基金项目：国家自然科学基金(８１６７２１３３ꎬ８１８７４０１０)作者单位:１００１９１北京ꎬ北京大学第三医院骨科通信作者：宋纯理ꎬＥ￣ｍａｉｌ:Ｓｃｈｌ＠ｂｊｍｕ.ｅｄｕ.ｃｎ
镂空雕花ＤＯＩ:１０ ３９６９/ｊ.ｉｓｓｎ.１６７４￣２５９１ ２０１９ ０５ ０１１
综㊀㊀述
张丞贵ꎬ宋纯理
[摘要]㊀传统的观念认为骨骼是支撑身体㊁保护内脏㊁维持体内钙￣磷平衡的惰性器官ꎮ近几年来ꎬ骨骼的概念发生了颠覆性改变ꎬ骨骼其实是一种活跃的内分泌器官ꎬ可与系统器官进行密切对话ꎮ事实上ꎬ骨骼可通过分泌特殊的激素(骨钙素㊁成纤维细胞生长因子２３㊁脂质运载蛋白２等)作用于系统器官ꎬ调节肌肉功能㊁能量代谢㊁认知功能和男性生殖等ꎮ为了更好地认识骨骼作为内分泌器官的重要功能ꎬ本文对骨骼与肌肉㊁脑㊁肾脏㊁肝脏㊁胰腺及生殖腺等器官之间的相互对话及其对话机制进行系统阐述ꎬ为系统器官疾病提供新的靶点ꎮ [关键词]㊀骨骼ꎻ系统器官ꎻ内分泌对话中图分类号:Ｒ６８１㊀㊀文献标志码:Ａ
Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅｃｒｏｓｓｔａｌｋｂｅｔｗｅｅｎｌｏｃａｌｂｏｎｅａｎｄｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｏｒｇａｎｓ
ＺＨＡＮＧＣｈｅｎｇ￣ｇｕｉꎬＳＯＮＧＣｈｕｎ￣ｌｉ
ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＯｒｔｈｏｐａｅｄｉｃｓꎬＰｅｋｉｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＴｈｉｒｄＨｏｓｐｉｔａｌꎬＢｅｉｊｉｎｇ１００１９１ꎬＣｈｉｎａ
[Ａｂｓｔｒａｃｔ]㊀Ｉｔｉｓｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌｌｙｔｈｏｕｇｈｔｔｈａｔｂｏｎｅｉｓａｓｉｌｅｎｔｏｒｇａｎꎬｐｌａｙｉｎｇｒｏｌｅｓｉｎｂｏｄｙｓｕｐｐｏｒｔꎬｇｕｔｓｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ包装箱制作
ａｎｄｃａｌｃｉｕｍ￣ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ.Ｉｎｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓꎬｃｏｎｃｅｐｔｏｆｂｏｎｅｈａｓｂｅｅｎｄｒａｍａｔｉｃａｌｌｙｃｈａｎｇｅｄ.Ｂｏｎｅｉｓｃａｐａｂｌｅｏｆ
ｃｏｎｎｅｃｔｉｎｇｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｏｒｇａｎｓａｓａｎａｃｔｉｖｅｅｎｄｏｃｒｉｎｅｏｒｇａｎ.Ａｃｔｕａｌｌｙｂｏｎｅｃｏｕｌｄｓｅｃｒｅｔｅｓｐｅｃｉｆｉｃｈｏｒｍｏｎｅｓ(ｏｓｔｅｏｃａｌｃｉｎꎬｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ￣２３ꎬｌｉｐｏ
ｃａｌｉｎ２ꎬａｎｄｓｏｏｎ)ｗｈｉｃｈａｃｔｏｎｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｏｒｇａｎｓꎬｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｍｕｓｃｌｅｆｕｎｃｔｉｏｎꎬｅｎｅｒｇｙｍｅｔａｂｏｌｉｓｍꎬｃｏｇｎｉｔｉｖｅｆｕｎｃｔｉｏｎꎬｍａｌｅｆｅｒｔｉｌｉｔｙａｎｄｓｏｏｎ.Ｔｈｅｒｅｆｏｒｅꎬｔｏｂｅｔｔｅｒｋｎｏｗｔｈｅｉｍｐｏｒｔａｎｔｆｕｎｃｔｉｏｎｓｏｆｂｏｎｅａｓａｎｅｎｄｏｃｒｉｎｅｏｒｇａｎꎬｔｈｅａｒｔｉｃｌｅｗｉｌｌｍａｉｎｌｙｉｎｔｒｏｄｕｃｅｔｈｅｃｒｏｓｓｔａｌｋｓｏｆｂｏｎｅｗｉｔｈｍｕｓｃｌｅꎬｂｒａｉｎꎬｋｉｄｎｅｙꎬｌｉｖｅｒꎬｐａｎｃｒｅａｓａｎｄｇｏｎａｄｓ.Ａｔｔｈｅｓａｍｅｔｉｍｅꎬｗｅｗｉｌｌｃｏｎｔｉｎｕｅｔｏｓｙｓｔｅｍａｔｉｃａｌｌｙｅｘｐｌａｉｎｔｈｅｃｏｎｃｒｅｔｅｃｒｏｓｓｔａｌｋｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｔｏｐｒｏｖｉｄｅｎｅｗｐｏｓｓｉｂｌｅｔａｒｇｅｔｓｆｏｒｔｒｅａｔｉｎｇｔｈｅｄｉｓｅａｓｅｓｏｆｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｏｒｇａｎｓ.
