陈丹莹(综述);王佐林(审校)
【摘 要】AMD3100, trade name Plerixafor, is one of mobilization agents used for hemopoietic stem cell transplantation. Due to its specific pharmacological effects of blocking the SDF-1/CXCR4 biological axis, AMD3100 can mobilize hematopoietic stem cells (HSC), endothelial progenitor cells (EPC), and mesenchymal stem cells (MSC) from bone marrow. More and more researches trying to use AMD3100 to accelerate bone regeneration. In this review we focus on the relevant researches that applying AMD3100 to accelerate bone regeneration.%AMD3100商品名为普乐沙福，是血液干细胞移植时的干细胞动员剂之一。 AMD3100具有明确阻断SDF-1/CXCR4生物轴的药理作用，能动员骨髓中的造血干细胞(hemopoietic stem cell, HSC)、内皮祖细胞(endothelial progeni-tor cell, EPC)、间充质干细胞(mesenchymal stem cell, MSC)。根据这一特点，学者们开始尝试运用AMD3100促进骨再生。本文将对运用AMD3100促进骨再生的相关研究进行综述。 【期刊名称】《口腔颌面外科杂志》
【年(卷),期】2015(000)001
【总页数】茶油精>二氧化碳保护焊5页(P72-76)
【关键词】AMD3100;普乐沙福;干细胞动员;骨再生;SDF-1/CXCR4轴
【作 者】陈丹莹(综述);王佐林(审校)
【作者单位】同济大学口腔医院种植科，口腔生物医学及转化医学实验室，上海 200072;同济大学口腔医院种植科，口腔生物医学及转化医学实验室，上海 200072
地昔尼尔
【正文语种】中 文
【中图分类】R782.2
doi：10.3969/j.issn.1005-4979.2015.01.016
［Abstract］AMD3100，trade name Plerixafor，is one ofmobilization agents used for hemopoietic stem cell transplantation. Due to its specific pharmacological effects of blocki
ng the SDF-1/CXCR4 biological axis，AMD3100 can mobilize hematopoietic stem cells（HSC），endothelial progenitor cells（EPC），and mesenchymal stem cells（MSC）from bonemarrow. More and more researches trying to use AMD3100 to accelerate bone regeneration.In this review we focus on the relevant researches that app lying AMD3100 to accelerate bone regeneration.
［Key words］AMD3100；Plerixafor；stem cellmobilization；bone regeneration；SDF-1/CXCR4 axis
正常情况下，机体内会有少量干细胞从骨髓中释放到外周血循环中。当机体受到损伤、紫外线、低氧、激素、细胞因子影响或药物刺激时，从骨髓释放到外周血循环的干细胞数量增加，这一过程称为“干细胞动员”；可以促进干细胞动员的药物称为“干细胞动员剂”。干细胞定向迁移到特定的位置，这一过程称为“干细胞归巢”。利用自身干细胞的动员与归巢，可以实现某些特定部位的组织再生［1-9］。
目前，干细胞动员剂主要应用于血液病患者的骨髓干细胞移植。注射干细胞动员剂后，骨髓干细胞被释放到血循环，采集患者血液分离出单个核细胞，再将需要的细胞灌注回患者
体内，这样能免除患者进行骨髓穿刺的痛苦。有干细胞动员作用的多种细胞因子之中，粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF）应用最广泛，但其动员骨髓干细胞的机制，现在研究的还不能完全阐明。AMD3100是SDF-1受体CXCR4的特异性阻断剂，作为G-CSF的辅助用药，干细胞动员的机制明确，且被大量实验证明安全有效［10］。最近研究证明，无论是一次注射还是连续注射，单独使用AMD3100也能够快速有效地动员干细胞［11-12］。已有AMD3100应用在骨组织再生中的报道，如在动物体内异位成骨［13］、修复颅骨缺损［14-15］、修复躯干骨骨折［16-17］与骨髓缺损［18］、促进下颌牵张成骨［19］。本文将应用干细胞动员剂AMD3100促进骨组织再生的研究进行综述。
2008年12月美国FDA批准AMD3100的注射剂作为罕用药上市。AMD3100被推荐在某些血液病患者的骨髓移植过程中使用：供者需要在连续注射G-CSF 3 d后，最后1天追加AMD3100注射剂1次。AMD3100是SDF-1受体CXCR4的特异性阻断剂，干细胞动员机制明确。
SDF-1/CXCR4生物轴由趋化因子SDF-1和它的特异性受体CXCR4（CXC chemokine rece
