吕江维;孙晗;魏亚青;张文君;任君刚;吕春艳
【摘 要】介孔二氧化硅作为近年来比较热门的无机介孔载体材料,因其具有孔道排列规整、水热稳定性良好、生物相容性好,可以储存药物并保持药物的无定形态等特点,非常适合装载水难溶物.本文通过查阅国内外的相关文献,就难溶物口服生物利用度低的原因进行分析,并归纳总结了国内外关于介孔二氧化硅载体提高难溶物生物利用度方面的最新研究进展,为设计和制备具有特定结构和性能的介孔二氧化硅载体,提高难溶物的生物利用度及其临床应用提供参考. 【期刊名称】《药学研究》
【年(卷),期】2018(037)006
【总页数】颠簸的航行4页(P361-364)
【关键词】介孔硅材料;难溶物;生物利用度
【作 者】抓鸡工具吕江维;孙晗;魏亚青;张文君;任君刚;吕春艳
【作者单位】哈尔滨商业大学药学院,黑龙江 哈尔滨150076;哈尔滨商业大学药学院,黑龙江 哈尔滨150076;哈尔滨商业大学药学院,黑龙江 哈尔滨150076;哈尔滨商业大学药学院,黑龙江 哈尔滨150076;哈尔滨商业大学药学院,黑龙江 哈尔滨150076;哈尔滨商业大学药学院,黑龙江 哈尔滨150076
【正文语种】中 文
【中图分类】R96
药物的生物利用度是药物发挥正常疗效的关键之一，据统计，大约有40%的新药属于难溶物，根据生物药剂学分类系统，其中Ⅱ类药物属于低溶解度高渗透物。由于Ⅱ类药物极低的水中溶解度，使得药物在胃肠道中的溶出度低从而导致口服生物利用度低。因此，提高溶解度和溶出速度是改善此类难溶物生物利用度的首要方法。目前，针对难溶物提高生物利用度的方法有很多，如制备成磷脂复合物[1]、固体分散体[2]、环糊精包合物[3]、微乳化和自乳化[4]。但这些方法大多存在着很多问题，比如某些药物无成盐基团，可
用的潜溶剂或助溶剂少，且毒副作用大(如增溶剂和包合物)，存在老化(固体分散)和纳米制剂的物理稳定性差等问题，限制了这些方法的应用。近几年来，由于材料学的飞速发展与进步，研究人员将介孔材料应用于医药领域取得了实质性的进步，特别是将介孔材料用来提高难溶物的生物利用度。
1 介孔二氧化硅简介
介孔硅材料即指孔径为2～50 nm的硅材料[5]，最初被用于光电子元件上[6]。1992年，Mobil公司的科学家们首次成功的合成了MCM-41等有序介孔硅材料[7]，随后，SBA系列、APMs系列、HOM系列等介孔硅相继被合成出来，并在各行各业的应用研究也不断走向深入[8-9]，在吸附分离、环境控制、催化、气体传感、医学应用等领域发展迅速。在过去的几十年中，研究人员还发现介孔二氧化硅具有无毒性、良好的生物相容性、灵活多变的表面修饰改性等优点，是一种理想的药物载体材料[10]。
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最初，介孔材料被应用于药物缓释制剂中，之后它对难溶物的增溶释放引起了研究者的广泛关注，并对此进行了大量的研究，包括包载不同种类的药物、不同的药物负载量、不同的药物负载方式、体内外对比等各方面。目前已经实现增溶的难溶物有姜黄素[11]
、紫杉醇[12]、穿心莲内酯[13]、吲哚美辛[14]、白藜芦醇[15]、西洛他唑[16]等。
2 介孔二氧化硅载体的类型
2.1 M41介孔材料 M41家族主要包括：MCM-41、MCM-48、MCM-50等。MCM-41由于其具有孔道排列有序，骨架结构稳定，孔径分布窄，良好的生理适用性等特点，在催化氧化还原反应及作为药物载体领域中有较广阔的应用前景。MCM-48由于具有独特的三维螺旋面的孔道结构、良好的长程周期性、稳定的骨架结构等特点使得其成为优异的功能性离子和分子的载体材料，但缺点是其合成时间较为漫长，且条件较为严格。分子有序的层状MCM-50是一类具有规整层状结构的化合物，由于其结构不稳定，焙烧后结构容易崩塌，所以很少有学者去研究。
2.2 SBA介孔材料 药剂学中应用的SBA-15，其表面具有均一的孔，孔径在6～10 nm之间，一般具有0.8～1.2 cm3·g-1的孔容积和600～1 000 m2·g-1的比表面积。SBA-15也有六边形结构的二维孔，在介孔的壁上还嵌有无序排列的、直径小于2 μm的微孔[17-18]。SBA-15具有很大的孔容积，因此载药量较大，最大可达50%(w/w)。另外，由于孔壁较厚，SBA-15对水、热的稳定性要远高于其他介孔材料。