[Ｋｅｙｗｏｒｄｓ]㊀ｂｏｎｅꎻｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｏｒｇａｎｓꎻｅｎｄｏｃｒｉｎｅｃｒｏｓｓｔａｌｋ
㊀㊀内分泌是指机体产生的生物活性物质可不通过导管而直接分泌入血的现象ꎬ与分泌物经导管排出体外或引至体内其他部位的外分泌相对应ꎮ传统意义上ꎬ经典内分泌器官指的是甲状腺㊁性腺和肾上腺等ꎮ然而ꎬ一些非经典的内分泌器官同样具有内分泌功能[１]ꎮ骨骼便是其中一种被忽视的重要内分泌器官ꎬ它可与系统器官诸如肌肉㊁
大脑㊁肾脏㊁生殖腺㊁胰腺㊁肝脏等通过特殊的生物活性物质进行信息传递ꎬ密切对话ꎮ
骨骼与肌肉的对话
骨质疏松症和肌少症常相伴出现ꎮＦｒｏｓｔ等[２]
提出机械负荷理论解释此现象ꎬ认为骨骼主要受其相邻肌肉体积和肌肉活动的调节ꎬ具有根据肌肉施加机械负荷变化而适应性改变骨骼形状和强度的特性ꎬ即骨骼可根据肌肉施加机械负荷的大小来适应性调节其骨结构和骨量ꎬ当机械力超过生理应力时促骨形成ꎬ低于时则促骨吸收ꎮ正如
研究发现ꎬ体育锻炼时ꎬ肌肉收缩对骨骼施加机械应力ꎬ可增加骨骼强度[３]ꎻ而肌麻痹时ꎬ骨骼由于长期缺乏应力刺激ꎬ骨干形状变为圆形ꎬ骨结构改变ꎬ骨质疏松风险增加[４]ꎮ 但是ꎬ机械负荷理论却不能很好地解释以下现象ꎮ如Ｄｅｖａｎ等[５]发现开放性胫骨骨折创面覆盖肌瓣可以加速骨折愈合ꎬＬａｎｄｒｙ等[６]也发现骨缺损周围存在肌肉损伤时ꎬ骨再生延迟ꎮ事实上ꎬ骨骼和肌肉之间除了存在前述机械力学上的耦联ꎬ还存在生物化学上的关联ꎬ骨骼和肌肉均可作为内分泌器官ꎬ分别通过释放骨源性因子和肌源性因子ꎬ调节彼此的功能[７]ꎮ
肌肉可分泌多种因子作用于骨骼ꎬ如鸢尾素㊁肌生成抑制蛋白等ꎮ鸢尾素可激活成骨细胞活性ꎬ在增加骨桥蛋白的同时ꎬ减少骨硬化蛋白ꎬ促骨形成[８]ꎮ肌生成抑制蛋白具有促进破骨ꎬ抑制骨修复的作用[
９]ꎮ骨骼也可分泌多种因子影响肌肉ꎬ如骨钙素㊁前列腺素Ｅ２(ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎＥ２ꎬＰＧＥ２)㊁Ｗｎｔ３ａ蛋白等ꎮＭｅｒａ等[１０￣１１]认为骨钙素可直接作用于肌肉的Ｇ蛋白耦联受体Ｃ家族６型Ａ(Ｇｐｒｏｔｅｉｎ￣ｃｏｕｐｌｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒｃｌａｓｓＣｇｒｏｕｐ６ｍｅｍｂｅｒＡꎬＧＰＲＣ６Ａ)受体ꎬ通过促进肌纤维吸收和利用营养来调节肌肉功能ꎬ锻炼前注射骨钙素ꎬ幼龄鼠的运动能力增强ꎬ老龄鼠肌肉体积增加ꎬ有氧耐力得以恢复ꎮＰＧＥ２和Ｗｎｔ３ａ蛋白具有促进肌肉生成并维持肌肉功能的作用[１２￣１３]ꎮ骨骼和肌肉存在紧密对话ꎬ参与对话的鸢尾素㊁肌生成抑制蛋白㊁骨钙素等将来可作为同时骨质疏松症和肌少症的靶点ꎮ
骨骼与脑的对话
脑疾病可影响骨骼ꎮ如阿尔茨海默病(Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ ｓｄｉｓｅａｓｅꎬＡＤ)患者较同龄的正常人骨质疏松发病率更高ꎻ重度抑郁症㊁精神分裂症等也常与骨量降低相关ꎮ此外ꎬ骨骼疾病也会影响大脑ꎮ如颅骨锁骨发育不全综合征㊁复杂性局部疼痛综合征等被证实与大脑认知损害相关联[１４]ꎮ脑疾病和骨骼疾病的紧密联系提示脑和骨骼之间存在密切的对话ꎮ事实上ꎬ大脑可通过极其复杂的神经通路调节骨骼代谢ꎮ脂肪细胞分泌的瘦素通过外周和中枢对骨骼的作用截然相反ꎬ一方面外周瘦素可直接结合并激活成骨细胞上的瘦素受体ꎬ发挥促成骨作用[１５]ꎻ而另一方面中枢瘦素可作用于脑干和下丘脑不同部位的瘦素受体ꎬ激活交感神经系统活性ꎬ释放儿茶酚胺ꎬ进一步作用于成骨细胞上的肾上腺素能受体ꎬ抑制成骨活性ꎬ降低骨量[１６]ꎮＢａｊａｙｏ等[１７]研究报道除了交感神经可对骨量调节外ꎬ
