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【收稿日期】2004-05-07;【修回日期】2004-08-27【作者简介】陈浩(1961-)，女，主管药师，从事教学工作。
Elementary introduction to drug delivery technique of breaking thourgh bio 2barrier
充气包装袋陈浩1，黄北鸥2
(11武警北京总队医院药局，北京100027;21国家食品药品监督管理局信息中心，北京100027)
汽水热交换器关键词：药物输送技术；生物屏障；血脑屏障；聚乙二醇化
【文章编号】 100825041(2004)0520349202 【中图分类号】 R913 【文献标识码】 A室外路径
目前，国际上在药物输送技术研究方面投入的力度大于对老药进行重新配方。在药物输送技术领域中，许多制药公司、大学以及研究机构的科学家们都在致力于分子水平的研究工作，旨在使药物分子能够突破生物屏障。
人体的生物屏障由毛细管组成，毛细管壁被紧密地连接成一体象鹅卵石一样。而在人体的大部分，这种连接的稠密度较小，能允许物质通过其间隙扩散。生物屏障的功能象一个过滤器，只允许需要的物质通过，能够防止不受欢迎的物质如毒素和病毒通过。遗憾的是，这种功能也阻止了潜在药的通过。能够突破生物屏障的新的药物输送系统正在使药物变得更为有效，同时还能减少副作用。如果现有的药物能够通过这些生物屏障，那么它们都是有效的。当然，可以修饰屏障让药物通过，但同时也会带来让其它物质通过的风险，这是一个利弊衡量的问题。风险的程度取决于这些屏障如何被突破。对于一些疾病，如脑肿瘤、HI V 感染、阿尔茨海默病和帕金森病等中枢神经系统疾病，因为药物不能突破生物屏障(例如血脑屏障)而使变得极其困难。唯一能通过血脑屏障的是那些能被特殊的输送蛋白质识别的分子或那些碰巧是亲脂性和直径小于500道尔敦的分子。因此克服这个药物输送问题的传统药学途径集中于开发小分子药物方面。这种方法取得了一定的成功，然而在许多方面却被证明用途不大。
为此，专门从事这一领域研究的人们探索出了下述三种基本战略，即强迫药物分子通过细胞壁、强迫药物通过细胞之间的空隙或用特洛伊木马诱骗
屏障。迄今为止的临床试验结果显示，这些方法似乎是安全的。然而，如果使用渗透增强剂，则安全性可能受到损害。如上皮屏障，其每侧存在着巨大的化学性差异，而且细胞相应地进行自我定向调整。当用渗透增强剂时，它们可能异常生长，从而引起过度增生。而将生物屏障降解的方法可能达到
良好吸收的效果，但会遇到对给药点周围组织的毒性问题。因此，最可能获得法规批准并且可以上市的药物是那些模拟人体天然转运机制的物质。营养物质如葡萄糖和氨基酸被转运通过生物屏障的事实，增大了设计类似转运技术实现突破以输送分子的可能性。 美国的XenoP ort 公司是专门研究营养转运蛋白机制的。一旦在实验室鉴别出一个转运蛋白，即对其进行化学分析和结构研究，以确定它能够转运什么物质。这样，它可能被进行化学修饰，生成一个在体内能转变成活物的前药或可能修饰药物分子的结构，以使它能与转运蛋白以及药物靶的相互作用。XenoP ort 公司的研究重点放在溶质载体转运蛋白和胞吞转运作用两种转运机制上。细胞膜蛋白用于转运葡萄糖、氨基酸、维生素和脂质的溶质载体转运蛋白。预期一项利用溶质载体转运蛋白系统的I 期临床试验将于近期开始，将涉及一种新形式的加巴喷丁。通常加巴喷丁仅在肠道上部被吸收，而且半衰期短，一天需要给药3～4次。而XenoP ort 公司设计的前药形式，则可能被整个胃肠道吸收，从而大大提高效率和减少病人之间的剂量差异。胞吞转运则用于蛋白质输送。在这种转运过程中，一个分子在细胞表面结合一个受体，使细胞将物质吞入小泡内，并通过细胞转运将其释放到另一侧。这项工作还处于临床前的研究阶段。
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Acta Academiae Medicinae CPAPF
97mm经鼻吸收是一种用于小分子的技术，可使原来
