∗基金项目：武汉市科技局科研基金资助项目(编号: 20191210)
作者单位:430000武汉市协和江北医院胸外科(肖露)；急诊科(胡弦)；肝胆外科(蔡颖珂)；江汉大学附属武汉市第六医院综合科(梅凡)
第一作者：肖露，男,39岁，大学本科，主治医师㊂E-mail:xia-olu19820827@163
通讯作者：梅凡,E-mail:57739260@qq ㊃药物性肝损伤㊃ ostasksuspend>联合签名肝损伤患者疗效研究∗
肖露，胡弦，蔡颖珂，梅凡
㊀㊀ʌ摘要ɔ㊀目的㊀探讨应用腺苷蛋氨酸与还原型谷胱甘肽联合药物性肝损伤(DILI)患者的疗效㊂方法㊀2017
年10月~2020年10月我院收治的90例DILI患者，被随机分为对照组45例和观察组组45例，分别给予还原型谷胱甘肽
或还原型谷胱甘肽联合腺苷蛋氨酸㊂常规检测血清丙二醛(MDA)㊁超氧化物岐化酶(SOD)和谷胱甘肽过氧化物酶
(GSH-Px)㊂结果㊀本组患者2~6(3.1ʃ1.4)w，观察组血清ALT㊁AST和TBIL水平分别为(61.2ʃ8.3)U/L㊁(54.5ʃ
7.4)U/L和(14.4ʃ4.1)μmol/L，显著低于对照组ʌ分别为(86.5ʃ11.5)U/L㊁(63.1ʃ8.0)U/L和(21.5ʃ5.4)μmol/L,P<
0.05ɔ；血清前白蛋白和胆碱酯酶水平分别为(205.5ʃ1.9)mg/L和(5224.1ʃ589.9)u/L，显著高于对照组ʌ分别为(188.5ʃ
34.2)mg/L和(4933.9ʃ602.2)u/L，均P<0.05ɔ，而血清总胆汁酸水平为(7.1ʃ1.7)μmol/L，显著低于对照组ʌ(9.5ʃ2.1)
μmol/L,P<0.05ɔ；血清丙二醛水平为(4.5ʃ0.7)μmol/L，显著低于对照组ʌ(6.5ʃ0.9)μmol/L,P<0.05ɔ，而血清超氧化物
岐化酶和谷胱甘肽过氧化物酶分别为(83.1ʃ7.9)U/L和(125.1ʃ13.7)u/L，显著高于对照组ʌ(75.9ʃ7.2)U/L和(105.5
ʃ11.1)u/L,P<0.05ɔ㊂结论㊀联合应用腺苷蛋氨酸与还原型谷胱甘肽DILI患者近期效果较好，可有效抑制体内炎
症反应，改善氧化应激状态和肝功能指标㊂
㊀㊀ʌ关键词ɔ㊀药物性肝损伤；腺苷蛋氨酸；还原型谷胱甘肽；
㊀㊀DOI:10.3969/j.issn.1672-5069.2022.01.017
㊀㊀Clinical efficacy of adenosylmethionine and reduced glutathione in treating patients with drug-induced liver injury㊀Xiao Lu,Hu Xian,Cai Yingke,et al.Department of Thoracic Surgery,Union Jiangbei Hospital,Wuhan430000,Hubei
Province,China
㊀㊀ʌAbstractɔ㊀Objective㊀The aim of this study was to observe the clinical efficacy of adenosylmethionine and reduced
glutathione in treating patients with drug-induced liver injury(DILI).Methods㊀90patients with DILI were enrolled in our
hospital between October2017and October2020,and were randomly divided into control and observation group,with45cases in
each group.The patients in the control group was treated with reduced glutathione,while those in the observation group was
additionally treated with adenosylmethionine at base of reduced glutathione.Serum malondialdehyde(MDA),superoxide dismutase
(SOD)and glutathione peroxidase(GSH-Px)were routinely detected.Results㊀After two to six(3.1ʃ1.4)week treatment,
serum ALT,AST and bilirubin levels in the observation group were(61.2ʃ8.3)U/L,(54.5ʃ7.4)U/L and(14.4ʃ4.1)μmol/L,
all significantly lower than[(86.5ʃ11.5)U/L,(63.1ʃ8.0)U/L and(21.5ʃ5.4)μmol/L,respectively,P<0.05]in the control;
serum prealbumin and cholinesterase levels were(205.5ʃ1.9)mg/L and(5224.1ʃ589.9)u/L,both significantly higher than
[(188.5ʃ34.2)mg/L and(4933.9ʃ602.2)u/L,respectively,P<0.05],while serum total bile acids was(7.1ʃ1.7)μmol/L,
significantly lower than[(9.5ʃ2.1)μmol/L,P<0.05]in the control;serum MDA level was(4.5ʃ0.7)μmol/L,significantly
lower than[(6.5ʃ0.9)μmol/L,P<0.05],while serum SOD and GSH-Px levels were(83.1ʃ7.9)U/L and(125.1ʃ13.7)u/L,
both significantly higher than[(75.9ʃ7.2)U/L and(105.5ʃ11.1)u/L,respectively,P<0.05]in the control group.
