中国细胞生物学学报Chinese Journal of Cell Biology2021，43(2): 469475DOI: 10.11844/cjcb.2021.02.0024 HIF-la在骨组织细胞代谢及骨疾病中的调控作用
刘莉菲U2仝晓阳1郭健民1陈熙3杨杰
记忆辅助〇上海体育学院运动科学学院，上海200438;2中国医科大学人民医院，辽宁省人民医院康复医学科，沈阳110016;
3温州医科大学体育科学学院，温州325035;4上海体育学院附属竞技体育学校，上海200438)
摘要 低氧诱导因子-la(H I F-la)是调节细胞对低氧应答的关键因子，可在氧含量降低时被激活，能够调节氧代谢、糖酵解等多种生理活动。骨代谢主要包括骨形成和骨吸收作用，均受到 氧浓度等多种因素的调控。HIF-la在细胞代谢、骨组织生理及病理过程的调控中起着重要的作用，能够增加骨组织的低氧耐受能力，调节骨形成和矿化过程。该文主要综述了 HIF-la对成骨细胞、破骨细胞、骨髓间充质干细胞、软骨细胞等骨组织细胞的调控，对骨血管形成过程的影响，以及 对肿瘤骨转移、股骨头坏死、异位骨化等病理过程的调节作用，为探讨HIF-la对骨代谢的调控和 相关疾病的提供参考。 关键词低氧诱导因子-la；骨代谢；骨形成
Regulatory Effects of HIF-la in Bone Cell Metabolism and Bone Diseases
L I U Lifei12,T O N G Xiaoyang1,G U O Jianmin1,C H E N Xi3,Y A N G Jie4*
School o f K inesiology, Shanghai University o f S port, Shanghai 200438, China\ ^'Rehabilitation Department, Peoples Hospital o f C hina Medical University, Peoples Hospital o f L iaoning Province, Shenyang 110016, China,
^School o f S ports Science, Wenzhou Medical University, Wenzhou 325035, China\
A Affiliated School o f E lite Sport, Shanghai University o f S port, Shanghai 200438, China)
Abstract HIF-l a(hypoxia-inducible factor-la)i s a key factor that regulates the response of cells to hypoxia.I t can be activated w h e n the oxygen content i s reduced,and regulates various physiological activities such as oxygen metabolism and glycolysis.B o n e metabolism mainly includes bone formation and bon e resorption, both of which are regulated b y various factors such as oxygen concentration.HIF-la plays an important role in the regulation of cell metabolism,as well as bone tissue physiology and pathological processes,which can increase the hypoxia tolerance of bone tissue,and regulate bone formation and mineralization.This article mainly reviews the physiological r
egulation process of HIF-la on the metabolism and angiogenesis of osteoblasts,osteoclasts,bone m a r r o w m e s e n c h y m a l stem cells,chondrocytes and other bone cells.T h e effects of HIF-l a on the formation of bone vessels,bone metastasis,femoral head necrosis and heterotopic ossification are also reviewed.This review provides a theoretical reference for exploring the regulation of HIF-la on bone metabolism and the treatment of related diseases.
K e y w o r d s hypoxia-inducible factor-la;bone metabolism;bone formation
收稿日期:202(M0-25 接受日期:2020-12-15
国家自然科学基金(批准号:81702235)、温州市应用基础研宄项目(批准号:Y201900丨9)和上海市人类运动能力开发与保障重点实验室(上海体育学院)项目(批 准号：11DZ2261100)资助的课题
*通讯作者。Tel*************，E-mail:*******************
Received: October 25,2020 Accepted: December 15,2020
This work was supported by the National Natural Science Foundation of China (Grant No.81702235), the Wenzhou Applied Basic Research Project (Grant N〇.Y20190019), and the Project of Key Laboratory for the Development and Protection of Human Athletic Ability in Shanghai (
Shanghai University of Sport) (Grant N〇.11DZ2261100)
* C orrespondingauthor.Tel:+86-21-65507771,E-mail:*******************
URL: /arts.asp?id=5474
470.综述.
