一种多廿烷醇阿司匹林复方制剂及其制备方法与流程

1.本发明涉及药物技术领域，尤其是涉及一种多廿烷醇阿司匹林复方制剂及其制备方法。

背景技术：

2.多廿烷醇是最新一类降胆固醇调脂药，对于高血脂的人来说，现在对药物的选择性更加多元化了，多廿烷醇是独立于他汀类、贝特类、烟酸类、胆酸螯合剂及胆固醇吸收抑制剂这五大类降脂药的第六类新药。在中国,这个药的名字是“古甘金”，在2000年是被当做国礼而来到中国的。
[0003][0004]
多廿烷醇(古甘金)是一种含有8种长链脂肪伯醇的混合物，由甘蔗蜡或蜂蜡经提纯得到。基础研究和临床研究均证实，从甘蔗蜡中提取的多廿烷醇可显著降低“坏”胆固醇、总胆固醇，升高“好”胆固醇，减缓动脉斑块的形成和进展，并具有一定的抗血小板聚集作用，短期和长期的安全性和耐受性良好。
[0005]
多廿烷醇片最早由古巴达尔玛实验室有限公司研发并于1991年获得古巴药监局的批准在古巴上市销售。在国内最早于2006年获得中国药品监督管理局的批准而进口到国内。多廿烷醇片为普通片剂，为单方制剂，适用于原发型iia(总胆固醇及ldl-c升高)和iib(总胆固醇、ldl-c及甘油三酯升高) 的高脂血症患者。
[0006]
阿司匹林属于nsaids类药物，临床上使用非常广泛的药物，使用量也非常大。阿司匹林按剂量不同，分别具有解热镇痛、抗风湿、抑制血小板聚集等多种作用机制。阿司匹林通过抑制cox，使血小板内的cox分子活性中心的丝氨酸乙酰化，阻止txa2的合成，同时还使血小板膜蛋白乙酰化，并抑制血小板膜酶，从而抑制血小板凝集。在临床上常用于和预防脑梗死，心肌梗塞等心脑血管疾病常用量是每天一次75～100mg。此外，国外对阿司匹林的研究还有降低妇女肺癌的发生率，以及痴呆或残疾的患病几率。
[0007]
阿司匹林于1898年上市，发现它还具有抗血小板凝聚的作用，于是重新引起了人们极大的兴趣。将阿司匹林及其他水杨酸衍生物与聚乙烯醇、醋酸纤维素等含羟基聚合物进行熔融酯化，使其高分子化，所得产物的抗炎性和解热止痛性比游离的阿司匹林更为长效。至1899年，拜耳以阿司匹林(aspirin) 为商标，将此药品销售至全球。到2015年为止，阿司匹林已应用百年，成为医药史上三大经典药物之一，至今它仍是世界上应用最广泛的解热、镇痛和抗炎药，也是作为比较和评价其他药物的标准制剂。在体内具有抗血栓的作用，它能抑制血小板的释放反应，抑制血小板的聚集，这与txa2生成的减少有关，临床上用于预防心脑血管疾病的发作。
[0008]
血小板是由巨核细胞产生，在初期止血和血栓形成中起着重要作用。血小板的活化在动脉粥样硬化和动脉血栓以及其他的心脑血管疾病的发生发展中具有重要作用，因此目前抗血小板已成为预防和动脉系统血栓的重要策略，针对血小板激活过程中不同环节展开抗血小板，随着对血小板活化作用机制的深入理解，对更多信号转导
途径的认识，为抗血小板提供了新的思路。
[0009]
目前，双联抗血小板逐渐成为减少冠脉疾病尤其是减少acs和冠脉介入血栓事件的标准疗法。因此，提供一种多廿烷醇、阿司匹林的复合制剂是非常必要的。

技术实现要素：

[0010]
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种多廿烷醇阿司匹林复方制剂，本发明提供的多廿烷醇阿司匹林复方制剂体外溶出度高，生物利用度高。
[0011]
本发明提供了一种多廿烷醇阿司匹林复方制剂，包括多廿烷醇速释颗粒和阿司匹林肠溶微丸。
[0012]
本发明提供的多廿烷醇阿司匹林复方制剂中，所述多廿烷醇速释颗粒和阿司匹林肠溶微丸的质量比为19～32：154～164。
[0013]
本发明提供的一种多廿烷醇速释颗粒，包括如下重量份的原料：
[0014][0015]
本发明上述重量份，若总量为100，则等同于质量百分含量。
[0016]
本发明提供的多廿烷醇速释颗粒包括多廿烷醇5～20重量份；优选包括 7～18份重量份；更优选包括7～17份重量份。