Conclusion㊀The short-term clinical efficacy of adenosylmethionine
and reduced glutathione combination in treatment of patients with
DILI is good,which could effectively inhibit inflammatory
reactions and oxidative stress,and protect the liver functions.
㊀㊀ʌKey wordsɔ㊀Drug-induced liver injury;Adenosylmethionine;
Reduced glutathione;Therapy
. All Rights Reserved.
㊀㊀药物性肝损伤(DILI)是临床较难诊断的疾病之一，可能由处方或非处方化学药物㊁天然药物㊁中药㊁保健品等引起的肝细胞毒性损伤，或肝脏对药物及其代谢产物的过敏反应所致的肝损伤，通常在用药5~90天内发病[1,2]㊂随着药物种类和新药临床应用的增多,DILI的发病率也在不断升高㊂流行病学调查显示，发达国家DILI发病率为0.1ɢ~0.2ɢ，在中国约为9.3ɢ，病死率为8.6%，近半数的急性肝衰竭是由DILI引起[3,4]㊂DILI的发病机制尚不清楚，其危险因素主要来自临床因素(宿主相关)㊁环境因素和药物相关因素，其中药物相关因素是导致发病的关键因素㊂在国内，引起DILI的药物主要是抗结核药㊁中医药和化疗药物[5]㊂腺苷甲硫氨酸是半胱氨酸㊁牛磺酸㊁谷胱甘肽㊁辅酶A等必需氨基酸的前体，还原谷胱甘肽是人类细胞中自然产生的三肽，由谷氨酸㊁半胱氨酸和甘氨酸组成，广泛存在于正常人细胞中[6,7]㊂本研究探讨了应用腺苷蛋氨酸与还原型谷胱甘肽联合DILI患者的疗效，现报道如下㊂ 1㊀资料与方法
1.1研究对象㊀2017年10月~2020年10月我院收治的DILI患者90例，男55例，女35例；年龄为32~ 63岁，平均年龄为(41.5ʃ10.5)岁㊂诊断符合中华医学会肝病学分会药物性肝病学组发布的‘药物性肝损伤
诊治指南“[8]，引起肝损伤的药物包括抗结核药31例，甲状腺功能亢进症药物20例，抗生素10例，其他化疗药物19例，中草药10例㊂排除标准：病毒性肝炎㊁合并酒精性脂肪性肝病㊁肝硬化㊁存在严重的免疫功能缺陷㊁合并恶性肿瘤㊂采用随机数字表法将患者分为观察组45例和对照组45例，两组性别㊁年龄和病情比较，差异无统计学意义(P>
0.05)㊂本研究纳入的所有患者签署知情同意书，本研究经本院医学伦理委员会批准㊂
1.2方法㊀在所有DILI患者，停用导致肝损伤的相关药物㊂在对照组，给予还原型谷胱甘肽(Pharminvest SPA，注册证号H20090005)180mg加入5%葡萄糖溶液250ml中静脉滴注,1次/d；观察组在对照组的基础上加用腺苷蛋氨酸(上海雅培制药有限公司，国药准字J20171064)1.0加入5%葡萄糖溶液250ml中静脉滴注,1次/d，两组均2~6w㊂
1.3血清指标检测㊀使用日本日立公司生产的7060型全自动生化分析仪检测血生化指标(深圳市新产业生物医学工程股份有限公司试剂)；常规检测血清丙二醛(MDA)㊁超氧化物岐化酶(SOD)和谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px，南京澳林生物科技有限公司)㊂
1.4统计学方法㊀应用SPSS19.0软件处理和分析数据，计量资料以(xʃs)表示，采用t检验，计数资料以百分比(%)表示，采用卡方检验,P<0.05表示差异具有统计学意义㊂