ptor 4）构成，两者相互作用之后产生信息传递、细胞趋化等多种细胞生物活动。基质细胞衍生因子-1（stromal cell-derived factor-1，SDF-1），系统命名为CXCL12（CXC chemokine ligand 12），是一种分泌型蛋白，它的两种异构体SDF-1α和SDF-1β有相同生物学活性。SDF-1基因高度保守，反映它在生物体内极其重要。成熟机体骨髓组织SDF-1的来源中，骨髓基质细胞分泌占大部分，而造血前体细胞与骨髓内皮细胞也能支持SDF-1的分泌。几乎所有正常的组织（心脏、肝、脾以及肾脏）都有SDF-1的表达，甚至有许多肿瘤细胞也能分泌SDF-1并受其调节。SDF-1的特异受体CXCR4，属于G蛋白偶联细胞膜受体，可激活多种信号传导途径，广泛表达于单核细胞、淋巴细胞、所有CD34+细胞、胚胎细胞、平滑肌细胞，以及中枢神经系统细胞膜表面。研究发现多种骨髓干细胞，包括造血干细胞 （hemopoietic stem cell，HSC）、内皮祖细胞（endothelial progenitor cell，EPC）、间充质干细胞（mesenchymal stem cell，MSC）表面均有CXCR4表达，因此这些干细胞均能按SDF-1的浓度差异定向迁移。正因SDF-l/CXCR4轴是骨髓干细胞在骨髓组织内黏附的关键因素，而AMD3100与SDF-l竞争CXCR4，阻止了骨髓干细胞的黏附，于是使骨髓干细胞被释放进入外周血循环。越来越多的动物实验证实，使用AMD3100仅单独注射1次，1 h后便能够迅速动员 HSC ［10］、EPC［17-18］、MSC［20-22］进入外周血。
骨髓干细胞动员后归巢到损伤处的机制尚未完全明确，但推测其条件为：①新近发生的损伤；②血循环的干细胞数量足够多；③损伤处产生的多种炎症因子与细胞因子；④干细胞表面黏附因子的表达。已知SDF-1对MSC在骨损伤处的募集有重要作用，根据骨损伤处缺氧状态不同，伤后1～3 d骨 ?内膜或移植骨外膜中SDF-1的表达显著上升；SDF-1对MSC的定向趋化作用也已经由多个学者通过Transwell实验证明［23-24］。
AMD3100既然阻断了趋化MSC迁移到骨损伤处的SDF-1/CXCR4轴，为何还能促进骨再生呢？笔者认为，首先用药剂量与途径不同，决定了AMD3100在体内产生的生物学作用不同。AMD3100以微小剂量直接作用于体外细胞或者注射到损伤处产生的效应，是阻断SDF-1包括趋化与刺激增殖的所有生物学作用。但当AMD3100以较大剂量腹腔注射入体内时，药物主要分布在肝、肾、脾与软骨，主要起到干细胞动员的作用。其次，用药时间与损伤处SDF-1上升之间存在时间差，AMD3100一次注射24 h后基本能被代谢完全，而骨损伤处SDF-1上升刚好在伤后1～3 d，从而能减少或者不受药物影响。再者，除SDF-1以外很多趋化因子（下述）也有趋化干细胞的作用。为了能更好应用AMD3100促进骨再生，我们需要进行更多的研究来进一步阐明其中的详细机制。
骨再生、修复和重建的过程均需要各种干细胞的参与［25-27］。经移植进入体循环的HSC、EPC、MSC［28-30］均被体内实验证实各自有独立促进骨组织再生的作用。而AMD3100将这3种骨髓干细胞一起动员至外周血后，它们又能够因损伤处产生的各种细胞因子归巢至损伤处发挥作用。①造血干/祖细胞除了是再生骨髓组织的重要组成部分，它们还提供了破骨细胞的前体，这对成骨细胞的激活有重要作用［31］；②内皮祖细胞是再生骨组织血管化的“执行者”，血管为细胞提供了营养与进入通道［32］；③间充质干细胞拥有分化为成骨细胞的潜能，而且拥有调节新生骨微环境的关键作用［33］。比较多的学者着重对MSC归巢至骨损伤并促进骨组织再生进行了研究，其中使用荧光标记MSC的“血循环连体鼠”模型建立颅骨极限缺损的实验，能有效证实骨损伤后MSC能从骨髓迁移至骨缺损损伤处，促进骨再生［34］。化妆品柜台
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草甘膦母液HSC、EPC、MSC之间对骨组织再生也存在协同作用［35］。血管生成是新骨形成与维持的重要因素。MSC和EPC在体外共培养之后，通过细胞接触和旁分泌机制，两者共同启动血管生成反应，而不需再另外加入其它细胞因子。MSC为HSC在骨髓中存活提供了一个动态变化但又相对稳定的微环境，从MSC和血管内皮细胞与外膜细胞、造血细胞、成骨细胞与破骨细胞、脂肪细胞但密切联系来看，它可以说是骨髓微环境的中间枢纽［36-38］。造
血干细胞移植时，同时移植供者的HSC和MSC可以减少宿主排斥反应，降低移植失败的风险［39-40］。
损伤处产生的细胞因子如SDF-1、血小板源性生长因子（platelet derived growth factor，PDGF）、血管内皮生长因子 （vascular endothelial growth factor，VEGF）、碱性成纤维生长因子（basic fibroblast growth factor，b-FGF）、胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor-1，IGF-1）等［41］，均有趋化骨髓干细胞的作用，它们有复杂的协同关系。骨髓干细胞趋化至损伤处后又可以分泌这些细胞因子，形成骨再生的良性循环［42］。例如，VEGF促进血管内皮细胞分泌SDF-1与内皮细胞表达CXCR4，SDF-1又反过来促进内皮细胞表达VEGF，于是SDF-1与VEGF两者相互促进扩大反应；SDF-1与IGF-1具有明确的协同作用，过表达IGF-1的MSC通过上述相似的旁分泌机制增加SDF-1的表达，从而促进了MSC的定向迁移［43］；PDGF-BB对MSC的定向迁移起重要作用，这一作用很可能需要依赖b-FGF的介导［44］。
与干细胞移植相比，干细胞动员的方法无创；细胞来于自身，不存在排斥反应和道德纠纷；免除复杂的操作使之快速简便可行性高；干细胞动员是机体生理过程，不会发生移植后细胞在别的器官滞留或新生肿瘤，是组织工程的一个全新的思路。
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