[0017]
本发明对其来源不进行限定，市售即可。
[0018]
本发明提供的多廿烷醇速释颗粒包括亲水性高分子原料70～90重量份；优选包括75～90重量份；更优选包括75～88重量份。
[0019]
本发明所述亲水性高分子材料优选为共聚维酮、聚维酮、羧甲基淀粉或羟丙甲纤维素的一种或几种；更优选为共聚维酮或聚维酮；最优选为共聚维酮；所述共聚维酮的型号为pvp-va64或kollidonva64。
[0020]
本发明对其来源不进行限定，市售即可。
[0021]
本发明提供的多廿烷醇速释颗粒包括增塑剂0～20重量份；优选包括1～15 重量份；更优选包括1～13重量份。
[0022]
本发明所述增塑剂优选为山梨醇、木糖醇、甘露醇、聚乙二醇或泊洛沙姆中的一种或几种；更优选为山梨醇、木糖醇或甘露醇中的一种或几种；最优选为木糖醇。
[0023]
本发明提供的多廿烷醇速释颗粒包括润滑剂0.5～5重量份；优选包括 1～5重量份。
[0024]
本发明所述润滑剂优选选自硬脂酸镁、硬脂酸富马酸钠或滑石粉中的一种或几种；更优选为硬脂酸镁或硬脂酸富马酸钠；最优选为硬脂酸镁。
[0025]
在本发明其中一些实施例中，所述多廿烷醇速释颗粒包括如下重量份的原料：
[0026][0027]
在本发明其中一些优选实施例中，所述多廿烷醇速释颗粒包括如下重量份的原料：
[0028][0029]
本发明提供了一种多廿烷醇速释颗粒，包括如下重量份的原料：多廿烷醇5～20份；亲水性高分子原料70～90份；增塑剂0～20份；润滑剂0.5～5份。本发明可以通过上述组分和配比，使用辅料种类极少且没有有机溶剂；能够改善多廿烷醇的溶散状态进而提高制剂体外溶出度，达到同样降脂效果。
[0030]
本发明提供的阿司匹林肠溶微丸包括如下重量份的原料：
[0031][0032]
本发明上述重量份，若总量为100，则等同于质量百分含量。
[0033]
本发明提供的阿司匹林肠溶微丸原料包括阿司匹林30～70重量份；优选包括阿司匹林35～69重量份；更优选包括阿司匹林40～68重量份。
[0034]
本发明提供的阿司匹林肠溶微丸原料包括空白丸芯5～15重量份；优选包括5～13重量份；更优选包括6～12重量份。
[0035]
本发明所述空白丸芯优选为微晶纤维素微丸丸芯、蔗糖丸芯、淀粉丸芯的一种或几种；更优选为微晶纤维素微丸丸芯。
[0036]
本发明提供的阿司匹林肠溶微丸原料包括粘合剂2～10重量份；优选包括 2～8重量份；更优选为2～7重量份。
[0037]
本发明所述粘合剂优选为乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、聚维酮的一种或几种；更优选为羧甲基纤维素钠或羟丙甲纤维素；最优选为羟丙甲纤维素。
[0038]
本发明提供的阿司匹林肠溶微丸原料包括隔离材料1～10重量份；优选包括1～8重量份；更优选为2～7重量份。
[0039]
本发明所述隔离材料为乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯醇的一种或几种；优选为乙基纤维素。
[0040]
本发明提供的阿司匹林肠溶微丸原料包括抗粘剂1～5重量份；优选包括 1～4重量份。
[0041]
其中，所述抗粘剂优选为滑石粉、硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯的一种或几种；更优选为滑石粉。
[0042]
本发明提供的阿司匹林肠溶微丸原料包括肠溶材料10～40重量份；优选包括10～35重量份；更优选包括10～30重量份。
[0043]