2㊀结果
2.1两组肝功能指标比较㊀本组患者2~6
(3.1ʃ1.4)w，观察组血清ALT㊁AST和TBIL水平均显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05，表1)；观察组血清胆碱酯酶(CHE)和前白蛋白(PA)水平显著高于，而血清总胆汁酸(TBA)水平显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05，表2)㊂
表1㊀两组肝功能指标(xʃs)比较
例数TBIL(μmol/L)ALT(U/L)AST(U/L)GGT(U/L)观察组前4527.4ʃ6.7159.8ʃ14.3140.5ʃ17.6136.5ʃ22.7后4514.4ʃ4.1①61.2ʃ8.3①54.5ʃ7.4①76.8ʃ7.8
对照组前4528.7ʃ7.4154.7ʃ15.2142.8ʃ18.8135.9ʃ21.2后4521.5ʃ5.486.5ʃ11.563.1ʃ8.084.3ʃ8.3㊀㊀与对照组比,①P<0.05
表2㊀两组血生化指标(xʃs)比较
例数PA(mg/L)CHE(u/L)TBA(μmol/L)观察组前45297.4ʃ63.94588.2ʃ1052.357.3ʃ21.9
后45205.5ʃ1.9①5224.1ʃ589.9①7.1ʃ1.7①对照组前45295.1ʃ61.84623.8ʃ1018.358.7ʃ20.8
后45188.5ʃ34.24933.9ʃ602.29.5ʃ2.1㊀㊀与对照组比,①P<0.05
. All Rights Reserved.
2.2两组血清氧化应激指标比较㊀后，观察组血清MDA水平显著低于，而血清SOD和GSH-Px水平显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05，表3)㊂
表3㊀两组血清氧化应激指标(xʃs)比较
例数MDA(μmol/L)SOD(U/L)GSH-Px(U/L)观察组前458.4ʃ1.967.2ʃ9.376.7ʃ8.9后45 4.5ʃ0.7①83.1ʃ7.9①125.1ʃ13.7①
对照组前458.1ʃ1.868.8ʃ8.377.7ʃ2.8后45 6.5ʃ0.975.9ʃ7.2105.5ʃ11.1抽风式笔记本散热器
㊀㊀与对照组比,①P<0.05
v型钢2.3两组不良反应发生率比较㊀在期间，两组患者血常规㊁尿常规㊁肾功能㊁心电图检查等均未出现明显异常㊂
3㊀讨论
按国际分型标准，可将DILI分为肝细胞型㊁胆汁淤积型和混合型，其发病机制复杂，主要有药物和代
谢产物对肝脏的直接和间接损害，包括胆管运输障碍引起的肝内胆汁淤积性DILI㊂此外，还有一些相关的潜在机制，如线粒体损伤㊁炎症反应和免疫反应等[9,10]㊂有研究提出DILI三步发病模型,①初始损伤包括直接细胞应激㊁线粒体功能的直接抑制和/或特异性免疫反应;②初始损伤可导致线粒体通透性转换发生改变;③通透性转换消耗线粒体ATP，导致细胞坏死或凋亡㊂但其具体发病机制尚待进一步研究㊂
DILI主要有3个危险因子,①临床因素：固有因素包括年龄㊁性别和基因，非固有因素包括肝病㊁糖尿病等慢性病，一般认为合并肝胆疾病㊁高血压㊁糖尿病患者为DILI的易感人㊂②环境因素：主要包括地域㊁经济发展㊁职业因素等㊂罗素优克福因果关系评估方法(Roussel uclaf causality assessment method,RUCAM)被认为是一种标准化的㊁有效的DILI评估手段，目前仍在更新和完善中㊂③药物因素：包括药物类型㊁用药时间和用药方式㊂DILI发病时间集中在服药后4~8周，口服给药被认为是对肝脏损伤最大的给药方式[11,12]㊂肝脏是药物代谢的重要器官㊂据了解，市场上有超过1000种药物具有潜在的肝毒性㊂此外，中药无害的观念在中国人中仍然很普遍，实际中药成分复杂，长期不合理使用容易导致DILI㊂DILI在中国的发病率呈上升趋势，占药物反应性疾病总数的15%，超过20%急性肝损伤是由DILI引起的[13]㊂
