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径，而很少进入多元醇途径。在那些并不需要胰岛素来进行细胞内葡萄糖转运的组织中，比如神经、晶状体、视网膜和肾脏，醛糖还原酶在高血糖的情况下，随着山梨醇在组织中的积聚，其活性会增高。这可能产生的不利影响包括由山梨醇产生渗透性应激、Ｎａ＋－
Ｋ＋－ＡＴＰ酶活性的降低、胞浆内ＮＡＤＨ／ＮＡＤ＋的增加、ＮＡＤＰＨ的减少、ＰＫＣ活性的降低、谷光甘肽的减少和其他抗氧化物质的耗竭等。这些代谢的异常积聚到一定程度时将会造成组织的损伤，引起视网膜血管系统的结构改变。需要指出的是，在高血糖的情况下，葡萄糖进入多元醇途径的量差异很大，可以从兔子晶状体中的３３％到人红细胞
糖尿病视网膜病变是导致不可逆性视力丧失的首要原因。由于糖尿病发病率正随着人们生活方式的改变而上升，加之人类寿命的延长，视网膜病变正成为新世纪所面临的严峻挑战。对于视网膜病变目前还没有有效的药物。良好的血糖控制可以在很大程度上阻止糖尿病视网膜病变的进展。激光仍是现在最可令人接受的一种方法。高血糖可以产生多种生化缺陷，影响许多细胞信号的表达，包括对视网膜病变相关的生长因子的刺激作用。因此，将来有可能会出现一种新的方法来视网膜病变。目前可以特异性改善视网膜病变生化缺陷的药物均未上市，正在研究之中的如蛋白激酶Ｃ抑制剂、血管 内皮生长因子抑制剂、素上皮源性因子及许多其它的因子也许会被证实可作为新的手段，有效地对视网膜病变不同阶段进行。本文对视网膜病变复杂的生化机制及与之相关的药物作一介绍。
多元醇途径的增加
多元醇途径包括两步，在醛糖还原酶和ＮＡＤＰＨ作用下将葡萄糖还原成山梨醇，紧接着就是在山梨
醇脱氢酶和ＮＡＤ＋的作用下将山梨醇氧化成果糖。在正常情况下，由于己糖激酶对葡萄糖的高亲和力（低Ｋｍ）和对醛糖还原酶的低亲和力（高Ｋｍ），葡萄糖总是在己糖激酶的作用下，优先进入糖酵解途
糖尿病专题TOPIC
中的１１％。因此，多元醇途径在糖尿病并发症中所起的作用有可能极大程度上取决于其物种、部位和具体组织。虽然动物实验数据极有力地证实了醛糖还原酶在视网膜病变发病早期就发挥了作用，但是体内的多元醇途径抑制实验却得到了不一致的结果。长期应用醛糖还原酶抑制剂索比尼尔（Ｓｏｒｂｉｎｉｌ）试验显示，索比尼尔除了稍能减缓微动脉瘤进展外，并不能阻止疾病的恶化。然而，醛糖还原酶抑制剂折那司他（Ｚｅｎａｒｅｓｔａｔ）对糖尿病神经病变的作用给其在视网膜病变中的可行性点燃了希望，其有效性还需在今后的研究中加以试验证实。
ＡＧＥ生成增加
高级糖基化终末化产物（ＡＧＥ）生成增加与血糖控制不良有关，这些化合物在ＤＮＡ、脂肪和蛋白质中的含量反映了一种病理生理的调节，这种调节导致机体在细胞和分子水平上的功能障碍。葡萄糖源性的ＡＧＥ已经可以被认为是糖尿病所致的肾、神经、视网膜和血管并发症的原因。以上提及的这些组织相对其他组织而言其糖代谢均属非胰岛素依赖性的，但富含长寿蛋白，如胶原、弹性蛋白和髓
