收稿日期：2013-07-22; 修回日期：2013-09-10
基金项目：澳门理工学院科研项目(RP/ESS-04/2011) ，澳门科学技术发展基金资助项目(004/2010/A) 作者简介：冯荣楷(1980—)，男，澳门，博士，讲师，主要研究方向为计算机辅助药物设计 第30卷 第12期 2013年12月28日 计算机与应用化学 Computers and Applied Chemistry V ol.30, No.12December 28, 2013
黄嘌呤氧化酶抑制剂对环氧合酶的分子对接及药物特性研究 冯荣楷1*，孟丽荣1，岳章琪1，林思伶1，王乾韬2
(1. 澳门理工学院高等卫生学校，澳门特别行政区，999078，中国
2. BioMaps Institute, Rutgers University, USA)
摘要：利用计算机辅助药物设计(CADD)技术去探讨403个黄嘌呤氧化酶抑制剂作为痛风药物的潜在可能性。本研究运用Surflex-Dock 、FAF-Drugs2、Toxtree 的Benigni/Bossa rulebase 和PharmMapper 对COX-1和COX-2进行柔性分子对接、ADMET 预测、致癌性预测和潜在药物靶标预测研究。结果显示化合物ChEMBL 170303和460160有最高的药物潜在价值，可对其进行生物活体及临床研究以了解其确 切功效，从而发掘能同时高尿酸血症及炎症的新型抑制剂。 关键词：计算机辅助药物设计；分子对接；ADMET 预测；痛风
中图分类号：R914.2 文献标识码：A 文章编号：1001-4160(2013)12-1383-1388 DOI: 10.11719/com.app.chem20131201
1
引言
选黄嘌呤氧化酶(XO)和黄嘌呤脱氢酶(XDH)是人类分解和代谢嘌呤的终端酶，能催化次黄嘌呤，生成黄嘌呤及尿酸[1]。如果血液中的尿酸浓度过高，尿酸盐晶体就会在关节和肾脏累积，导致痛风性关节炎和肾结石。此外高尿酸血症亦可引致高血压、高血脂、糖尿病、肥胖和癌症[2]。现时一般高尿酸血症的方法是用利尿酸药(uricosuric agents)增加尿酸通过尿液排出或利用黄嘌呤氧化酶抑制剂(XO inhibitors)阻止尿酸合成[3-4]。常用利尿酸药包括丙磺舒(probenecid)、苯磺唑酮(sulfinpyrazone)和苯溴香豆酮(benzbromarone)等，由于利尿酸药的低效、高毒性，一般被用作二线方案或和XO 抑制剂结合。长期服用丙磺舒和苯磺唑酮会很快产生抗药性并会引致肾结石，药物相互作用亦非常多[5]，而苯溴香豆酮具有较高的肝毒性而从未在美国注册[6]。至于黄嘌呤氧化酶抑制剂，目前只有别嘌呤醇(allopurinol)和非布索坦(febuxostat) 2种有临床使用且分别有多种副作用，如别嘌呤醇可引起肝炎
、肾病和过敏反应[7]，而非布索坦最常见的不良反应包括肝功能异常、恶心、关节痛、皮疹[8]。临床研究显示非布索坦对降低血清尿酸比别嘌呤醇更有效，而对其它嘌呤相关的代谢酶的影响较小，但心血管血栓不良反应的发生率比别嘌呤醇多[9]，因而这个2009年在美国食品药品监督管理局注册的非布索坦一般也只是用作二线药物。因此药物研究者们一直在努力，希望能够研发出一种更有效且副作用更少的XO/XDH 抑制剂。
除了XO/XDH 抑制剂，痛风性关节炎的常用药
物还有非固醇类抑炎药物(NSAIDs)，如双氯芬酸(diclofenac)和(吲哚美辛)indomethacin 。NSAIDs 以环氧合酶（COX ），尤以COX-1和COX-2为药物目标，从而抑制前列腺素的生成，达至消炎止痛。本研究对403种已知的XO/XDH 抑制化合物对COX-1和COX-2进行柔性分子对接，从而预测出能抑制XO 、COX-1及COX-2的药物。此外本研究亦有效地利用了不同的计算机辅助药物设计(CADD)技术去探讨它们的药物特性和多目标网络(multi-targets network)。
使用传统方法去发明一种新药物，平均需要14年[10]
和大约800万美元的成本[11]，有效地利用计算机辅助药物设计(CADD)的技术，则可以大幅度降低研究成本和时间。CADD 是一系列能把候选药物化合物储存、管理、分析和建模的计算机技术，主要包括高效能药物虚拟筛选(virtual high-throughput screening)、分子对接(docking)、蛋白质序列分析(prot