还原型谷胱甘肽含有巯基和γ-谷氨酰基键，巯基是最重要的官能团，具有保护细胞膜㊁促进肝细胞
代谢㊁解毒排泄胆汁㊁清除自由基等功能，还能有效
清除氧自由基，增加肝细胞膜的稳定性，能保护肝功
能㊁减轻肝损伤，常被用于DILI[14]㊂本研究在还原型谷胱甘肽的基础上加用腺苷蛋氨酸，后
者具有多种保护肝细胞的机制㊂首先，作为甲基供
体(转甲基化)，通过甲基化质膜磷脂调节肝细胞膜
的流动性，促进胆汁分泌和流动，有助于防止肝内胆
汁淤积；还可通过丙氨酸转甲基化调节肝细胞的再
菱角剥壳机生和增殖，促进肝细胞的修复；再次它也可被转换为
半胱氨酸和进一步代谢产生谷胱甘肽㊁辅酶A和牛
磺酸，在Na/K-ATP酶生物反应过程中促进内皮细
胞中磷脂的生物合成，从而稳定内皮细胞的结构并
改善内皮细胞功能，提升胆汁酸代谢系统的解毒功
能，还可以防止或减少胆汁酸氧自由基对肝细胞的
损害[15]㊂
本研究经过3周左右的，观察组血清ALT㊁AST㊁TBA和TBIL水平均显著低于对照组，其中TBA 是肝排泄的主要有机阴离子，其代谢情况主要受肝脏的控制，其水平升高与肝损伤后胆汁酸排泄差有关，一般比TBIL早而明显，因此能更敏感地反映肝损害㊂上述结果提示还原型谷胱甘肽联合腺苷蛋氨酸可显著改善DILI患者肝功能水平，对肝损伤的修复效果显著优于还原型谷胱甘肽单独㊂一般认为，腺苷蛋氨酸具有稳定细胞膜㊁促进细胞增殖的作用，而还原型谷胱甘肽可发挥保护肝细胞膜㊁促进胆汁排泄㊁清除自由基的作用，两者结合能提高护肝和抗炎效果[16,17]㊂肝细胞氧化应激在各种肝病的发生发展过程中起着重要作用㊂本研究后观察组血清MDA水平显著低于对照组，而血清SOD和GSH-Px水平显著高于对照组，提示观察组患者体内氧化应激水平被抑制㊂腺苷蛋氨酸进一步清除氧自由基，抑制了机体的炎症反应，减轻了肝损伤㊂腺苷蛋
. All Rights Reserved.
氨酸能稳定内皮细胞的结构并改善内皮细胞功能，提升胆汁酸代谢系统的解毒功能㊂抑制肝脏SOD和
GSH-Px的消耗，通过降低肝脏脂质过氧化程度，达到降低MDA水平的目的㊂腺苷蛋氨酸能有效减少
胆汁酸氧自由基对肝细胞的损害，加速肝脏谷胱甘肽水平的恢复，增加肝脏的生物合成能力，在促进肝脏再生和修复过程中起重要作用[18]㊂PA是由肝脏合成，能反映肝脏蛋白质合成能力的可靠指标，对肝脏疾病的早期诊断具有重要的意义㊂CHE是一种糖蛋白，存在于胆碱能神经末梢的突触间隙中，主要是由肝脏合成的㊂当肝细胞膜受损或细胞坏死时, CHE合成减少㊂通过测定血清或血浆中酶的活性往往能反映肝脏的损伤程度[19-21]㊂本研究后，观察组血清CHE和PA水平显著高于对照组，说明还原型谷胱甘肽联合腺苷蛋氨酸可显著改善DILI 患者蛋白质合成能力，减轻肝损伤，考虑与腺苷蛋氨酸的护肝和提升肝脏代谢及稳定内皮细胞结构的作用相关㊂
ʌ参考文献ɔ
[1]刘立伟，赵新颜，贾继东.2019年欧洲肝脏研究协会临床实践
指南：药物性肝损伤的推荐意见.中华肝脏病杂志,2019,27
(6):420-423.
[2]Andrade RJ,Chalasani N,Björnsson ES,et al.Drug-induced
liver injury.Nat Rev Dis Primers,2019,5(1):58.