副交感神经也可通过节前神经元分泌乙酰胆碱的方式ꎬ拮抗交感神经ꎬ增加骨量ꎬ并发现白介素１￣副交感神经系统￣骨骼轴在骨量的正向调节中扮演重要的角ꎮＦｕｋｕｄａ等[１８]发现感觉神经系统通过信号素３Ａ(ｓｅｍａｐｈｏｒ￣ｉｎ３ａꎬＳｅｍａ３Ａ)也参与了骨量的正向调节ꎮＤｅｎｇ等[１９]随后又进一步报道信号素４Ｄ(ｓｅｍａｐｈｏｒｉｎ４ｄꎬＳｅｍａ４Ｄ)以及信号素６Ｄ(ｓｅｍａｐｈｏｒｉｎ６ｄꎬＳｅｍａ６Ｄ)具有类似Ｓｅｍａ３Ａ的作用ꎮ此外ꎬ一些神经递质如神经肽㊁神经调节肽Ｕ㊁脑源性神经营养因子(ｂｒａｉｎ￣ｄｅｒｉｖｅｄｎｅｕｒｏｔｒｏ￣ｐｈｉｃｆａｃｔｏｒꎬＢＤＮＦ)等对骨骼也具有重要的调节作用[１４]ꎮ
骨骼也可分泌骨钙素和脂质运载蛋白２(ｌｉ￣ｐｏｃａｌｉｎ２ꎬＬＣＮ２)等影响大脑的功能[２０￣２１]ꎮＯｕｒｙ等[２０]发现骨钙素缺乏的鼠常表现焦虑样行为增加㊁学习和记忆能力下降ꎮ并且ꎬ骨钙素缺乏鼠与正常鼠相比ꎬ大脑更小ꎬ海马的齿状回区域面积明显缩小达３０％ꎬ连接两侧海马半球的胼胝体消失ꎮＷｉｓｅ等[２２]和Ｅｎｄｅ[２３]认为骨钙素发挥作用可能与神经递质变化有关ꎮ因为骨钙素缺乏鼠较正常鼠相比ꎬ５￣羟胺㊁多巴胺和去甲肾上腺素下降２０％~５０％ꎬ而抑制性神经递质γ￣氨基丁酸增加１５％~３０％ꎮＫｈｒｉｍｉａｎ等[２４]后来进一步研究发现骨钙素可穿过血￣脑脊液屏障ꎬ作用于大脑特定区域(如海马㊁中脑腹侧被盖区㊁黑质区和脑干等)上的Ｇ蛋白偶联受体１５８(Ｇｐｒｏｔｅｉｎ￣ｃｏｕｐｌｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒ１５８ꎬＧＰＲ１５８)ꎬ增加ＢＤＮＦ的表达来调节大脑认知ꎮＯｕｒｙ等[２０]还发现胚胎期鼠大脑的发育大部分依赖母亲来源的骨钙素ꎬ骨钙素可通过胎盘屏障进入胎儿体内ꎬ骨钙素缺乏会不同程度影响胎儿的神经发育ꎮ
Ｍｏｓｉａｌｏｕ等[２１]发现主要由骨骼中成骨细胞分泌的ＬＣＮ２ꎬ也能通过血￣脑脊液屏障ꎬ结合并激
活下丘脑中的黑素皮质激素４受体(ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ４ｒｅｃｅｐｔｏｒꎬＭＣ４Ｒ)ꎬ抑制食欲ꎮ
骨骼与肾脏的对话
肾脏疾病可影响骨骼ꎮ慢性肾脏病￣矿物质和骨异常(ｃｈｒｏｎｉｃｋｉｄｎｅｙｄｉｓｅａｓｅ￣ｍｉｎｅｒａｌａｎｄｂｏｎｅｄｉｓｏｒｄｅｒꎬＣＫＤ￣ＭＢＤ)被认为是由于慢性肾脏病导致的矿物质及骨代谢异常综合征ꎬ表现为钙㊁磷㊁甲状旁腺素㊁或维生素Ｄ代谢异常ꎬ骨转化㊁矿化㊁骨量㊁骨线性生长或骨强度异常[２５]ꎮ骨骼也可通过分泌成纤维生长因子２３(ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ￣２３ꎬＦＧＦ２３)作用于肾脏ꎮＦＧＦ２３在受体α￣Ｋｌｏｔｈｏ蛋白的参与下ꎬ可与肾近端小管上的成纤维细胞生长因子受体１(ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒ１ꎬＦＧＦＲ１)结合ꎬ通过激活细胞外信号调