多肽药物在上的重要性，越来越引起广阔药学工作者的重视。根据肽链的构成可将多肽分为同聚肽〔Homomeric〕和杂聚肽〔Heteromeric〕两大类，前者完全由氨基酸组成，后者是由氨基酸局部和非氨基酸局部组成的，如糖肽。根据肽键的构造又分为直链肽和环肽。其中直链肽的研究最为广泛和深化，尤其在直链肽的合成技术方面无论是液相法还是固相法都已成熟。虽然许多直链肽体外具有很好的生物活性和稳定性，但是进入体内后活性很快消失。因为体内环境复杂，存在各种各样的酶。直链肽在酶的作用下很快降解，导致活性丧失[1-2]。另外，直链肽在液相里的构象柔性使得不大容易符合受体的构象要求。这些不利因素造成多肽药物仍有许多问题有待解决。为了得到生物活性优秀半衰期长，受体选择性高的多肽，文献报道过很多多肽改造的方法，其中包括将直链肽改造成环肽[3-8]。这种大环分子具有明确的固定构象[9]，可以与受体很好地契合，加上分子内不存在游离的氨端和羧端使得对氨肽酶和羧肽酶的敏感性大大降低[10-12]。一般地说，环肽的代谢稳定性和生物利用度远远高于直链肽[13]。鉴于环肽的诸多优点，近年来对多肽研究的热点已转移到环肽的合成和生物评价上。
首尾相连的环肽通常是N端和C端游离的直链肽在稀溶液中〔10-3~10-4M〕由羧基和氨基形成酰氨键来合成。直链前体中的氨基酸种类和数目对成环的难易程度和环肽的收率起着至关重要的作用。甘氨酸、脯氨酸或D-构型氨基酸具有诱导b-转角〔b-Turn〕的作用，常被认为可增加成环的可能性和收率[24-25]。
1. 合成首尾相连环肽的经典方法轴承油封
合成首尾相连环肽的经典方法是在稀溶液(10-3~10-4M) 中，将保护的线性前体选择性地活化并环合。常用活泼酯法和迭氮法。
1.1 活泼酯法
电梯轨道活泼酯法中活化羧基和环合反响是分两步进展的。活泼酯相对很稳定，一般不需要纯化可直接用于环合反响。几乎所有可用于偶联反响的活泼酯都可用于合成环肽，主要有对硝基酚酯、N-羟基琥珀酰亚胺酯、五氟苯酯和2,4,5-三氯苯酚酯。线性多肽的C端羧基与对硝基酚、N-羟基琥珀酰亚胺、五氟苯酚或2,4,5-三氯苯酚，在DCC或其他缩合剂存在下，于低温反响，很容易得到相应的活泼酯。这种N端通常带有BOC或Z保护的活泼酯在酸性条件下 服装展示模特脱去保护基，形成活泼酯的氢卤酸盐，在弱碱性稀溶液中，如在吡啶，DMF或二氧六环一类介电常数较大的溶剂中，保持pH 8~9，加热〔60~100°C〕或室温搅拌数小时至数日，最终可得到环肽。
1.1.1对硝基酚酯法
对硝基酚酯法合成环肽的通式如Scheme 1[26]
Cyclo(b-Ala-Phe-Pro)的合成中应用了对硝基酚酯法。 Boc-b-Ala-Phe-Pro-OH在乙酸乙酯中与1.5摩尔量对硝基酚混合，DCC为缩合剂，得到Boc-b-Ala-Phe-Pro-ONp，经TFA脱去Boc，以0.1M NaHCO3和0.1M Na2CO3为碱，二氧六环为溶剂，室温反响，得到收率为32% 的环三肽[27]。对硝基酚酯法的优点在于对硝基酚价廉易得，缺点是过量的对硝基酚不易完全除去，产物不易纯化，颜发黄。
1.1.雨水口2 N-羟基琥珀酰亚胺酯法：
该方法原理与对硝基酚法一致，唯一不同点在于线性多肽的C端羧基在缩合剂EDC的存在下与N-羟基琥珀酰亚胺〔HONSu〕缩合，形成直链多肽的N-羟基琥珀酰亚胺酯。应用这种
积分声级计方法Toshihisa等在吡啶溶液中合成了cyclo〔Pro-Val-Pro-Val〕和cyclo〔Pro-D-Val-Pro-D-Val〕，收率分别为15%和12%。二者为非对映异构体，前者具有植物生长抑制作用，后者却表现为植物生长促进作用[28]。
豫公网安备41160202000603
站长QQ:729038198
关于我们
投诉建议