本发明所述肠溶材料优选为羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、优特奇l30d-55 和聚丙烯酸树酯ii中的一种或几种；更优选为羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、优特奇l30d-55；最优选为羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯。
[0044]
本发明提供的阿司匹林肠溶微丸原料包括乳化剂0.5～5重量份；优选包括 0.5～4重量份；更优选包括0.5～3重量份。
[0045]
本发明所述乳化剂优选为吐温80、单硬脂酸甘油酯、十二烷基硫酸钠的一种或几种；更优选为吐温80。
[0046]
本发明提供的阿司匹林肠溶微丸原料包括增塑剂0.5～5重量份；优选包括 0.5～4重量份；更优选包括0.5～3重量份。
[0047]
具体的，所述增塑剂优选为柠檬酸三乙酯、聚乙二醇、柠檬酸三丁酯和葵二酸二丁酯的一种或几种；更优选为柠檬酸三乙酯。
[0048]
在本发明其中一些实施例中，所述阿司匹林肠溶微丸包括如下重量份的原料：
[0049][0050][0051]
在本发明其中一些实施例中，所述阿司匹林肠溶微丸包括如下重量份的原料：
[0052][0053]
本发明提供了一种上述技术方案任意一项所述的多廿烷醇阿司匹林复方制剂的制备方法，包括：
[0054]
将多廿烷醇速释颗粒、阿司匹林肠溶微丸，填充至胶囊内，制得多廿烷醇阿司匹林复方制剂。
[0055]
本发明提供的多廿烷醇阿司匹林复方制剂中，所述多廿烷醇速释颗粒和阿司匹林肠溶微丸的质量比为19～32：154～164。
[0056]
本发明对于具体的填充方式不进行限定，优选可以分别将多廿烷醇速释颗粒、阿司匹林肠溶微丸置于胶囊填充机的不同料斗中，开启填充机进行两次填充，制得多廿烷醇阿司匹林复方制剂。
[0057]
具体的，本发明提供了一种上述技术方案任意一项所述的多廿烷醇速释颗粒的制备方法，包括如下步骤：
[0058]
a)将多廿烷醇、亲水性高分子原料、增塑剂分别粉碎，过筛，预混，得到预混物；
[0059]
b)将预混物采用热熔挤出工艺经过熔融、挤压，挤出，得到挤出物；
[0060]
c)将挤出物冷却，粉碎，得到干颗粒；
[0061]
d)将干颗粒与润滑剂混合，包装即得。
[0062]
本发明对于上述组分的具体种类和配比已经有了清楚的描述，在此不再赘述。
[0063]
本发明提供的多廿烷醇速释颗粒的制备方法首先将多廿烷醇、亲水性高分子原料、增塑剂分别粉碎，过筛，预混，得到预混物。
[0064]
优选具体为，首先将原料多廿烷醇粉碎，过60～100目筛，用气流粉碎机进行粉碎。所述多廿烷醇粉碎的粒度为：d
50 1～5μm、d
90 5～20μm。
[0065]
亲水性高分子原料、增塑剂过60～100目筛，与多廿烷醇混合均匀，制成多廿烷醇预混合物。
[0066]
本发明对于所述混合不进行限定，本领域技术人员熟知的即可，优选可以为：置于料斗混合机进行混合，转速10～15rpm，混合时间10～15min，得多廿烷醇预混物。
[0067]
将预混物采用热熔挤出工艺经过熔融、挤压，挤出，得到挤出物。
[0068]
本发明所述挤出温度优选为50～85℃；优选具体可以为：
[0069]
1区(下料口，室温)
→
2区(50℃)
→
3区(55℃)
→
4区(60℃)
→
5 区(65℃)
→
6区(70℃)
→
7区(75℃)
→
8区(85℃)。
[0070]
所述挤出为采用双螺杆挤出机；温度升到设定值后启动螺杆，将预混物加到挤出
机中，经过熔融、挤压，最后以条带状挤出。
[0071]
所述螺杆转速为500～600rpm，加料速度5.0～6.4kg/h。
[0072]
将挤出物冷却，粉碎，得到干颗粒。本发明将条带状挤出物冷却后，粉碎处理过60～100目筛，得到多廿烷醇干颗粒。
[0073]
将干颗粒与润滑剂混合，包装即得。
[0074]