ein sequence analysis)、定量构效关系(quantitative structure activity relationship)、药物优化(drug lead optimization)和药物生物利用度预测(prediction of bioavailability)。成功运用这些技术的药物开发例子很多，包括有男性勃起功能障碍的西地那非(sildenafil)、黄斑囊样水肿的多佐胺(dorzolamide)、流感病毒感染的扎那米韦(zanamivir)和艾滋病毒药物安普那韦(Amprenavir)。本研究利用Surflex-Dock [12]的柔性分子对接技术将Binding Database [13]中的XO/XDH 抑制化合物和COX-1及COX-2结合，从而预测其结合亲和力。除了抑制能力外，药物的吸收(absorption)、分布(distribution)、代谢(metabolism)、排泄(excretion)和毒性(toxicity)(简称ADMET)亦能影响其效能及安全性。许多
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生物活体内外的研究技术都能有效地预测药物的ADMET[14]，而计算机模拟是其中最快和最廉价的技术。本研究利用FAF-Drugs2软件[15]和Toxtree的Benigni / Bossa规则库[16]去探讨化合物的ADMET和致癌性，从而预测其作为痛风药物的可行性。
研究发现许多小分子药物能诱导或抑制不同受体，产生不同的药理作用[17]，如(methadone)不单能与μ-阿片(μ-opioid) 受体结合亦能与N-甲基-D-天冬氨酸受体receptor(NMDA) 结合[18]。因此现今先进的药物研发不应只对单一目标受体进行研究，而需从多目标网络分析才能更全面了解药物的基理
作用。CADD能快速及大规模地分析和预测多目标受体靶和小分子药物的相互作用，因此本研究采用PharmMapper[19]的多目标药效映射方法(pharmacophore mapping approach)去预测小分子对XO/XDH、COX-1和COX-2外的目标受体，从而预测更完整的药理作用。择宋体后再选择罗马体，数字字母才不会变成宋体。
2 材料与方法
2.1大分子受体准备
COX-1和COX2的原子坐标下载于RCSB蛋白质数据库(Protein DataBank)，PDB代码为1CQE[20]及3LN1[21]，分别在3.5 Å和2.4 Å的解象度下以X射线晶体学取得。这两个结构包含抑制剂小分子并明确地显示了它们的结合位点。本研究将1CQE和3LN1晶体中的辅基去除，保留所有水分子，加上氢原子后，再采用Tripos分子力学力场[22]进行结构优化。研究显示保留晶体中的水分子有助加强分子对接的准确度以及预测蛋白质受体与小分子配体的结合效能[23-25]。
2.2小分子配体准备
本研究采用了403个XO/XDH抑制化合物小分子，其分子结构和抑制常数(IC50)是从BindingDB[13]中取得。BindingDB目前包含大约11000小分子配体结构和2万个蛋白质配体复合物的结合亲和力的实验
数据。BindingDB已被多次用于药物研究，在同行评审文章中被引用超过300次，有高度的可靠性。本研究运用Sybyl-X 1.3中的Tripos分子力学力场[22]将从BindingDB 下载的小分子结构进行能量最小化，再放入大分子受体中进行分子对接。
2.3分子对接
分子识别(molecular recognition)在药物研发中有关键作用，可用来预测生物分子之间的相互影响，如计算药物、蛋白质和核酸中的范德华力/氢键能量/静电能量等，从而评估其相互作用和药物效能。分子识别中的分子对接技术能预测配体和目标受体的结合亲和力，从而评估其特异性并筛选出最合适的配体。到目前为止，已经开发出多种不同计算对接的方法[26]。本研究利用Sybyl-X 1.3软件中的Surflex-Dock[12]程序去预测403种已知的XO/XDH抑制化合物和COX-1及COX-2的结合效能。Surflex-Dock使用断片对接法和锤头经验打分函数(Hammerhead's empirical scoring function)去履行分子对接，有5个主要步骤[27-28]: (1) 塑造适合COX-1及COX-2结合位点(binding site) 的探针分子(protomol)，将其用于断定配体对接过程中的初始位置; (2) 生成配体断片; (3) 将配体断片和探针分子对齐; (4) 对接其余的配体的断片；(5) 将对接好的配体和受体打分。Surflex-Dock的打分函数是一些特定非线性函数的加权总和，这些函数包括疏水(hydrophobic)、极性(polar)、排斥(repulsive)、熵(entropic)、溶剂化(solvation)和冲击效应(crash)。函数总和的数值大小反映其结合亲和力的强弱。Surflex-Dock 的准确性相当高，评估报告表明 80 %以上的预测和真实结合模式的均方根偏差(Root-m
ean-square deviation)在2.5 Å以内，且假阳性率则小于1 %[28]。本研究采用了Surflex-Dock的分子对接默认设定值去进行柔性分子对接，这比静止的刚性对接更为准确[29]，而这些设定值都已成功地被用于开发XO/XDH抑制剂的研究[30-31]。
2.4ADMET预测