磷脂。最初以为ＡＧＥ是从细胞外蛋白质和葡萄糖发生的非酶促反应产生的。但是，葡萄糖生成ＡＧＥ的速度要比细胞内葡萄糖源性的双羰基前体生成的ＡＧＥ慢几个数量级。现在认为细胞内的高血糖
是细胞内外ＡＧＥ生成的主要启动因素。
ＡＧＥ可以产生于：细胞内葡萄糖自动氧
化为乙二醛过程；Ａｍａｄｏｒｉ产物（葡萄
糖源性１－氨基－１－脱氧果糖赖氨酸化
合物）分解为３－脱氧葡萄糖醛酮；３－磷
酸甘油醛裂解和二羟丙酮转化为甲基
乙二醛。这些胞内活性双羰基（乙二
醛，甲基乙二醛和３－脱氧葡萄糖醛酮）
和细胞内外的蛋白质的氨基反应生成
ＡＧＥ。
在临床糖尿病患者中，慢性并发
症（包括视网膜病变）的发生率理论上
与经醛酮变位酶系统进行的甲基乙二
醛的代谢相关。糖尿病患者ＡＧＥ的高水
平暗示着活性羰基通过醛酮变位酶转
化存在缺陷。但现在关于视网膜的此
主题的研究还很少。ＡＧＥ在糖尿病并发
症中的潜在重要性已在动物模型中得
以体现，此实验证实用结构上完全不
相关的两种ＡＧＥ抑制剂（氨基胍和
ＯＰＢ９１９５）可以部分阻断糖尿病视网膜、
肾和神经微血管病变的结构和功能上
改变的产生。维生素Ｂ６，一种ＡＧＥ抑制
剂，在实验性糖尿病中可以成功地抵
御视网膜血管损伤而起到保护作用。
动物模型和初步的临床试验研究同样
也证实了ＡＧＥ抑制剂匹马吉定
（ｐｉｍａｇｅｄｉｎｅ）和交联阻断剂ＡＬＴ７１１可
以降低高级糖基化的病理影响程度。
目前可以用于抑制糖尿病患者ＡＧＥ生成
或限制其病理影响的药物越来越多。
氨基己糖途径
最近的体内外试验表明，通过氨
基己糖途径转化的葡萄糖量的增加可
能会产生胰岛素抵抗、诱发糖尿病的
血管并发症以及诱导生长因子的合成。
在正常生理条件下，约只有３％的葡萄
转炉除尘糖通过氨基己糖途径进行转化。此途
径的限速酶是谷氨酰胺：６－磷酸－果糖
酰胺转移酶（ＧＦＡＴ），ＧＦＡＴ可以将６－磷
酸果糖转化为６－磷酸葡萄糖胺。６－磷
酸葡萄糖胺可以很快地代谢为ＵＤＰ－Ｎ－
乙酰－葡萄糖胺，也可以和其他的氨基
己糖类物质一起作为必要的底物来合
成糖蛋白、蛋白聚糖、神经节苷酯和糖
脂。在高糖血症条件下，通过氨基己糖
途径的葡萄糖量增加，将使葡萄糖胺
水平升高，这可能会造成骨骼肌和脂
肪细胞的胰岛素抵抗。
在糖尿病患者中，２型糖尿病人
ＧＦＡＴ活性的增加与ＨｂＡ１ｃ水平密切相
关，并且在糖尿病肾病患者中可以发
现其ＧＦＡＴ达到了一个更高的水平以及
ＧＦＡＴ表达异常调节。虽然有资料显示
ＧＦＡＴ在大多数组织中均有表达，甚至
与糖尿病晚期并发症发展有关，但还
没有证据证明在眼组织中有ＧＦＡＴ的表
达。然而，最近有研究显示，过多的葡
萄糖通过氨基己糖途径转化可能会导
致视网膜神经细胞通过两种方式发生
凋亡，即破坏Ａｋｔ介导的胰岛素的神经
保护作用和通过蛋白糖基化来诱导凋
智能语音控制系统
亡。这项报告强调了氨基己糖途径可
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能参与了糖尿病视网膜神经退行性变。ＰＫＣ活性的增加