2.3 MSU介孔材料 MSU介孔材料主要分为：MSU-1、MSU-2、MSU-3等。MSU采用易生物降解的非离子型表面活性剂-烷基聚氧乙烯醚作为模板剂，在低温和中性pH条件下合成。由于MSU具有三维立体交叉结构，优良的热稳定性等特点，使得其在多相催化及有机分离等领域有着较广阔的应用的前景。Lehto等[19]报道了可以将碳化的介孔硅微粒作为布洛芬和安替比林的载体，其中布洛芬和安替比林能够负载的量分别为和33%和28%。
2.4 HMS介孔材料 1995年，Tanev等以中性伯胺胶束和中性无机前躯体之间的氢键交互作用和自组装为基础，用S0I0模板方法制备出了有序的介孔HMS。HMS是具有较大表面积、较厚孔壁、蠕虫状孔道的新型介孔硅材料，其在催化、环境保护和生物等领域具有良好的应用前景。与M41S材料相比，HMS的合成条件简易、温和且环保。
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3 介孔二氧化硅载体的合成方法
主要有以下几种合成方法：水热合成法、微波合成法、溶胶凝胶法、超声波辅助法等。
采油助剂3.1 水热合成法 水热合成法是指在高温、高压的条件下，利用表面活性剂水溶液中的硅源之间发生水解缩聚反应的方法。合成方法为将表面活性剂溶解在蒸馏水中，然后将硅酸
盐的前体加入到酸或碱催化的溶液中，由此变成硅酸盐的低聚物。此合成方法是比较常见且简单的方法，缺点是合成时间较长。
3.2 微波合成法 微波合成法是指加入模板剂或硅源后形成前躯体凝胶，在晶化时利用穿透力强的微波辐射进行加热合成介孔分子筛的方法。这种方法具有条件温和，粒度均一且粒径小，反应速度快的优点，目前微波辐射能够合成出MCM-41、MCM-48、SBA-15、SBA-16、FDU-1等纳米介孔材料。
3.3 溶胶凝胶法 溶胶-凝胶法是从可水解前体开始通过水解和缩合制备氧化物基材料的湿式化学工艺。 与水相比，前体通常含有较弱的配体，如卤化物，硝酸盐，硫酸盐，醇盐或羧酸盐。水解的前体然后凝结在一起形成悬浮在称为溶胶的液体中的小胶体纳米颗粒。此法对于设备、操作过程及技术的要求较低，且所制备的介孔二氧化硅在质量、纯度上满足要求。Horcajada等[20]采用凝胶-溶胶法制备了介孔分子筛MCM-41，利用不同的有机官能团进行修饰，考察了对布洛芬药物的吸附与释放。
3.4 超声波辅助法 超声波是一种频率高于20 000 Hz的声波，具有方向性好、穿透力强、易于获得较集中的声能、对生物组织损伤小、无污染的优点，在农业、工业、军事上
有很多的应用。采用超声波合成的介孔分子筛孔径分布均匀，具有大的比表面积和孔壁厚度，可以实现分子筛的结构控制。在碱性环境中，刘永梅等[21]采用超声辅助合成法合成了介孔材料比普通室温合成法的孔径更大，结构更有序。
4 介孔二氧化硅改善难溶物生物利用度的机理
介孔二氧化硅纳米粒子由于表面积和孔隙大，可以充当储存疏水物的优良储库，并且其形状和大小可以根据需要改变。介孔二氧化硅纳米粒子在体内可以被降解成简单的硅烷醇单位，并可从主体中移除，因此具有无毒性和良好的生物相容性。特别对于难溶物而言，药物通常以分子或者无定形态吸附存在于孔道内部，更有利于增加难溶物的溶解度及溶出速度，从而提高药物的口服生物利用度。介孔材料提高药物溶解度和溶出速率的能力与分子筛的孔道结构相关，较小的孔道结构可以阻止药物重新排列成晶体态，利于药物的溶出。另外利用不同的官能团修饰的介孔二氧化硅可以改变其本身的疏水性及与难溶物之间的吸附能力，使硅材料可以很好地贴近细胞[22-23]。
5 介孔二氧化硅药物载体提高难溶物生物利用度的研究进展