[3]Weaver RJ,Blomme EA,Chadwick AE,et al.Managing the chal-
lenge of drug-induced liver injury:a roadmap for the development and deployment of preclinical predictive models.Nat Rev Drug Dis-cov,2020,19(2):131-148.
[4]Devarbhavi H,Raj S.Drug-induced liver injury with skin
reactions:drugs and host risk factors,clinical phenotypes and prog-nosis.Liver Int,2019,39(5):802-811.
[5]宋芳娇，翟庆慧，贺庆娟，等.2820例药物性肝损伤临床分析.
中华肝脏病杂志,2020,28(11):954-958.
[6]Palmer M,Regev A,Lindor K,et al.Consensus guidelines:best
practices for detection,assessment and management of suspected a-cute drug-induced liver injury occurring during clinical trials in a-dults with chronic cholestatic liver disease.Aliment Pharmacol Ther,2020,51(1):90-109.
[7]Norman BH.Drug induced liver injury(DILI).Mechanisms and
medicinal chemistry avoidance/mitigation strategies.J Med Chem, 2020,63(20):11397-11419.
[8]中华医学会肝病学分会药物性肝病学组.药物性肝损伤诊治指
南.中华肝脏病杂志,2015,23(11):810-820.[9]Wang J,Bwayi M,Gee RRF,et al.Pxr-mediated idiosyncratic
drug-induced liver injury:mechanistic insights and targeting ap-proaches.Expert Opin Drug Metab Toxicol,2020,16(8): 711-722.
[10]魏明禄，刘建民，陈南清，等.滋肾益肝方联合多烯磷脂酰胆碱
抗结核药物所致急性肝损伤的有效性与安全性研究.中华中医药学刊,2018,36(1):45-48.
[11]Zhou Z,Ye TJ,DeCaro E,et al.Intestinal sirt1deficiency protects
mice from ethanol-induced liver injury by mitigating ferroptosis.
Am J Pathol,2020,190(1):82-92.
[12]Andrade RJ,Robles-Díaz M.Diagnostic and prognostic assessment
of suspected drug-induced liver injury in clinical practice.Liver Int,2020,40(1):6-17.
[13]吴杰，谢丽响，修金.多烯磷脂酰胆碱联合双环醇胃癌化疗
导致的药物性肝损伤患者疗效及其对血清细胞因子和氧化应激指标水平的影响.实用肝脏病杂志,2020,23(5):666-669. [14]Sumsion GR,Bradshaw MS3rd,Beales JT,et al.Diverse approa-
ches to predicting drug-induced liver injury using gene-expression profiles.Biol Direct,2020,15(1):1.
[15]Mullins C,Beaulac K,Sylvia L.Drug-induced liver injury(DILI)
with micafungin:the importance of causality assessment.Ann Phar-macother,2020,54(6):526-532.
[16]王鹤，胡岚，白国强，等.100例新型冠状病毒肺炎重型患者C反
应蛋白，血清前白蛋白及胆碱酯酶水平分析及预后.中华内科杂志,2021,60(2):134-138.
[17]Regev A,Palmer M,Avigan MI,et al.Consensus:guidelines:
best practices for detection,assessment and management of suspected acute drug-induced liver injury during clinical trials in patients with nonalcoholic steatohepatitis.Aliment Pharmacol Ther, 2019,49(6):702-713.
[18]李津，易志刚，郭文安，等.胰升糖素样肽1受体激动剂调节糖
尿病合并非酒精性肝病大鼠胰岛素抵抗及肝脏氧化应激损伤的实验研究.中华内分泌代谢杂志,2017,33(3):228-232. [19]Hammann F,Schöning V,Drewe J.Prediction of clinically relevant
drug-induced liver injury from structure using machine learning.J Appl Toxicol,2019,39(3):412-419.
[20]Ali SE,Waddington JC,Park BK,et al.Definition of the chemical
and immunological signals involved in drug-induced liver injury.
Chem Res Toxicol,2020,33(1):61-76.
[21]Leegwater E,Strik A,Wilms EB,et al.Drug-induced liver injury
in a patient with coronavirus disease2019:potential interaction of remdesivir with p-glycoprotein inhibitors.Clin Infect Dis,2021,72
(7):1256-1258.
(收稿:2021-04-15)
(本文编辑：刘波)
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