骨代谢主要由骨形成和骨吸收作用共同调控，受到机械刺激、炎症和氧浓度等多种因素的影响(1_' 研宂表明，适当的低氧刺激能够调节骨形成过程，其 不仅可以促进骨折愈合，修复骨坏死区域，还能够调 节肿瘤的骨转移[3-5]。在针对低氧的诸多研宄中，低 氧诱导因子-la(hypoxia-inducible factor-la,H I F-la)受到广泛关注，它是调节细胞对低氧应答的关键因 子，不仅可以增加骨组织的低氧耐受能力，还能够促 进成骨和矿化过程[61。另外，H I F-la还具有调节骨组 织细胞代谢、软骨内成骨和血管形成等作用[74。在这篇综述中，我们讨论了 H I F-la对多种骨组织细胞 的代谢、血管形成和一些骨疾病病理过程的调节作 用，为探讨H I F-la对骨代谢的调控和相关疾病的治 疗提供理论参考。
1H I F-l a简介
H I F蛋白是一种核转录因子，主要包含H I F-1、H I F-2和H I F-3三个子类别。H I F-1是H I F s家族的主 要转录因子，由a和p亚基组成，其中H I F-l a由826个 氨基酸构成，是一种分子量为120 k D a的蛋
白质
可在低氧条件下调节细胞的内环境，增强细胞低氧 适应性，维持细胞稳定〜。在常氧条件下，H I F-la在 氧依赖性降解域中被羟基化，然后通过泛素-蛋白酶 体途径被降解[12]；在低氧状态下，H I F-lct的羟基化受 到抑制，非羟基化的H I F-la在细胞质中积聚，然后转 运到细胞核中并与H I F-1P发生二聚反应，从而引起 氧适应性调节[1U3]。
与其他组织相比，骨骼处于相对低氧的微环境 中[14]。低氧可在骨形成的早期阶段诱导H I F-l a产生【15],H I F-la信号传导限制了细胞耗氧量，以避免 有害的活性氧自由基(reactive oxygen species,R0S)积累并保持氧化还原平衡，此外还能诱导调节自身 耗能方式，减少能量损耗，增加细胞存活率[|6]。有研宄发现，缺乏///尸-7«基因小鼠的骨小梁体积显著 减少，骨形成速率降低，皮质骨结构改变[17]。相反，在骨缺损局部使用H I F-la模拟物，可以促进愈伤组 织再生和成骨作用％'这表明H I F-l a能够调节骨 代谢，促进骨形成。
2 H I F-l a对骨组织细胞的调控
骨组织细胞主要包括成骨细胞、破骨细胞、软骨细胞等，成骨细胞和软骨细胞主要由骨髓间充质干细胞(bone marrow mesenchymal stem cell, BMSC)分化而来，破骨细胞主要来源于单核细胞[M]。不同 类型的骨组织细胞共同协作，使骨形成和骨吸收作 用维持动态平衡，保持骨重塑稳态[211。多数骨组
织 细胞为氧敏感细胞，低氧条件时会激活H I F-la信号 通路，调节细胞自身功能以适应低氧，进而调节骨代 谢1。不同类型的细胞对于HIF-la的敏感性不同，如成骨细胞对H I F-lct活化更敏感，而破骨细胞对 H I F-la抑制更为敏感这也使得骨组织细胞在不同的氧环境下发挥不同功能。
2.1成骨细胞
H I F-l a对成骨细胞的调控分为常氧和低氧条 件两种情况。在常氧条件下，过表达///F-7a可以增 强成骨细胞活性，促进增殖和成骨作用[17@，而敲低 表达可以抑制成骨细胞活性和增殖能力，并通过抑制叉形头转录因子l(forkhead boxclass 01，F o x O1)的表达，降低Runt相关转录因子2(Runt-relat-ed transcription factor2,R u n x2)及碱性磷酸酶(alanine phosphatase,A L P)等成骨标志物的表达，还可以增加 R O S和细胞凋亡水平，导致骨皮质结构紊乱以及骨 形成率和骨量的显著降低[26]。
在低氧条件下，H IF-la表达增加，使得成骨细胞 的生长受到抑制，细胞活性降低p7]。将MC3T3-E1成 骨细胞系置于低氧环境中，发现其生长速度减慢[28]。进一步实验表明，在低氧条件下敲低///F-M会使成 骨细胞活性降低更加显著，而过表达会通过