节激酶１/２(ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｓｉｇｎａｌ￣ｒｅｇｕ￣ｌａｔｅｄｋｉｎａｓｅ１/２ꎬＥＰＫ１/２)和糖皮质激素诱导的激酶１(ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄｉｎｄｕｃｅｄｋｉｎａｓｅ１ꎬＳＧＫ１)ꎬ下调钠依赖性磷酸盐共转运体２ａ(ｓｏｄｉｕｍ￣ｐｈｏｓｐｈａｔｅｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ２ａꎬＮＰ
tt277Ｔ２ａ)和钠依赖性磷酸盐共转运体２ｃ(ｓｏｄｉｕｍ￣ｐｈｏｓｐｈａｔｅｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ２ｃꎬＮＰＴ２ｃ)两种转运蛋白(磷的重吸收主要依靠ＮＰＴ２ａ和ＮＰＴ２ｃ两种转运蛋白)ꎬ降低血磷水平ꎮ此外ꎬＦＧＦ２３还可通过降低１￣α￣羟化酶和升高２４￣羟化酶的表达ꎬ下调１ꎬ２５￣二羟维生素Ｄ３的合成和活性ꎬ而由于１ꎬ２５￣二羟维生素Ｄ３可增加肠道对血磷的吸收ꎬＦＧＦ２３可进一步降低血磷水平ꎮＦＧＦＲ￣α￣Ｋｌｏｔｈｏ复合体在磷和维生素Ｄ代谢中发挥重要作用ꎬ是骨骼与肾脏对话的重要媒介[２６]ꎮ
如果对骨骼进行干预ꎬ调节ＦＧＦ２３水平或许能为ＦＧＦ２３失衡引起的磷代谢相关疾病提供新的方式ꎮ
骨骼与生殖腺的对话
睾丸分泌的睾酮和卵巢分泌的雌激素ꎬ不仅对生殖功能有重要调节作用ꎬ也在骨的生长㊁成熟和维持骨骼完整性方面发挥重要作用ꎮ绝经后妇女可出现骨质疏松ꎬ性腺功能障碍可引起骨量丢失等现象均提示生殖腺对骨骼的重要调节作用[２７]ꎮ除了通过下丘脑￣垂体￣性腺轴调节睾丸功能外ꎬ骨骼作为内分泌器官ꎬ也可通过释放骨钙素
调节性腺的生殖功能ꎮＯｕｒｙ等[２８]最早发现成骨细胞来源的骨钙素可刺激睾丸间质细胞分泌睾酮ꎮ
他们发现骨钙素缺乏的雄鼠精巢重量下降ꎬ睾丸
间质细胞成熟出现停滞ꎬ精子数量下降５０％ꎮ而
通过对骨钙素缺乏的鼠补充外源性骨钙素可增加
睾酮的生成ꎮ实际上ꎬ骨钙素可与睾丸间质细胞
上的Ｇｐｒｃ６Ａ受体结合ꎬ通过激活ｃＡＭＰ反应原件
结合蛋白(ｃＡＭＰ￣ｒｅｓｐｏｎｓｅｅｌｅｍｅｎｔｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎꎬＣＲＥＢ)通路相关酶ꎬ增加睾酮的产生ꎮ骨钙素对生殖的影响仅限于雄性ꎬ并不能升高雌性睾酮
或雌激素的水平ꎮ
然而有研究报道并没有发现脱羧化骨钙素与
精液浓度㊁精子形态和活性相关ꎬ也没有发现脱
羧化骨钙素与血清黄体生成素或睾酮水平相
关[２９]ꎮＢａｒｂｏｎｅｔｔｉ等[３０]认为是下丘脑￣垂体￣性腺轴的存在掩盖了骨钙素的影响ꎬ他们通过制备慢性脊髓损伤模型排除中枢对睾酮的影响ꎬ发现骨钙素确实可刺激睾酮的生成ꎮ自动抄表水表
骨骼与胰腺的对话
糖尿病患者晚期糖基化终末产物和同型半胱
氨酸增加ꎬ可直接破坏成骨细胞和骨细胞的功能ꎬ
减少骨量ꎬ增加骨折风险ꎮ因此ꎬ骨质疏松症被
认为是糖尿病的并发症之一[３１]ꎮ
