次剪接，并从细胞核转移至细胞质的过程。首
先，在细胞核内microRNA基因转录成初始转录本，在一种特异性RNA 内切酶RNaseⅢ-Dorsha作用下发生第一次剪切，产生60个核苷酸左右大小的miRNA前体。随后，miRNA前体3′端突出臂被Ran-GTP依赖性核浆转运子Exportin5识别并随之被转运至细胞质。胞质中另一种RNaseⅢ酶Diser将miRNA前体剪切成不完全配对的双链RNA中间体[4]。随后，双链RNA与Ago、Diser酶、TRBP及PACT形成RNA诱导沉默复合物[5]，并通过某种机制保留一条成熟的miRNA链与靶mRNA结合，抑制翻译或者使其降解，而另外一条则可能快速降解[6]。
文件传输管理系统2 miR-142-3p与炎症反应
炎症反应是指具有血管系统的活体组织对损伤因子所发生的防御反应。损伤因子包括外界入侵微生物、毒素、炎症因子等。适当的炎症反应是机体正常的防御机制，但当炎症反应失衡时，往往会出现相应的临床症状。因此，寻求减轻炎症反应的作用靶点，是炎症性疾病的一个可行的方向。
2.1 miR-142-3p抑制炎症反应的发生
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过表达miR-142的心肌细胞存在细胞因子信号转导抑制的情况。与空白对照组相比，过表达miR-142心肌细胞在细胞因子刺激下产生诱导型一氧化氮合成酶和一氧化氮明显减少，而诱导型一氧化氮合成酶对细胞因子的敏感反应依赖于核因子κB(nuclear factor kappa-B，NF-κB)通路，
由此推测miR-142有可能是通过抑制TNF-α/NF-κB途径的信号传导通路从而抑制免疫炎症反应[7]。实际上，miR-142-3p通过靶向炎症反应通路相关的因子如高迁移率族蛋白1(high mobility group box protein 1，HMGB1)、白细胞介素1受体相关激酶1(interleukin-1 receptor-associated kinase-1，IRAK1)及调控某些炎症介质从而抑制炎症反应的发生。
2.1.1 miR-142-3p靶向HMGB1
HMGB1是一种与DNA结合的非组蛋白，在基因调控转录过程中发挥重要作用，同时也是一种重要的促炎介质，并与TGF-β1/Smad3信号转导通路有关。而过表达miR-142-3p则通过靶向HMGB1，抑制TGF-β1/Smad3信号通路的激活，降低缺氧再灌注心肌细胞的凋亡与纤维化进程[8]。Wang等[9]发现，miR-142-3p在骨关节炎关节软骨组织及脂多糖处理软骨细胞中表达下调，过表达miR-142-3p通过靶向HMGB1抑制NF-κB通路的激活，抑制软骨细胞凋亡，降低促炎因子如NF-κB、IL-6、肿瘤坏死因子α表达水平。实际上，HMGB1作为炎症晚期作用的炎症介质，通过与Toll样受体(Toll-like receptors，TLRs)、晚期糖基化终产物受体结合，启动细胞内炎症反应。蔡妩扬等[10]对与受体结合后的进一步作用机制作了总结，此处不再赘述。总之，靶向HMGB1降低其表达水平，有利于减轻炎症反应。
2.1.2 miR-142-3p靶向IRAK1
IRAK1是TLR4/NF-κB通路上一个关键因子，脂多糖与TLR4结合后，通过Myb88家族衔接分子与IRAK1结合，随后激活其下游分子TRAF6、TAK1、IκB激酶，最后激活NF-κB[11]。而miR-142-3p可以通过靶向IRAK1影响TLR信号转导通路，从而减轻炎症反应，提示miR-142-3p 在感染性疾病诱导的炎症反应中起到重要的调控作用。Xu等[12]发现，结核分枝杆菌感染巨噬细胞后miR-142-3p表达下调，过表达miR-142-3p通过靶向IRAK1，减轻巨噬细胞分泌促炎因子NF-κB、肿瘤坏死因子α、IL-6的水平。同样，Su等[13]发现miR-142-3p通过下调IRAK1减少炎症因子的分泌，保护冠状动脉微栓塞造成的心肌细胞损伤。
2.1.3 miR-142-3p调控炎症相关因子
环氧化酶2(cyclooxygenase-2，COX-2)在炎症反应时升高，催化花生四烯酸合成PEG2、PGI2和PGE1等，导致炎症反应和组织损伤。Guo 等[14]发现，过表达miR-142-3p可能通过下调Cox-2表达和激活PI3K/AKT/mTOR信号通路，减轻博来霉素诱导的肺上皮细胞MLE-12的损伤。活性氧是一类氧的单电子还原产物，能够诱导氧化应激，损伤DNA及蛋白质。与正常的红细胞相比，miR-142敲除的红细胞产生更多的活性氧，红细胞寿命缩短而容易导致贫血的出现[15]，提示miR-142-3p可能通过抑制细胞内活性氧的产生，减轻氧化应激反应。
2.2 miR-142-3p与脓毒症
家用垃圾桶脓毒症是指因感染引起的宿主反应失调导致的危及生命的器官功能障碍，过度的炎症反应，炎症介质及细胞因子释放，导致全身炎症反应综合征的发生，研究发现miRNA参与调控了脓毒症的发生、发展[16]。有趣的是，miR-142-3p在脓毒症方面的报道并不一致。有报道促炎介质HMGB1在脓毒症肺损伤晚期表达上调，与脓毒症、内毒素血症和脓毒症的致死性发病时间平行[17]，而江伟伟等[18]在肺泡巨噬细胞中过表达miR-142-3p后用脂多糖刺激，发现HMGB1mRNA及蛋白质含量皆下调，炎症反应减轻，miR-142-3p与HMGB1呈负相关。Zhen和Chen[19]收集31例脓毒症患者血标本，发现其miR-142水平较健康人降低，预先注射miR-142模拟剂可以减轻盲肠结扎穿孔术诱导小鼠脓毒症炎症反应，小鼠外周血IL-2及肿瘤坏死因子α水平降低。Sun等[20]提出，树突状细胞内源性IL-6的表达可以降低内毒素诱导的死亡率，双荧光素报告酶系统发现miR-142-3p在树突状细胞中特异性靶向IL-6，miR-142-3p水平与IL-6表达呈负相关性，在野生型小鼠中敲低miR-142-3p水平可以降低内毒素诱导的死亡率，而在IL-6-/-小鼠中敲低miR-142-3p水平并没有观察到死亡率的降低，提示降低miR-142-3p 水平可能通过提高内源性IL-6水平降低脓毒症死亡率。传统观念认为，脓毒症是一种过度的全身炎症反应，而有其他学者提出脓毒症同时存在着免疫抑制的状态，脓毒症后期机体处于长期的免疫抑制状态，从而导致各种机会感染的发生。一篇JAMA的研究文章指出，死于脓毒症的患者存在着严重的免疫抑制[21]。因此，尽管IL-6是一种促炎因子，促进
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