抑制低氧诱导的细胞凋亡，而改善细胞活性[28】。也有研究发现，过表达///F-M可以通过丙酮酸脱氢酶 激酶 1 (pyruvate dehydrogenase kinase 1, PDK1)/蛋白 激酶B(protein kinase B, PKB/AKT)/哺乳动物雷帕霉 素耙蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR)通 路增加MC3T3-E1细胞的成骨能力w。
与此结果相 反的是，另一些实验表明，在低氧条件下敲低
表达后，细胞增殖活性增强，且H IF-la可能通过抑制 成骨细胞线粒体活性或Wnt/p-catenin信号通路传导 而抑制成骨细胞活性[273]。这提示，H IF-la对成骨细 胞的调控可能因氧浓度的改变而发挥不同的作用。
2.2破骨细胞
研宄表明，低氧可以促进破骨细胞生成％，主要 通过以下几个路径。首先，有研宂发现，低氧刺激使 得H I F-la表达增加，加速了前体细胞的融合过程％, 或通过激活蛋白酪氣酸激酶2(Janus kinase 2, JAK2)/信
刘莉菲等：HlF-la在骨组织细胞代谢及骨疾病中的调控作用471
号转导和转录激活因子3(signal transduction and tran
scription activator3,S T A T3) 信号通路来增加细胞核因 子-k B受体活化因子配体(receptor activator of nuclear factor k B ligand,R A N1C L)的表达，从而促进破骨细胞 生成％。其次，H I F-la还通过调节糖酵解过程，增强 破骨细胞功能，具体表现在：低氧刺激使得破骨细胞 消耗A T P，从而增加细胞摄取葡萄糖的需求，而抑制糖 酵解可减少破骨细胞的形成并降低其活性[341。H I F-la通过增加R A N K
L表达使得糖酵解酶大量增加，从而满足了破骨细胞对葡萄糖的需求并促进增殖[351。除此之外，也有研究指出，H I F-la还可将破骨细胞的 代谢模式调整为无氧呼吸，从而加快低氧条件下的 A T P产生，满足代谢需求州。这种H I F-la介导的代谢 途径是一种适应性机制，可以在短期内快速吸收骨 骼，促进骨骼重塑。值得注意的是，H I F-la对破骨细 胞的调节作用与成骨细胞还有着密切的关系，有研宄 发现，与缺乏H I F-la的成骨细胞相比，共培养的破骨 细胞具有更高的骨吸收活性[24]。深入研宄发现，成骨 细胞中H I F-l a的活化通过与启动子结合而促进白介 素-33(interleukin-33,IL-33)的表达，进一步通过 IL-33- r m R-34a-5p-Notch1通路抑制破骨细胞的生成|37]。
2.3骨髓间充质干细胞
与H I F-la对成骨细胞的调节作用不同，HlF-lot 对B M S C的作用多为正向的调节，如低氧可以显著 诱导B M S C增殖、迁移和成骨分化™,H I F-l a的上 调显著增加了 B M S C的存活率、增殖迁移能力和成 骨能力[39'并可通过H I F/C a27N O/R O S通路促进成 软骨分化，进而加速骨缺损愈合[4n。在低氧条件下，H I F-la上调可保护B M S C免受H202、低氧和血清剥 夺的影响，防止因低氧和氧化应激条件引起的细胞 死亡和凋亡[4M3]，并通过整合素a4的上调以及R h o相关螺旋蛋白激酶 l(Rho-associated kinase 1,R0C K1)的下调来减少B M S C的迁移[44]。另一项研究表明，H I F-la还能保护B M S C免受氧-葡萄糖剥夺带来的 继发损伤，并通过激活腺苷酸活化蛋白激酶(A M P-activated protein kinase,A M P K)/m T O R信号通路以 及调节自噬而促进B M S C的存活％。
2.4软骨细胞
软骨细胞由B M S C分化而来，成熟后转变为肥 大性软骨细胞，之后再逐渐矿化形成骨组织，这种 软骨内成骨的过程是骨骼形成的一种主要方式[46]。在这一过程中，扩张的生长板中心氧浓度逐渐降低，H I F-la的局部激活对于软骨细胞的正常功能和矿化 至关重要[47]。