Ｋａｒｓｅｎｔｙ[３２]在２００６年首次提出骨骼通过分泌骨钙素ꎬ可发挥能量代谢调节作用ꎮＦｅｒｒｏｎ等[３３]发现在ｐＨ值为４ ５左右的酸性环境下ꎬ细胞外基质中与羟磷灰石结合的羧化骨钙素可发生脱羧化而活化ꎬ脱羧化骨钙素可作用于胰腺和脂肪细胞ꎬ对糖代谢进行调节ꎮ骨钙素缺乏常会出现血糖升高㊁胰岛素下降㊁胰岛素敏感性降低㊁胰岛缩小㊁β细胞数量减少ꎬ以及内脏脂肪和三酰甘油增加等[３４]ꎮ事实上ꎬ骨钙素和胰岛素的协同作用ꎬ在能量和糖代谢调节中扮演重要角ꎮＦｅｒｒｏｎ等[３３]发现骨骼可作为胰岛素的靶器官ꎬ胰岛素可直接作用于成骨细胞上的胰岛素受体ꎬ下调骨保护素(ｏｓｔｅｏｐｒｏｔｅｇｅｒｉｎꎬＯＰＧ)表达ꎬ增加破骨细胞活性ꎬ促进骨吸收ꎬ使细胞外基质
酸化ꎬ骨钙素在酸性环境下脱羧化激活ꎮ
Ｏｌｄｋｎｏｗ等[３５]发现交感神经系统激活后ꎬ可通过增加成骨细胞活化转录因子４(ａｃｔｉｖｉｔｉｎｇｔｒａｎｓ￣ｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒ４ꎬＡＴＦ４)表达ꎬ激活肠球菌表面蛋白(ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃａｌｓｕｒｆａｃｅｐｒｏｔｅｉｎꎬＥＳＰ)基因表达ꎬ后者通过编码受体样蛋白酪氨酸磷酸酶(ｏｓｔｅｏｔｅｓｔｉｃｕｌａｒｐｒｏｔｅｉｎｔｙｒｏｓｉｎｅｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅꎬＯＳＴ￣ＰＴＰ)ꎬ参与骨钙素的羧化过程ꎬ降低骨钙素活性ꎮ
基于肥胖和２型糖尿病患者骨钙素水平都很低ꎬＫｉｎｄｂｌｏｍ等[３６]研究提出可以将骨钙素的动态变化作为糖代谢和能量代谢变化的新的判断指标ꎮ值得注意的是ꎬ使用阿仑膦酸钠和雷洛昔芬骨质疏松症１２周后ꎬ骨钙素水平下降ꎮ抑制骨吸收的药物是否会降低机体糖耐受能力ꎬ目前尚不明确[３３]ꎮ
骨骼与肝脏的对话
非酒精性脂肪肝炎(ｎｏｎ￣ａｌｃｏｈｏｌｉｃｓｔｅａｔｏｈｅ￣ｐａｔｉｔｉｓꎬＮＡＳＨ)是全世界最常见的慢性肝脏疾病之一ꎬ现被认为是可影响肝外多器官功能的多系统疾病ꎮＮＡＳＨ会引起骨密度降低ꎮ此外ꎬ严重肝脏疾病也可能会引起骨矿化能力下降ꎬ导致骨软化症[３７]ꎮ研究认为ꎬ炎性肝脏可能会释放骨桥蛋白(ｏｓ￣ｔｅｏｐｏｎｔｉｎꎬＯＰＮ)㊁肿瘤坏死因子￣α(ｔｕｍｏｒｎｅｃｒ
ｏｓｉｓｆａｃｔｏｒ￣αꎬＴＮＦ￣α)㊁胎球蛋白等细胞因子影响骨代谢ꎮ骨桥蛋白不仅可直接作用肝脏ꎬ加重ＮＡＳＨ的炎性反应和纤维化ꎬ其过表达可增加绝经后骨质疏松症的发生率ꎮ当骨桥蛋白>１４ ７ｍｇ/Ｌ时可认为是发生绝经后骨质疏松症的一项危险因素[３８]ꎮ
骨骼也可通过分泌骨钙素与肝脏对话ꎮＹｉｌｍａｚ等发现骨钙素水平与丙氨酸氨基转移酶(ａｌａｎｉｎｅｔｒａｎｓａｍｉｎａｓｅꎬＡＬＴ)和天门冬氨酸氨基转移酶(ａｓｐａｒｔａｔｅｔｒａｎｓａｍｉｎａｓｅꎬＡＳＴ)的浓度成负相关ꎬ可作为判断ＮＡＳＨ气球样变程度的独立指标[３９]ꎮＧｕｐｔｅ等[４０]研究发现骨钙素可通过减少促炎因子和促纤维化基因的表达ꎬ减轻ＮＡＳＨꎮ动物实验也发现皮下注射或间断腹膜内注射骨钙素可以改善肝细胞的脂肪变㊁气球样变引起的退化和纤维化等[４１]ꎮ
骨骼和肝脏存在紧密联系ꎬ骨桥蛋白㊁骨钙素等将来可作为同时骨质疏松症和ＮＡＳＨ的靶点ꎮ
总㊀㊀结
骨骼作为内分泌器官ꎬ可与系统器官发生密切的对话ꎬ协同维持体内的平衡ꎬ更好地理解骨骼与系统器官的相互对话及其作用机制ꎬ可为系统器官疾病提供新的思路(图
１)ꎮ
Ｆｉｇ１㊀骨骼与系统器官的内分泌对话[４２]