本发明对于所述混合不进行限定，本领域技术人员熟知的即可，优选可以为：置于单臂料斗混合机进行混合，转速10～15rpm，混合时间10～15min，得多廿烷醇预混物。
[0075]
本发明提供了一种上述技术方案任意一项所述的多廿烷醇速释制剂的制备方法，包括如下步骤：a)将多廿烷醇、亲水性高分子原料、增塑剂分别粉碎，过筛，预混，得到预混物；b)将预混物采用热熔挤出工艺经过熔融、挤压，挤出，得到挤出物；c)将挤出物冷却，粉碎，得到干颗粒；d)将干颗粒与润滑剂混合，包装即得。本发明通过本发明通过严格控制多廿烷醇粒径，结合特定的热熔挤出工艺，属于连续工艺、更少的工艺步骤、安全无污染，可重复性高，弥补了现有剂型的缺点，加强用药安全、简化生产工艺的目的，达到溶出度高，崩解速度快的技术效果。
[0076]
本发明提供的所述阿司匹林肠溶微丸的制备方法如下：
[0077]
a)将阿司匹林、粘合剂和乙醇水溶液混合，制备成含药溶液；
[0078]
将空白丸芯使用底喷包衣工艺采用含药溶液包衣，制备成载药丸芯，过筛，备用；
[0079]
b)将隔离材料、抗粘剂溶解于纯化水配置成包衣液；
[0080]
将载药丸芯使用底喷包衣工艺将载药丸芯包覆所述包衣液，过筛，得到隔离层微丸，备用；
[0081]
c)将乳化剂、增塑剂、抗粘剂与水混合，分散，搅拌，冷却，得到第一溶液；
[0082]
肠溶材料在搅拌的状态下加入第一溶液，搅拌，过筛，得到肠溶包衣液；
[0083]
d)将隔离层微丸采用肠溶包衣液包衣，过筛，得到阿司匹林肠溶微丸。
[0084]
本发明对于具体的组分和配比上述已经有了清楚的描述，在此不再赘述。
[0085]
本发明提供的阿司匹林肠溶微丸的制备方法首先将阿司匹林、粘合剂和乙醇水溶液混合，制备成含药溶液。
[0086]
本发明素数乙醇水溶液优选为80％乙醇的水溶液。
[0087]
本发明首先将原辅料预处理，具体为：将阿司匹林过80～100目筛。
[0088]
将空白丸芯使用底喷包衣工艺采用含药溶液包衣，制备成载药丸芯，过筛，备用。
[0089]
优选具体为：将空白丸芯加入流化床，使用底喷包衣工艺制备载药丸芯，控制物料温度不超过60℃，雾化压力1.0～3.0bar，载药丸芯水分不超过1.5％；将载药丸芯用三元旋振筛过30与80目筛，取30目～80目之间的丸芯，备用。
[0090]
将隔离材料、抗粘剂溶解于纯化水配置成含固含物5％～8％的包衣液。
[0091]
将载药丸芯使用底喷包衣工艺将载药丸芯包覆所述包衣液，过筛，得到隔离层微丸，备用。
[0092]
优选具体为：载药丸置于流化床内，使用底喷包衣工艺完成载药丸芯隔离层包衣，控制物料温度不超过60℃，雾化压力1.0～3.0bar，隔离层丸芯水分不超过2.0％；将隔离层微丸用三元旋振筛过30与60目筛，取30目～60目之间的丸芯，备用。
[0093]
本发明优选使用蠕动泵以雾化形式喷入隔离层包衣液，使之均匀包裹在载药丸
芯的表面并形成一层薄膜。
[0094]
将乳化剂、增塑剂、抗粘剂与水混合，分散，搅拌，冷却，得到第一溶液。
[0095]
本发明优选具体为：将水加热至70℃～80℃，高速分散下，将乳化剂、增塑剂、抗粘剂加入热水中，高速分散10min～20min，将剩余处方量纯化水加入溶液中，不断搅拌，待冷却至室温后，得到第一溶液，放置备用。
[0096]
肠溶材料在搅拌的状态下加入第一溶液，搅拌，过筛，得到肠溶包衣液。
[0097]
优选具体为：肠溶材料使用磁力搅拌器，搅拌状态下加入第一溶液；所述搅拌的转速500rpm～900rpm；持续搅拌1～1.5h，后过60目筛网，取60目筛网下的溶液，得肠溶层包衣液。
[0098]
将隔离层微丸采用肠溶包衣液包衣，过筛，得到阿司匹林肠溶微丸。
[0099]
优选具体为：隔离层微丸于流化床内，使用底喷包衣工艺完成肠溶层包衣，控制物料温度不超过60℃，雾化压力1.0～3.0bar，肠溶微丸水分不超过2.0％；将肠溶微丸用三元旋振筛过30与50目筛，取30目～50目之间的肠溶微丸。