在低氧条件下，H I F-la的表达上调，增加了软骨 细胞的低氧耐受性，抑制了细胞凋亡并促进了细胞 外基质合成，从而提高了软骨细胞的存活率148491。在软骨细胞中敲除脯氨酸轻化酶-2(prolyl hydroxylase domain-containing protein2，基因，制造高
表达模型小鼠后发现，H I F-la蛋白水平升高，从肥大 软骨细胞到矿化骨基质的转化率提高，产生高骨量表 型，小鼠的股骨中骨干的皮质厚度和组织矿物质密度 也显著增加在对小鼠骨性关节炎的研宂中发现，H I F-la通过抑制核转录因子k B信号传导降低了分解 代谢基因基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase 13，的表达，或通过调节O P G-R A N K L-R A N K信号通路，而减少了关节软骨的破坏[5W31。糖酵解是软 骨细胞中最重要的能量产生途径，葡萄糖氧化对于充 分的增殖和蛋白质合成是必要的，而这些途径均受到 H B F-la的调控，由此可见，H I F-l o t可使软骨细胞骨化期 间的氧化葡萄糖代谢保持良好的能量平衡，维持软骨 细胞的正常功能[541。
3 H I F-l a对骨血管形成的调控
血管生成与骨组织形成在骨骼生长和重塑过程 中紧密相连。骨折修复过程在很大程度上取决于骨 折部位新血管的形成情况，并且己经证实血管生成 因子对于骨折愈合的开始和维持至关重要|19]。实验 发现，在骨骼再生中的血管生成-骨生成耦合过程中, H I F-la可通过促进血管生成来提高骨愈合能力【19】。但有研宄表示，H I F-la的这种调节作用仅限于3-4周龄的年轻小鼠[55]。
在对成骨细胞进行///F-M基因敲除的小鼠的研 究中发现，小鼠小梁骨体积减少，骨形成速率降低，皮质骨结构改变，并且通过血管造影术测得的长骨 血管发育减慢，成骨细胞中血管内皮生长因子(vascular endothelial-derived growth factor,V E G F)表达明 显降低[|7]。另一项研宄表明，在B M S C中过表达///F-可以使得V E G F浓度显著增加，并且能够有效地诱 导内皮细胞迁移，改善低氧条件下血管生成过程[561。进一步研宄发现，低氧可以通过H I F-la诱导的V E G F 促进R u n x2的表达，并可能通过调节W n t/p-catenin通 路和自噬过程而在骨形成过程中发挥积极作用[57^。另有研宄表明，H I F-la 能通过调节基质细胞衍生因
472.综述.
子-l(stromal cell-derived factor-1，S D F-1)/V E G F通路 来改善组织缺血引起的氧化应激反应[59]，并调节骨 关节炎成骨细胞中的V E G F表达[60]。除了 V E G F，其 他血管生成因子，S D F-1、碱性成纤维细胞生长因 子(basic fibroblastic growth factor,b F G F)、血管生成 素-1(angiopoietin-1，A N G
P T-1)和干细胞因子(stem cell factor,S C F)等，也在///F-k过表达时显著增加【6|】。这说明H I F-lot可能是通过调节V E G F等血管生成因 子而对骨血管的生成起到调控作用。
4 H I F-l a对骨性疾病的调控
H I F-l a能够促进正常机体的骨形成和血管形 成，同样也被发现促进了一些肿瘤在骨组织中的转 移过程，并且在股骨头坏死和异位骨化(heterotopic ossification,H O)等疾病中也发挥了调节作用。
由于肿瘤细胞的增殖率高，肿瘤组织的血管生 成异常，约50%的实体肿瘤会存在低氧情况p i。在 常氧条件下，肿瘤抑制因子V H L(v o n Hippel-Lindau)可以结合H I F-l a并导致其失活；但在低氧条件下，H I F-l a无法与V H L结合，致使形成H I F-1稳定复合 物，促进了肿瘤组织的血管生成、糖代谢改变、癌 症扩散和骨转移[63%。一些研究表明，无论是在原 发性骨肿瘤(如骨肉瘤、软骨肉瘤等)，还是在骨转移 瘤中，H I F-l a的表达与总生存期和无症状生存期呈 负相关，而与骨肿瘤的严重程度(包括临床分期、转 移和微血管密度)呈正相关，由此推断H I F-la可能是 其预后不良的有效预测因素[9,65-661。而在对乳腺癌 骨转移的研究中发现，H I F-la抑制剂可以减少 破骨细胞的骨吸收作用，增强成骨细胞的活性，最终 减缓骨转移进程并提高生存率，为骨转移的提 供新的方向[671。