现代药物研发运用不同的技术去预测化合物的ADMET，从而筛选出拥有药物特性的候选药物，其中最普及的是运用简单的物理特性和化学功能规则去预测其药物特性，如里宾斯基五规则[32]，其主要内容为: (1) 分子量不能超过500道尔顿; (2) 脂水分配系数(log P)不能大于5; (3) 可旋转键的数量不超过10个; (4) 氢键给体的数量不超过5; (5) 氢键受体的数量不超过10。根据里宾斯基等[32]，能通过这5个规则的化合物都有良好的ADMET性质并能完成第1期临床试验(human Phase I clinical trial)。然而，里宾斯基五规则只能筛选出有效的口服药物，但不能预测代谢物及其对身体的影响[15]。所以近年许多专家研发了不同的额外规则以更广泛地预测化合物的ADMET。本研究采用了FAF-Drugs2软件去预测403个XO/XDH抑制化合物小分子的ADMET特性，FAF-Drugs2包含了23个筛选规则，能有效筛选出带毒性和不稳定结构功能的化合物[15]。
2.5致癌性预测
本研究采用Toxtree的Benigni/Bossa rulebase[33]插件去评估化合物的致癌性，此插件综合了结构警告
（SA）和定量构效关系（QSAR）去分析化合物结构及判断其致癌性和诱变性。Benigni/Bossa rulebase主要运用了Ashby et al[34-35]、Bailey et al[36]和Kazius et al[37-38]等的33个致癌性SAs研究结果去分析药物是否有已知的具有致癌性的
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功能基或子结构并标记是否具有潜在致癌性。其准确性高，平均的真阳性率达92.9 %[33]。而QSAR方面，Benigni/Bossa rulebase主要根据3个不同的定量构效模型，包括QSAR6[16]、QSAR8[39]和QSAR13[40]，它们运用不同的QSAR训练(training set)去分析化合物的致癌性，因此它们具有不同的准确度、灵敏度和特异性。有效地综合以上方法能更准确地预测药物的致癌性。
2.6潜在药物靶标预测
除了分子对接，药效团匹配法(pharmacophore mapping approach)也能预测小分子与受体的结合能力，两者的主要分别在于药效团匹配法的计算方法只包括有结合口袋的分子，而忽略受体的其他分子，所以其计算速度比柔性分子对接明显地快很多倍。本研究采用的PharmMapper服务器只需约1小时就能完成1个小分子配体和整个PharmTargetDB数据库的受体的药效团匹配[19]。但研究显示，包含整个受体的分子的计算方法更为准确[41]。因此本研究结合柔性分子对接和药效团匹配法去重点预测
小分子对COX-1和COX-2的相互作用及其潜在药物靶标，从而评估其抗炎效能和其他潜在药理作用。本研究将小分子结构上载至PharmMapper 服务器，从Fit score去预测小分子和多种人类蛋白质的亲和效能，从而进行多靶标预测和分析。PharmMapper储存大药效基团数据，有超过7000个基于受体的药效团模型[19]，其资料来自可靠的大型数据库，包括TargetBank、BindingDB、DrugBank及其他药物靶标数据库。
3 结果与讨论
本研究对Binding Database中的403个已知的XO/XDH抑制化合物对COX-1和COX-2进行柔性分子对接及 ADMET和致癌性预测，从而筛选出其中最有可能成为痛风的潜在药物。表1和图1列出了拥有对XO/XDH最强的抑制常数的首10个化合物，其数值显示它们可能比常用西药别嘌呤醇有更强的抑制能力。它们对COX-1及COX-2的打分函数亦比常用消炎药物布洛芬(ibuprofen)和塞来昔布(celecoxib)更高。这10个XO/XDH抑制化合物的IC50、打分函数、分子结构和特性分别列在表1，而别嘌呤醇对XO/XDH的IC50为 180 nM[42]，布洛芬对COX-1及塞来昔布对COX-2的打分函数分别为6.76和6.81。因此本研究预测它们能降低血液中的尿酸浓度且有消炎止痛功效。这10个化合物的结构都含有多个氧原子、氮原子和羟基，整体极性大，容易与XO/XDH、COX-1和COX-2活性部位的氨基酸残基产生氢键或范德华相互作用。此外它们都能通过Benigni / Bossa规则库和FAF-Drugs2的筛选规则，被预测为无致癌性及有良好的ADMET特性和口服生物利用度。
表1 首10个被预测为最有潜力的痛风候选药物的分子特性、XO/XDH抑制常数和COX-1和COX-2的打分函数题
Table 1 The molecular properties XO/XDH IC50, COX-1 and COX-2 binding scores for the top 10 ranked drug candidates of gout. ChEMBL
No.