5.1 非表面修饰的介孔 二氧化硅提高难溶物生物利用度 非表面修饰的介孔二氧化硅由于本身为疏水性材料，对难溶性的药物有较强的吸附能力和高度分散作用，可作为疏水物的储库，是一种提高难溶物溶出度的良好载体材料。由于制备工艺不同，制备得到的介孔二氧化硅的微观结构也不同，材料的孔容及孔径是影响载药量及药物溶出度的主要因素。 Zhang等[24]使用一种新型的球形介孔二氧化硅纳米粒(MSN)包载难溶物替米沙坦，系统研究了孔径大小及表面修饰基团对药物吸附及释放的影响。结果表明，最佳条件下载药量质量分数可高达60%。当MSN孔径为12.9 nm，药物的溶出速度得到明显提高。彭俊清等[25]采用吸附平衡挥干法制备了托伐普坦-介孔硅载药物，对比托伐普坦原料药、托伐普坦和给药硅土物理混合物及载药物在0.22%十二烷基硫酸钠水溶液中60 min内的溶出曲线，结果表明与原料药和物理混合物相比，托伐普坦介孔硅载药物的溶出速度明显增加。李文静等[26]以纳米碳管为硬模板，十六烷基三甲基溴化铵为辅助模板制备了管状介孔硅载体，以西洛他唑为模型药物制备固体分散体，探讨了管状介孔硅载体在药物传递系统中的应用，及其对难溶物的溶出速率及物理稳定性的影响。结果发现所制备的固体分散体在1 h内累计溶出度达82%，且储存6个月后固体分散体的DSC和XRD图谱均没有发生显
著变化。这说明管状介孔硅为载体的固体分散体能够改善西洛他唑原料药的溶出速率以及保持其物理稳定性。王亮等[27]采用聚甲基丙烯酸甲酯胶体晶体模板法制备了三维有序大孔二氧化硅载体，以难溶物尼地平为模型药物，通过扫描电镜等考察药物在载体中的存在形态，考察载药量对体外释药的影响、药物与载体的相互作用。结果表明所制备的三维有序大孔二氧化硅载体呈三维有序多孔网状结构，当药物与载体的质量比为1∶3和1∶5时，药物的结晶状态明显减弱，2 h内体外释放度达到80%，经三维有序大孔二氧化硅装载后，尼地平的体外溶出性明显提高。任丽霞等[28]以中空二氧化硅包载难溶物卡维地洛制备得到了固体分散体，对其溶出度及稳定性进行考察，结果发现固体分散体比原料药的溶出速率有明显程度的提高，药物以无定型态高度分散在载体材料中，且稳定性提高。
衣帽5.2 表面修饰的介孔 二氧化硅提高难溶物生物利用度 与直接利用二氧化硅材料包载药物所不同的是，表面修饰的二氧化硅其出发点是构建无机与有机材料的复合递药系统，一方面可发挥原有的载药与递药优势，另一方面是提高制剂的稳定性，减少酸度、温度及酶等不利因素的影响。
陈雷等[29]对MCM-41和SBA-15两种介孔分子筛进行氨基改性，并对难溶性模型药物布洛芬进行装载及控制释放的研究。结果发现氨基改性后的介孔分子筛负载量大大增加，MCM-41经氨基改性后对布洛芬的装载性能较氨基改性前有显著增加。胡坪华等[30]以十六烷基三甲基溴化铵为模板合成了有序介孔硅(OMS)，并以3-氨丙基三甲氧基硅烷对其表面进行修饰，以难溶物槲皮素为模型药物，考察氨基修饰有序介孔硅的载药性能及药物的体外释放行为，结果发现，槲皮素氨基修饰有序介孔硅药粒在模拟肠液和模拟胃液中的药物释放量分别是槲皮素原料药溶解量的13和27倍，氨基修饰有序介孔硅作为水难溶物槲皮素的载体可以明显改善其水溶性及在胃肠道中的溶出度。曹渊等[31]以利尿药物氢氯噻嗪为模型药物，并将其装载于介孔分子筛MCM-41及氨丙基修饰的介孔分子筛MCM-41-(CH2)3NH2中，考察组装体的载药量及药物释放行为。结果显示MCM-41及MCM-41-(CH2)3NH2载药体系均能实现缓释，经氨基修饰后的MCM-41仍然有较大的载药量，但其释药速率进一步减慢。Diaz等[32]采用带有氨丙基的有机硅烷对MCM-41 表面进行功能化，加强了 MCM-41孔道内的氨基与布洛芬分子中的羧基间的作用力，从而提高了 MCM-41对布洛芬药物的缓释效果。
6 结语
在药物开发项目中出现的大多数新药候选药物为难溶物，由于水溶性差，导致口服生物利用度低。介孔二氧化硅由于具有生物相容性好、合成方法简单、载药量高、药物以分子或无定形态存在于介孔孔道中等诸多优点为水难溶物的增溶提供了一条新的思路。本文对介孔二氧化硅的制备方法、类型等进行了叙述，归纳总结了介孔二氧化硅用于难溶物增溶的原理，以及国内外研究学者在介孔硅提高难溶物生物利用度的最新研究进展，以期为设计和制备具有特定结构和性能的介孔二氧化硅载体，提高难溶物的生物利用度及其临床应用提供了更多思路。
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