股骨头坏死是由于血液供应破坏而导致的股 骨头低氧性损伤。研宂发现，在糖皮质激素诱发的 股骨头坏死模型中，疾病早期尚未出现骨量损失和 微结构破坏时，就检测到了HIF-lou V E G F的表达下
socl降和骨血管分布的减少，表明H I F-la可能参与了低 氧引起的股骨头坏死的发病机制[68)。进一步研宄发 现，使用3,4-二羟基苯甲酸乙酯(一种P H D2抑制剂)，能够使H I F-la和V E G F的表达增多，骨细胞、软骨细 胞和骨髓细胞的凋亡减少，毛细血管网形成增加，从 而减少骨小梁空洞的产生和骨微结构坏死的发生，增加股骨头骨小梁厚度和局部骨密度[〜。另一项研宄将过表达///尸基因的B M S C植入股骨头坏死区，发现局部的微血管和骨小梁的数量和体积显著增 加，骨再生能力增加，表明H I F-la可能会成为股 骨头坏死的新方法[41。
H0是指在骨骼外软组织(如肌肉、肌腱和軔带）中成熟层状骨的异常形成，患者多存在外伤和遗传 等危险因素近期研究发现，H0的产生除了与组 织损伤相关的炎症有关外，还可能与创伤后的持续 低氧状态和高H I F-la活性相关M。高稳定性的H I F-la通过调节骨形态发生蛋白（b o n e m o r phogenetic protein，5M P)、等基因的表达来促进软骨和 成骨细胞的增殖，并促进软骨内和骨膜内成骨，导致 H O的形成[72_731。在小鼠H O模型中，使用H I F-la抑制 剂P X-478或雷帕霉素可以显著减少H O的形成[74]，因此,H I F-la也可能成为预防和H O的靶标。
5小结与展望
H I F-l e d!过直接调节多种骨组织细胞、促进骨 血管生成、改变糖酵解途径等方式对骨组织的生长 和重塑过程进行调控，从而对骨相关肿瘤、股骨头 坏死、H O等病理过程产生重要影响。H I F-l a不仅
是判断骨转移预后的预测因子，也为疾病的精准治 疗提供了新的方向。一些与H I F-la相关的方法 也在逐步得到更多关注，如高压氧疗法可以通过降 低H I F-la表达，减轻类风湿关节炎的炎性反应和关 节肿胀[75-76】；H I F-l a的模拟物氯化钴制备出的骨填 充材料，因其具有较好的促成骨作用[771，被发现在促 进牙槽骨再生方面具有很好的生物活性[78]。随着研 究的不断深入和拓展，人们对H I F-l a的探索也将深 入到各个学科领域，为病因的探索和疾病的提 供新的思路。
参考文献(References)
[1] CUNNINGHAM H C, WEST D W D, BAEHR L M, et al. Age-
dependent bone loss and recovery during hindlimb unloading and
subsequent reloading in rats [J]. BMC Musculoskelet Disord,
2018, 19(1): 223.
0] YELLOWLEY C E, GENETOS D C. Hypoxia signaling in the skeleton: implications for bone health [J]. Curr Osteoporos Rep,
2019, 17(1): 26-35.
[3] DURAND M, COLLOMBET J M, FRASCA S，et al. /” Wvo
hypobaric hypoxia performed during the remodeling process ac
celerates bone healing in mice [J]. Stem Cells Transl Med, 2014,
3(8): 958-68.