Ｆｉｇ１㊀Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅｃｒｏｓｓｔａｌｋｂｅｔｗｅｅｎｂｏｎｅａｎｄｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ㊀㊀㊀ｏｒｇａｎｓ[４２]
图片经原作者授权后修改
参㊀考㊀文㊀献
[１]ＧｉａｃｏｍｉｎａＢꎬＤ ＡｍｅｌｉｏＰꎬＭａｌｇｏｒｚａｔａＷꎬｅｔａｌ.Ｅｄ￣ｉｔｏｒｉａｌ:ｂｏｎｅ:ｅｎｄｏｃｒｉｎｅｔａｒｇｅｔａｎｄｏｒｇａｎ[Ｊ].Ｆｒｏｎｔ
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高苯乙烯橡胶[４]ＡｕｓｋＢＪꎬＷｏｒｔｏｎＬＥꎬＳｍｉｇｉｅｌＫＳꎬｅｔａｌ.ＭｕｓｃｌｅＰａ￣ｒａｌｙｓｉｓｉｎｄｕｃｅｓｂｏｎｅｍａｒｒｏｗｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎａｎｄｐｒｅｄｉｓ￣
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ＰｈｙｓｉｏｌＣｅｌｌＰｈｙｓｉｏｌꎬ２０１７ꎬ３１３:Ｃ５３３￣Ｃ５４０. [５]ＤｅｖａｎＭꎬＳａｌｍａＡꎬＳｔｒａｎｉｘＪＴꎬｅｔａｌ.Ｃｏｍｐａｒｉｎｇｒａ￣ｄｉｏｇｒａｐｈｉｃｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｏｆｂｏｎｅｈｅａｌｉｎｇｉｎｇｕｓｔｉｌｏｉｉｉｂ
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ｎｅｓｅ[Ｊ].ＪＣｅｌｌＭｏｌＭｅｄꎬ２０１７ꎬ２２:１３２９￣１３３６. [１０]ＭｅｒａＰꎬＬａｕｅＫꎬＦｅｒｒｏｎＭꎬｅｔａｌ.Ｏｓｔｅｏｃａｌｃｉｎｓｉｇｎａ￣ｌｉｎｇｉｎｍｙｏｆｉｂｅｒｓｉｓｎｅｃｅｓｓａｒｙａｎｄｓｕｆｆｉｃｉｅｎｔｆｏｒ
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２０１６ꎬ２３:１０７８￣１０９２.
[１１]ＭｅｒａＰꎬＬａｕｅＫꎬＷｅｉＪꎬｅｔａｌ.Ｏｓｔｅｏｃａｌｃｉｎｉｓｎｅｃｅｓ￣ｓａｒｙａｎｄｓｕｆｆｉｃｉｅｎｔｔｏｍａｉｎｔａｉｎｍｕｓｃｌｅｍａｓｓｉｎｏｌｄｅｒ
ｍｉｃｅ[Ｊ].ＭｏｌＭｅｔａｂꎬ２０１６ꎬ５:１０４２￣１０４７. [１２]ＭｏＣꎬＲｏｍｅｒｏ￣ＳｕａｒｅｚＳꎬＢｏｎｅｗａｌｄＬꎬｅｔａｌ.Ｐｒｏｓｔａ￣ｇｌａｎｄｉｎＥ２:ｆｒｏｍｃｌｉｎｉｃａｌａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｔｏｉｔｓｐｏｔｅｎｔｉａｌｒｏｌｅ
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[Ｊ].ＲｅｃｅｎｔＰａｔｅｎｔｓＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌꎬ２０１２ꎬ６:２２３￣２２９. [１３]ＨｕａｎｇＪꎬＭｏＣꎬＢｏｎｅｗａｌｄＬꎬｅｔａｌ.Ｗｎｔ３ａｐｏｔｅｎ￣ｔｉａｔｅｓｍｙｏｇｅｎｅｓｉｓｉｎＣ２Ｃ１２ｍｙｏｂｌａｓｔｓｔｈｒｏｕｇｈｔｈｅｍｏｄ￣
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[１４]ＲｏｕｓｓｅａｕｄＡꎬＭｏｒｉｃｅａｕＳꎬＲａｍｏｓｂｒｏｓｓｉｅｒＭꎬｅｔａｌ.