蛋白激酶Ｃ家族是一组结构相关的庞大的酶家族，其功能需要磷脂酰丝氨酸／二酰基甘油（ＤＡＧ）／游离脂肪酸和（或）钙离子与镁离子的参与而激活。由于它们均参与复杂的细胞功能，所以他们也被称为细胞信号结构的“微型芯片”。目前已分离出的十二种ＰＫＣ同工酶中，有九种可被脂类第二信使ＤＡＧ激活，这表明改变后的ＤＡＧ－ＰＫＣ途径也许在糖尿病并发症中起了很重要的作用。ＰＫＣ－β同工酶已被证实与视网膜并发症有特异性相关。在改变了的糖酵解途径中新生的ＤＡＧ合成增加了，其中，３－磷酸甘油醛脱氢酶被抑制，磷酸二氢丙酮向３－磷酸甘油醛还原加速。增加了的３－磷酸甘油醛更易于作为（可激活ＰＫＣ的）ＤＡＧ的前体。据报道，增加了新生ＤＡＧ的合成可以在培养的血管细胞与糖尿病动物的视网
膜和肾小球中激活ＰＫＣ，通过结合ＡＧＥ
受体和增加多元醇途径的活性，高血
糖也可以间接激活ＰＫＣ同工酶。在实验
性糖尿病模型中ＰＫＣ－β同工酶的激活
已被证实可导致视网膜和肾血流异常。
这就导致了ＰＫＣ－β同工酶特异性抑制
剂的开发。一种ＰＫＣ抑制剂
ｒｕｂｏｘｉｓｔａｕｒｉｎ （ＬＹ３３３５３１）已经进行
Ⅲ期临床试验严重的增殖期视网
膜病变及糖尿病黄斑水肿，在实验性
糖尿病模型中，这些抑制剂可预防视
网膜血流缓慢、减少了由激光介导的
主干静脉闭塞引起的视网膜新生血管
形成，并抑制ＶＥＧＦ介导的血管渗漏。虽
然视网膜病变病程的进展及需要局部
光凝的终点事件在统计学上并未
显示出明显的益处。但其却显示出了
对于中度视力丧失有效的趋势。
氧化应激
视网膜富含多不饱和脂肪酸，有
最高的葡萄糖氧化过程，是氧摄取量
最高的组织，因此，视网膜在氧化应激
中最容易受损伤。氧化应激的增加可
以改变循环中血细胞与视网膜毛细血
管内皮细胞的相互作用，从而破坏了
复杂的视网膜微血管的组织结构。抗
氧化的保护性酶如超氧化物歧化酶
（ＳＯＤ）的活性受损在糖尿病中可能也是
一种氧化应激的原因。最近的证据表
明在由包括ＶＥＧＦ在内的一些生长因子
肽类激活酪氨酸激酶受体导致的有丝
分裂级联反应与活性氧簇密切相关。
另外，高级糖化终产物通过可能在糖
尿病视网膜病变发展中发挥重要作用
的缺氧诱导因子－１（ＨＩＦ－１）的激活而调
节ＶＥＧＦ的表达。在“ＥＵＲＯＤＩＡＢ并发症
研究”中发现，胰岛素抵抗的标记物之
双模具
一，三酰甘油的水平升高在糖尿病视
网膜病变中是一个危险因子。研究表
明，软脂酸（一种血浆中主要的饱和游
离脂肪酸）通过细胞内活性氧簇的产
生，在体外培养中可诱导微血管内皮
细胞和外膜细胞的凋亡。
高血糖记忆
随着糖尿病控制与并发症研究
（ＤＣＣＴ）、Ｋｕｍｏｍｏｔｏ研究和英国糖尿病前
瞻性研究（ＵＫＰＤＳ）的发表，通过控制血
糖来阻止微血管并发症的效果最终得以
确定。可是，这些研究依旧未阐明一些
矛盾现象，还需要对糖尿病并发症的病
理生理作进一步的研究。其中一个矛盾
现象被称为“高血糖记忆”，这就是血
夹心取力器糖恢复正常后仍然存在高血糖导致的微
血管改变的持续进展。这一惊人的现象
发生在糖尿病犬高血糖后的正常血糖期
的眼睛。当狗处于维持性的高血糖２．５
年后，其眼睛在组织学上是正常的。此
后２．５年使其血糖正常，却出现了严重
的视网膜病变。另据报道，由链脲霉素
介导的糖尿病鼠，即使将其恢复于正常