[4] DING H, GAO Y S, HU C, et al. HIF-1 alpha transgenic bone
刘莉菲等:HIF-lct在骨组织细胞代谢及骨疾病中的调控作用473
marrow cells can promote tissue repair in cases of corticosteroid-
induced osteonecrosis of the femoral head in rabbits [J]. PLoS
One, 2013, 8(5): e63628.
[5] JOHNSON R W, SOWDER M E, GIACCIA A J. Hypoxia and
bone metastatic disease [J]. Curr Osteoporos Rep, 2017, 15(4):
231-8.
[6] JIANG X, ZHANG Y, FAN X, et al. The effects of hypoxia-in
ducible factor (HIF)-lalpha protein on bone regeneration during
distraction osteogenesis: an animal study [J]. Int J Oral Maxillo-
fac Surg, 2016, 45(2): 267-72.
[7] HIRAGA T, KIZAKA-KONDOH S, HIROTA K, et al. Hypoxia
and hypoxia-inducible factor-1expression enhance osteolytic
bone metastases of breast cancer [J]. Cancer Res, 2007, 67(9):
4157-63.
[8] LI H, LI X, JING X, et al. Hypoxia promotes maintenance of
the chondrogenic phenotype in rat growth plate chondrocytes
through the HIF-lalpha/YAP signaling pathway [J]. Int J Mol
Med, 2018,42(6): 3181-92.
[9] PEZZUTO A, PERRONE G, ORLANDO N, et al. A close rela
tionship between HIF-1 alpha expression and bone metastases in
六氢邻苯二甲酸酐advanced NSCLC, a retrospective analysis [J]. Oncotarget, 2019,
10(66): 7071-9.
[10] WANG G L, SEMENZA G L. Purification and characterization
o f hypoxia-inducible factor 1[J]. J Biol Chem, 1995, 270(3):
1230-7.
[11] SEMENZA G L. Hypoxia-inducible factors in physiology and
medicine [J]. Cell, 2012, 148(3): 399-408.
[12] SALCEDA S, CARO J. Hypoxia-inducible factor 1 alpha (HIF-
1 alpha) protein is rapidly degraded by the ubiquitin-proteasome
system under normoxic conditions. Its stabilization by hypoxia depends on redox-induced changes [J]. J Biol Chem, 1997,
272(36): 22642-7.
[13] RATCLIFFE P J. HIF-1 and HIF-2: working alone or together in
hypoxia [J]? J Clin Invest, 2007, 117(4): 862-5.
[14] SPENCER J A, FERRARO F, ROUSSAKIS E, et al. Direct mea
surement of local oxygen concentration in the bone marrow of live animals [J]. Nature, 2014, 508(7495): 269-73.
[15] HUANG J, LIU L, FENG M, et al. Effect of CoCl(2) on fracture
repair in a rat model of bone fracture [J], Mol Med Rep, 2015,
12(4): 5951-6.
[16] STEGEN S, DEPREZ S, EELEN G, et al. Adequate hypoxia
inducible factor 1 alpha signaling is indispensable for bone regen
eration [J]. Bone, 2016, 87: 176-86.
[17] SHOMENTO S H, WAN C, CAO X, et al. Hypoxia-inducible
factors 1 alpha and 2alpha exert both distinct and overlapping functions in long bone development [J]. J Cell Biochem, 2010,
109(1): 196-204.
[18] OH S M, SHIN J S, KIM I K,et al. Therapeutic effects of HIF-
1 alpha on bone formation around implants in diabetic mice us
ing cell-penetrating DNA-binding protein [J]. Molecules, 2019, 24(4): 760.
[19] KOMATSU D E, HADJIARGYROU M. Activation of the tran
scription factor HIF-1 and its target genes, VEGF, HO-1, iNOS, during fracture repair [J]. Bone, 2004, 34(4): 680-8.
[20] HADJIDAKIS D J, ANDROULAKIS I I. Bone remodeling [J].
Ann N Y Acad Sci, 2006, 1092: 385-96.
[21] RAGGATT L J, PARTRIDGE N C. Cellular and m olecular
mechanisms of bone remodeling [J]. J Biol Chem, 2010, 285(33):
25103-8.