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[１６]ＴａｋｅｄａＳꎬＥｌｅｆｔｅｒｉｏｕＦꎬＬｅｖａｓｓｅｕｒＲꎬｅｔａｌ.Ｌｅｐｔｉｎｒｅｇｕｌａｔｅｓｂｏｎｅｆｏｒｍａｔｉｏｎｖｉａｔｈｅｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃｎｅｒｖｏｕｓ
ｓｙｓｔｅｍ[Ｊ].Ｃｅｌｌꎬ２００２ꎬ１１１:３０５￣３１７.
[１７]ＢａｊａｙｏＡꎬＢａｒＡꎬＤｅｎｅｓＡꎬｅｔａｌ.Ｓｋｅｌｅｔａｌｐａｒａｓｙｍ￣ｐａｔｈｅｔｉｃｉｎｎｅｒｖａｔｉｏｎｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｅｓｃｅｎｔｒａｌＩＬ￣１ｓｉｇｎａｌｓ
ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｂｏｎｅｍａｓｓａｃｃｒｕａｌ[Ｊ].ＰｒｏｃｅｅｄＮａｔｌＡｃａｄ
ＳｃｉＵＳＡꎬ２０１２ꎬ１０９:１５４５５￣１５４６０.
[１８]ＦｕｋｕｄａＴꎬＴａｋｅｄａＳꎬＸｕＲꎬｅｔａｌ.Ｓｅｍａ３Ａｒｅｇｕｌａｔｅｓｂｏｎｅ￣ｍａｓｓａｃｃｒｕａｌｔｈｒｏｕｇｈｓｅｎｓｏｒｙｉｎｎｅｒｖａｔｉｏｎｓ[Ｊ].
Ｎａｔｕｒｅꎬ２０１３ꎬ４９７:４９０￣４９３.
[１９]ＤｅｎｇＸꎬＬｉａｎｇＬＮꎬＺｈｕＤꎬｅｔａｌ.Ｗｅｄｅｌｏｌａｃｔｏｎｅｉｎｈｉｂｉｔｓｏｓｔｅｏｃｌａｓｔｏｇｅｎｅｓｉｓｂｕｔｅｎｈａｎｃｅｓｏｓｔｅｏｂｌａｓｔｏｇｅｎｅｓｉｓ
ｔｈｒｏｕｇｈａｌｔｅｒｉｎｇｄｉｆｆｅｒｅｎｔｓｅｍａｐｈｏｒｉｎｓｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ[Ｊ].Ｉｎｔ
Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ２０１８ꎬ６０:４１￣４９.
[２０]ＯｕｒｙＦꎬＫｈｒｉｍｉａｎＬꎬＤｅｎｎｙＣＡꎬｅｔａｌ.Ｍａｔｅｒｎａｌａｎｄｏｆｆｓｐｒｉｎｇｐｏｏｌｓｏｆｏｓｔｅｏｃａｌｃｉｎｉｎｆｌｕｅｎｃｅｂｒａｉｎｄｅｖｅｌｏｐ￣
ｍｅｎｔａｎｄｆｕｎｃｔｉｏｎｓ[Ｊ].Ｃｅｌｌꎬ２０１３ꎬ１５５:２２８￣２４１. [２１]ＭｏｓｉａｌｏｕＩꎬＳｈｉｋｈｅｌＳꎬＬｉｕＪＭꎬｅｔａｌ.ＭＣ４Ｒ￣ｄｅ￣ｐｅｎｄｅｎｔｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆａｐｐｅｔｉｔｅｂｙｂｏｎｅ￣ｄｅｒｉｖｅｄ
ｌｉｐｏｃａｌｉｎ２[Ｊ].Ｎａｔｕｒｅꎬ２０１７ꎬ５４３:３８５￣３９０. [２２]ＷｉｓｅＲＡꎬＭｃｄｅｖｉｔｔＲＡ.Ｄｒｉｖｅａｎｄｒｅｉｎｆｏｒｃｅｍｅｎｔｃｉｒ￣ｃｕｉｔｒｙｉｎｔｈｅｂｒａｉｎ:ｏｒｉｇｉｎｓꎬｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒｓꎬａｎｄ
ｐｒｏｊｅｃｔｉｏｎｆｉｅｌｄｓ[Ｊ].Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙꎬ
２０１８ꎬ４３:６８０￣６８９.