喷粉房经注射或口服的药物通过鼻上皮进入全身循环，或使某些化合物直接进入脑部。这种技术利用粘膜的紧密连接，这些连接形成一道动态边界，能松弛和改造。同时在靶向这些连接时不会引起体内的广泛相互作用，所以提供了某些安全保障。这种给药的有利之处包括稳定药用物质、迅速吸收和剂量仅为口服剂量的一个百分数。目前已有用于偏头痛的葡萄糖和正在进行Ⅲ期临床试验的用于勃起机能障碍的盐酸阿扑。其它在临床试验中的有用于生长障碍、肿瘤、乙型肝炎和丙型肝炎的产品。该技术的另一种应用是细胞外转运系统，可用于转运
大分子如α-干扰素、
β-干扰素和人生长激素。在这个系统中，生物屏障的打开时间(通常为10～15min )直接与分子的大小有关。再一个是连接激活剂技术(JAT )。当人体自己的免疫细胞，如中性白细胞迁移穿过粘膜达到紧密连接时通过细胞表面信号发送机制击发正常的JAT 样通路“将门开启”。预期JAT 会模拟这种作用，允许大分子蛋白质和肽类药通过这个屏障。
在研究如何突破血脑屏障方面，研究人员将他们的努力放在研究绕过屏障的替代办法，包括破坏血脑
屏障的技术，即向颈动脉注射糖溶液。在脑毛细管内形成的高糖浓度从内皮细胞提取水分使它收缩，并因此在细胞间开启一道短暂的缝隙。这种技术曾用于为脑癌病人输送化疗药，目前正在美国、加拿大和以列进行Ⅰ期和Ⅱ期临床试验。然而，当前的研究重点主要是利用内皮细胞膜内的转运蛋白。最初曾考虑使用与一种对铁输送极为重要的蛋白质-运铁蛋白结合的受体。在动物模型中曾成功地将(neutrophins ，是保护神经元并促进它们生长的分子)送过屏障。这种战略可能潜在地保护大脑免受卒中招致的损伤。研究人员也用杂化转运分子作了试验。这种杂化分子由与抗体连接的neu 2trophin 组成，抗体本身附着运铁蛋白受体。对大鼠
的试验显示，注射抗体-neutrophin 杂化体后被模拟卒中杀死的大鼠大脑皮质体积缩小达70%。这种方法有可能应用于输送其它分子包括基因材料通过血脑屏障。未来的选择也包括利用纳米颗粒技术。它在对脑肿瘤动物的试验中显示在输送
化疗药方面前景良好。
一个明显不同的突破生物屏障的方法是聚乙二醇化。当一个接有聚乙二醇(PEG )链的分子通过生物屏障时，不会出现其它东西随之而过的危险，除非使用突破屏障的渗透增强剂。发表在“新科学家”杂志上的一篇报告提到，美国的研究人员将发光蛋白虫荧光素酶的基因藏在涂有聚乙二醇聚合物的脂质体内，然后把一些脑毛细血管受体的抗体束缚在聚乙二醇链上，使得脂质体能通过恒河猴的血脑屏障，并将结合其中的基因输送到脑细胞内。Nobex 公司将小PEG 加脂质聚合物与蛋白质或小分
子药物化学结合以减慢体内酶降解。这一战略可帮助经聚乙二醇化技术改进的水和脂质平衡药物更容易在组织和细胞的水和脂质间扩散，包括胃肠道壁和血脑屏障。它同时也能改变药物吸收后在血流中的行为，因为化合物水溶性增加和亲脂性增强能使分子在血流中循环时间更长。例如,Nobex 公司的结合胰岛素和降钙素蛋白质其循环半衰期明显长于天然蛋白质。药物分子接上一个以上的短链聚合物(通常是500～2000分子量)能有效地被弹性的聚合物包封，并通过立体位阻保护其免受肠道酶的作用，同时也帮助药物通过肠道生物屏障。而大分子蛋白质药物现在通常用长链PEG 聚合物(5000～20000分子量)修饰以改善溶解度、减慢清除率
等，但它们不能经口输送，因为生成的药物-PEG 复合物难以被吸收。
通过生物屏障时一个最常遇到的障碍是分子被迫经屏障返回的流出机制。将药物分子与一个流出阻滞剂相连接而不是分别口服而进入肠道或血液，增加了仅使药物分子获准通过的机会，而不是一堆不需要的化合物得以通过。CTI 公司将抗癌药物紫杉醇与聚合物polyglutenate 结合，使它有效地失活直至被人体孔隙更多的供养肿瘤血管所摄取。一旦进入肿瘤它即被降解并释放出紫杉醇。这样，可使到达肿瘤的紫杉醇数量比直接给予紫杉醇高出12～15倍，而在循环血流中的游离紫杉醇比标准给药要低150倍。
上述事例表明，药物输送技术在不断发展，而突破生物屏障似乎是一条有发展前景的途径。
(责任编辑：李宏伟)
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053・武警医学院学报
Acta Academiae Medicinae CPAPF 第13卷第5期V ol 113 N o 15 2004年9月Sept.2004
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