[22] WAN C, SHAO J, GILBERT S R, et al. Role of HIF-1 alpha in
skeletal development [J]. Ann N Y Acad Sci, 2010, 1192: 322-6. [23] TAMAMA K, KAWASAKJ H, KERPEDJIEVA S S, et al. Differ
ential roles of hypoxia inducible factor subunits in multipotential
stromal cells under hypoxic condition [J]. J Cell Biochem, 2011,
112(3): 804-17.
[24] SHAO J, ZHANG Y, YANG T, et al. HIF-lalpha disturbs osteo
blasts and osteoclasts coupling in bone remodeling by up-regu
无水
lating OPG expression [J]. In Vitro Cell Dev Biol Anim, 2015,
51(8): 808-14.
[25] WANG Y, WAN C, DENG L, et al. The hypoxia-inducible factor
连供系统alpha pathway couples angiogenesis to osteogenesis during skel
etal development [J]. J Clin Invest, 2007, 117(6): 1616-26.
[26] XU G. HIF-1-mediated expression of Foxol serves an important
role in the proliferation and apoptosis of osteoblasts derived from
children’s iliac cancellous bone [J]. Mol Med Rep, 2018，17(5):
6621-31.
[27] CHEN D, LI Y, ZHOU Z, et al. Synergistic inhibition of Wnt
pathway by H IF-lalpha and osteoblast-specific transcription
factor osterix (Osx) in osteoblasts [J]. PLoS One, 2012, 7(12):
e52948.
[28] XU G, XUE M, WANG H, et al. Hypoxia-inducible factor-1 alpha
antagonizes the hypoxia-mediated osteoblast cell viability reduc
tion by inhibiting apoptosis [J]. Exp Ther Med, 2015, 9(5): 1801-
6.
[29] XU W N, ZHENG H L, YANG R Z, et al. HIF-lalpha regulates
glucocorticoid-induced osteoporosis through PDKl/AKT/mTOR
signaling pathway [J]. Front Endocrinol, 2019, 10: 922.
[30] LECHLER P, KLEIN S M, PRANTL L, et al. Hypoxic down-
regulation of cellular proliferation and loss of phenotype stabil
ity in human osteoblasts is mediated by H IF-lalpha [J]. Clin
Hemorheol Microcirc, 2011,49(1/4): 279-86.
[31] ARNETT T R, GIBBONS D C, UTTING J C, et al. Hypoxia is a
major stimulator of osteoclast formation and bone resorption [J].
J Cell Physiol, 2003, 196(1): 2-8.
[32] HULLEY P A, BISHOP T, VERNET A, et al. Hypoxia-inducible
factor 1-alpha does not regulate osteoclastogenesis but enhances
bone resorption activity via prolyl-4-hydroxylase 2 [J]. J Pathol,
2017, 242(3): 322-33.
[33] ZHU J, TANG Y, WU Q, et al. HIF-lalpha facilitates osteocyte-
mediated osteoclastogenesis by activating JAK2/STAT3 pathway
in vitro [J]. J Cell Physiol, 2019, 234(11): 21182-92.
[34] KNOWLES H J. Distinct roles for the hypoxia-inducible tran
scription factors HIF-lalpha and HIF-2alpha in human osteoclast
formation and function [J]. Sci Rep, 2020, 10(1): 21072.
[35] TANG Y, ZHU J, HUANG D, et al. Mandibular osteotomy-in
duced hypoxia enhances osteoclast activation and acid secretion
by increasing glycolysis [J]. J Pathol, 2019, 234(7): 11165-75. [36] MORTEN K J, BADDER L, KNOWLES H J. Differential regu
lation o f HIF-mediated pathways increases mitochondrial me
tabolism and ATP production in hypoxic osteoclasts [J]. J Pathol,
2013, 229(5): 755-64.
[37] KANG H, YANG K, XIAO L, et al. Osteoblast hypoxia-induc
ible factor-1 alpha pathway activation restrains osteoclastogenesis
via the interleukin-33-microRNA-34a-Notchl pathway [J]. Front远红外陶瓷球
豫公网安备41160202000603
站长QQ:729038198
关于我们
投诉建议