分子
量
Log P a tPSA b XO/XDH
IC50(nM)
打分函数
COX-1
COX-2 170303 285.3 2.4488.1 7
7.568.14 460160 353.4 3.26112.3 10
9.5210.94 440197 285.3 2.3688.1 15
8.3210.00 468706 333.4 3.1587.5 17
9.409.70 1082212311.3 1.93112.3 17
玻璃退火窑8.80 6.82 171584 341.4 4.5288.1 21
9.057.84 1077386295.3 2.2976.5 24
8.267.44 460158 379.4 1.52105.9 31
8.749.24 459843 326.30.69125.0 80
8.647.70
86056 252.3 2.7899.7 115
8.549.27
钢丝扣
a脂水分配系数
b 拓扑极性表面积
Fig.1 Structures of the top 10 ranked drug candidates of gout.
图2 首10个被预测为最有潜力的痛风候选药物的分子结构这10个化合物中的ChEMBL 170303、440197和171584有相同的基本结构和功能组，均为1-苯基吡唑的衍生物。它们在2001年已被发现能抑制XO/XDH[43]，但根据拥有179个国家临床试验注册的ClinicalTrials (v) 数据库及对Pubmed、Cochrane library、中国知网(CNKI) 和万方数据库的文献搜索结果，至今仍未有对此抑制剂的任何动物或临床研究，其毒性及药理作用尚未清楚。而本研究发现这3个1-苯基
计算机与应用化学 2013, 30(12) 1386
吡唑衍生物能与 COX-1产生多个相互作用，例如ChEMBL 170303在COX-1的活化位置中与Met113、Val116、Arg120、Val349、Leu352、Ser353、Tyr355、Leu359、Phe381、Leu384、Tyr385、Trp387、Phe518、Met522、Ile523、Gly526、Ala527、Ser530和Leu531有氢键或范德华相互作用(图2)。而ChEMBL 170303在COX-2中亦与His75、Val102、Arg106、Val335、Leu338、Ser338、Tyr341、Leu345、Arg499、Ala502、Ile503、Phe504、Val509、Ala513和Leu517有较多相互作用(图3)，其冲击效应亦较低，能较容易进入COX-1及COX-2的活性部位中。在潜在药物靶标预测方面，PharmMapper服务器的药效团匹配法显示这3个化合物能对细胞视黄酸结合蛋白2 (Cellular retinoic acid-binding protein 2, 简称CRABP2)有显着的相互作用(表2)。CRABP2能和视黄醇结合并能用于艾滋病引起的卡波氏肉瘤皮肤损伤[44]。
Fig.2 Binding mode of COX-1 and ChEMBL 170303.
图2 COX-1和ChEMBL 170303的结合结构
Fig.3 Binding mode of COX-2 and ChEMBL 170303.
图3 COX-2和ChEMBL 170303的结合结构
在首10个潜在候选药物中，5个是属于3,5-联吡啶-1,2,4-三唑类的化合物[45]，包括ChEMBL 460160、468706、1082212、1077386和460158。其中ChEMBL 460160的XO/XDH IC50为本次研究的第2位，而对COX-1和COX-2的打分函数则是最高(表1)，说明ChEMBL 460160在降低尿酸的功效被预测为仅次于ChEMBL 170303，但有较好的抗炎能力。另外ChEMBL 460160有良好的冲击及极性效应，能容易进入COX-1及COX-2的活性部位中并产生较多的相互作用，其中可与COX-1产生氢键作用的基团包括Ile89、Leu93、Val116、Arg120、Tyr348、Val349、Leu352、Tyr355、Leu357、Leu359、Ph
e381、Tyr385、Trp387、Ile523、Ser530和Leu531，能与其产生范德华力的基团有Ser353、Phe518、Gly526和Ala527(图4)，其中最强的作用力有1.98 Å的原子距离。
Fig.4 Binding mode of COX-1 and ChEMBL 460160.