[２３]ＥｎｄｅＧ.Ｐｒｏｔｏｎｍａｇｎｅｔｉｃｒｅｓｏｎａｎｃｅｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ:ｒｅｌｅ￣ｖａｎｃｅｏｆｇｌｕｔａｍａｔｅａｎｄＧＡＢＡｔｏｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｙ[Ｊ].
ＮｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌＲｅｖꎬ２０１５ꎬ３１５￣３２５.
[２４]ＫｈｒｉｍｉａｎＬꎬＯｂｒｉＡꎬＲａｍｏｓ￣ＢｒｏｓｓｉｅｒＭꎬｅｔａｌ.Ｇｐｒ１５８ｍｅｄｉａｔｅｓｏｓｔｅｏｃａｌｃｉｎ ｓｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｃｏｇｎｉｔｉｏｎ[Ｊ].Ｅｘｐ
Ｍｅｄꎬ２０１７ꎬ２１４:２８５９￣２８７３.
[２５]ＫｅｔｔｅｌｅｒＭꎬＢｌｏｃｋＧＡꎬＥｖｅｎｅｐｏｅｌＰꎬｅｔａｌ.Ｅｘｅｃｕ￣ｔｉｖｅｓｕｍｍａｒｙｏｆｔｈｅ２０１７ＫＤＩＧＯＣｈｒｏｎｉｃＫｉｄｎｅｙＤｉｓ￣
ｅａｓｅ￣ＭｉｎｅｒａｌａｎｄＢｏｎｅＤｉｓｏｒｄｅｒ(ＣＫＤ￣ＭＢＤ)
ＧｕｉｄｅｌｉｎｅＵｐｄａｔｅ:ｗｈａｔ ｓｃｈａｎｇｅｄａｎｄｗｈｙｉｔｍａｔｔｅｒｓ
[Ｊ].ＫｉｄｎｅｙＩｎｔꎬ２０１７ꎬ９２:２６￣３６.
[２６]ＭａｚｚａｆｅｒｒｏＳꎬＰａｓｑｕａｌｉＭꎬＰｉｒｒòＧꎬｅｔａｌ.Ｔｈｅｂｏｎｅａｎｄｔｈｅｋｉｄｎｅｙ[Ｊ].ＡｒｃｈＢｉｏｃｈｅｍＢｉｏｐｈｙｓｉｃｓꎬ２０１０ꎬ
５０３:９５￣１０２.
[２７]ＳｅｒｒａＵｃｅｒꎬＳｒｉｖｉｄｈｙａＩｙｅｒꎬＨａ￣ＮｅｕｉＫｉｍꎬｅｔａｌ.Ｔｈｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆａｇｉｎｇａｎｄｓｅｘｓｔｅｒｏｉｄｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙｏｎｔｈｅ
ｍｕｒｉｎｅｓｋｅｌｅｔｏｎａｒｅｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔａｎｄｍｅｃｈａｎｉｓｔｉｃａｌｌｙ
ｄｉｓｔｉｎｃｔ[Ｊ].ＪＢｏｎｅＭｉｎｅｒＲｅｓꎬ２０１７ꎬ３２:５６０￣５７４[２８]ＯｕｒｙＦꎬＳｕｍａｒａＧꎬＳｕｍａｒａＯꎬｅｔａｌ.Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅｒｅｇ￣ｕｌａｔｉｏｎｏｆｍａｌｅｆｅｒｔｉｌｉｔｙｂｙｔｈｅｓｋｅｌｅｔｏｎ[Ｊ].Ｃｅｌｌꎬ
２０１１ꎬ１４４:７９６￣８０９.
[２９]ＫｉｒｍａｎｉＳꎬＡｔｋｉｎｓｏｎＥＪꎬＲｄＭＬꎬｅｔａｌ.Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｏｆｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅａｎｄｏｓｔｅｏｃａｌｃｉｎｌｅｖｅｌｓｄｕｒｉｎｇｇｒｏｗｔｈ
[Ｊ].ＪＢｏｎｅＭｉｎｅｒＲｅｓꎬ２０１１ꎬ２６:２２１２￣２２１６. [３０]ＢａｒｂｏｎｅｔｔｉＡꎬＤ ＡｎｄｒｅａＳꎬＳａｍａｖａｔＪꎬｅｔａｌ.Ｃａｎｔｈｅｐｏｓｉｔｉｖｅａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｏｆｏｓｔｅｏｃａｌｃｉｎｗｉｔｈｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅｂｅ
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