血糖环境中，视网膜病变仍然进展，表
明单纯控制好血糖并不能阻止晚期视网
膜微血管病变进展。
糖尿病控制与并发症研究（ＤＣＣＴ）的发表进一步确定了通过控制血糖来阻止微血管并发症
的效果
糖尿病专题TOPIC
高血糖记忆在人类也存在。在
ＤＣＣＴ研究结束后，原常规组与
原强化组对视网膜病变和肾病
的发生与严重程度的影响的后续效
应可达４年，尽管这４年两组几乎已
经是同样的糖化血红蛋白值。有趣
的是企图运用胰腺移植来达到血糖
正常化的方法也未能有效阻止视网
膜病变病人的病程。其他研究表明，
病前的血糖（ＨｂＡ１Ｃ）和第一次就诊时
血糖也影响视网膜病变的发展。这
些研究提示在糖尿病开始阶段达到
最佳血糖水平是至关重要的，因为
ＨｂＡ１Ｃ水平在糖尿病第一年就与以后背景型视网膜病变的发展密切相关了。因此，长期糖尿病控
制并不应仅指血糖的控制，更重要的是如何通过全面措施最低限度的降低微血管和大血管并发症的危险。正如Ｂｒｏｗｎｌｅｅ等人建议的，高血糖介导的线粒体超氧化（氧化应激）也许是对高血糖后的正常血糖期并发症进展的一个很好的解释。使用一般的抗氧化剂抵消因氧化应激产生的生化紊乱可能很难实现，因为这些是以化学方法来清除活性氧簇。在这种情况下，应该寄希望于新的低分子量的复合物如ＳＯＤ一样或模仿过氧化氢酶来持续清除活性氧簇，就像具有与天然酶效率相近的催化剂。在预防糖尿病并发症进展过程中期待能有类似的药物提供这种新的方法。
糖尿病视网膜病变是糖尿病眼部
并发症中最严重的病变。虽然过去４０
多年的糖尿病视网膜病变进展使
这种病变致盲的危险性大大降低，但导电泡棉的作用
是糖尿病仍然是最常见的疾病之一
（大约６％的美国人患病），所以视网膜
病变依然是一个很严峻的问题。
目前预防和的方法
目前预防和糖尿病视网膜病
变的方法如表１中所示。临床随机病例
对照研究显示１型糖尿病和２型糖尿病
患者有效控制血糖接近正常水平可以
阻止视网膜病变的发生和进展。另外，
２型糖尿病患者控制血压可以延缓视
网膜病变的进展。美国一项大型研究
——糖尿病控制和并发症研究（ＤＣＣＴ）
报道了１型糖尿病的两个意外发现。首
先，严格血糖控制组和标准控制组之
间进展上的差异，只到并发症发生后
的两年半才表现出来。其次，在以前有
视网膜病变的患者中，１０％的患者在严
格血糖控制后视网膜病变有暂时的恶
化，常表现为棉絮样的物质增加和点
状出血。但是这种早期的恶化很少发
展为视网膜肿瘤血管的形成。早期恶
化的原因未明，但研究表明胰岛素样
生长因子１的系统水平增高或外源性
胰岛素水平增高可以上调丝裂原细胞
因子的水平，说明生长因子可能与其医用压片机
有关。
氩离子激光视网膜光凝固疗法在
２０世纪６０年代发展起来，对增生
性糖尿病视网膜病变和糖尿病黄斑水
肿有重要影响。糖尿病视网膜病变协
会和糖尿病视网膜病变早期协会
的两个大型随机病例对照研究证明给
予氩离子激光后，严重的视觉损害
下降了５０％。
糖尿病视网膜病变试验采用全视
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