图4 COX-1和ChEMBL 460160的结合结构
Fig.5 Binding mode of COX-2 and ChEMBL 460160.
图5 COX-2和ChEMBL 460160的结合结构
ChEMBL 460160亦能与COX-2的基团产生多个相互作用，包括His75、Thr79、Gln178、Val335、Leu338、Ser339、Gly340、Tyr341、Trp373、Arg499、Pro500、Asp501、Ala502、Ile503、Phe504、Val509、Ala513、Ser516、Leu517和Leu520(图5)。PharmMapper服务器预测这5个化合物和上述的1-苯基吡唑的衍生物，ChEMBL 170303、440197和171584都能与CRABP2良好地结合(表
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2)，显示CRABP2和XO / XDH具有类似的结合位点，因此作者们建议研究XO / XDH抑制剂时，亦需对CRABP2作出有关的体内外实验，从而得到更全面的药理作用和安全性评价。此外PharmMapper服务器亦预测这5个化合物能与碳酸酐酶2(Carbonic anhydrase 2, 简称CA2)结合。CA2作用于骨吸收和破骨细胞分化，缺乏CA2可能导致石骨症、肾小管性酸中毒、颅内钙化[46]。因此这类XO / XDH抑制剂可能会引发此潜在副作用，当然这需要通过进一步的实验研究去证实。
表2 10种化学成分的首5个间接作用靶标
Table 2 The top 5 potential multi-targets of the 10 drug candidates. ChEMBL
No.
作用靶标
170303 Cellular retinoic acid-binding protein 2、GTPase HRas、
Neprilysin、Sulfotransferase family cytosolic 2B member 1、
Uridine-cytidine kinase 2
460160 Cellular retinoic acid-binding protein 2、Tyrosine-protein kinase JAK2、Carbonic anhydrase 2、Proto-oncogene
tyrosine-protein kinase ABL1、Cell division protein kinase 2 440197 GTPase HRas、Cellular retinoic acid-binding protein 2、
Nuclear receptor ROR-alpha、Glutathione S-transferase P、
Uridine-cytidine kinase 2
468706 Cellular retinoic acid-binding protein 2、Carbonic anhydrase
化纤抽丝2、Vascular endothelial growth factor receptor 2、
Proto-oncogene tyrosine-protein kinase ABL1、Cell division
protein kinase 2
1082212 Cellular retinoic acid-binding protein 2、Sulfotransferase
family cytosolic 2B member 1、Carbonic anhydrase 2、scular
肉模endothelial growth factor receptor 2、Leukocyte elastase
171584 Nuclear receptor ROR-alpha、Transthyretin、Cellular retinoic acid-binding protein 2、Tyrosine-protein phosphatase
non-receptor type 1、Cytochrome P450 2C8
1077386 Aldose reductase、Cellular retinoic acid-binding protein 2、Leukocyte elastase、Aldo-keto reductase family 1 member
C3、Betaine-homocysteine S-methyltransferase 1
460158 Cellular retinoic acid-binding protein 2、Vascular endothelial growth factor receptor 2、Cell division protein kinase 2、
Mitogen-activated protein kinase 14、Methionine
aminopeptidase 2
459843 Tyrosine-protein kinase HCK、Glucokinase、Glutathione S-transferase A1、Peroxisome proliferator-activated receptor
alpha、Aldo-keto reductase family 1 member C2
86056 Neprilysin、Aldose reductase、athepsin K、Glutathione
S-transferase P、Beta-secretase 1
在首10个候选药物中的最后2个化合物是ChEMBL 459843 及86056，它们对XO / XDH的抑制常数相对比较低(表1)，但它们对COX-1及COX-2的打分函数良好并被预测为有优良的ADMET特性和口服生物利用度。文献查证中并没有发现它们对COX-1及COX-2的研究，因此本文应是首次提出它们拥有痛风的潜在药物价值。4 结论
本研究对403个XO/XDH抑制化合物进行对COX-1
和COX-2的柔性分子对接、ADMET预测、致癌性预测
和潜在药物靶标预测，并分析它们在COX-1和COX-2
的活性位点的结合模式，发现其中的多个1-苯基吡唑衍
地源热泵换热生物和3,5-联吡啶-1,2,4-三唑类化合物比布洛芬和塞来
昔布有更好的打分函数，且无致癌性及有良好的ADMET
特性。结合本研究的结果和文献中的资料，作者认为ChEMBL 170303和460160有最好的潜在药物特性，被
预测有降低尿酸和抗炎作用，可对它们作相关的生物活
体和临床研究以了解其用于痛风的确切功效。
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