[0100]
本发明工艺属于连续工艺、可重复性高等优点，最大程度地简化了工艺，缩短了工艺周期的优点，有利于商业化生产。制得的新型复方制剂不仅仅提高其在口服制剂中的分散度和溶解度，提高制剂体外溶出度及体内生物利用度，经临床试验证明该新型复方组合物比已上市单方制剂具有更好的疗效，且血药浓度波动小，副作用更低。
[0101]
本发明使用辅料种类较少、制备工艺简单、安全无污染、成本更低等先进制备工艺，采用该新进制备工艺制得多廿烷醇阿司匹林全新复方制剂。该发明的优点在于阿司匹林药物在肠道中释放，避免了药物在胃中酸性环境的破坏，复方制剂拮抗阿司匹林对胃肠刺激的副作用，以利于阿司匹林的长期用药，发挥其抑制血小板聚集的作用，采用微丸剂型释放药物，生物利用度高，血药浓度波动小，副作用更低。多廿烷醇水溶性差，生物利用度低，通过严格控制多廿烷醇粒径提高体外溶出度，提高生物利用度。经研究表明该新型复方制剂具有更好抗血小板聚集效果，效果比任一种药物单一效果更好，且血药浓度波动小，副作用更低。
附图说明
[0102]
图1为本发明实施例1阿司匹林肠溶微丸使用显微镜观察微丸外观圆整度图；
[0103]
图2为本发明实施例2阿司匹林肠溶微丸使用显微镜观察微丸外观圆整度图；
[0104]
图3为本发明实施例3阿司匹林肠溶微丸使用显微镜观察微丸外观圆整度图；
[0105]
图4为实施例1、实施例2、实施例3复方制剂中阿司匹林在0.1mol/l盐酸中的释放曲线图；
[0106]
图5为实施例1、实施例2、实施例6的复方制剂-多廿烷醇溶出曲线图；
[0107]
图6为实施例1、实施例2、实施例6的复方制剂阿司匹林溶出曲线图；
[0108]
图7为实施例和对比例的复方制剂-多廿烷醇溶出曲线图；
[0109]
图8为实施例和对比例的复方制剂-阿司匹林溶出曲线图。
具体实施方式
[0110]
本发明提供了一种多廿烷醇阿司匹林复方制剂，本领域技术人员可以借鉴本文
内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都属于本发明保护的范围。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
[0111]
为了进一步说明本发明，以下结合实施例对本发明提供的一种多廿烷醇阿司匹林复方制剂及其制备方法进行详细描述。
[0112]
实施例1
[0113][0114][0115]
该种多廿烷醇阿司匹林复方制剂制备方法：
[0116]
多廿烷醇速释颗粒制备：
[0117]
1)原辅料预处理：将原料多廿烷醇粉碎，过100目筛，用气流粉碎机进行粉碎，粒度范围控制在d
50
1-5um、d
90
5-20um；将共聚维酮(pvp-va64， kollidon va64)、木糖醇过60目筛，并分别按处方量称取备用；
[0118]
2)预混：按处方量多廿烷醇、共聚维酮(pvp-va64，kollidon va64)、木糖醇，置于料斗混合机进行混合，转速15rpm，混合时间10min，得多廿烷醇预混物；
[0119]
3)挤出：使用热电pharma16进行热熔挤出制粒，挤出机的温度设置依次为1区(下料口，室温)
→
2区(50℃)
→
3区(55℃)
→
4区(60℃)
→
5 区(65℃)
→
6区(70℃)
→
7区(75℃)
→
8区(85℃)，将多廿烷醇预混物均匀的加到料斗中，温度升到设定值后启动螺杆，螺杆转速为500～600rpm，加料速度5.0～6.4kg/h，开始挤出操作，待挤出物状态稳定后开始收集到不锈钢盘中，室温冷却；
[0120]
4)整粒：将冷却后的挤出物通过comil整粒机80目筛，得多廿烷醇干颗粒；
[0121]
5)总混：按处方比例称取硬脂酸富马酸钠与多廿烷醇干颗粒，置于单臂料斗混合机进行混合，混合时间为5min，转速为10rpm，得多廿烷醇总混物；
[0122]
阿司匹林肠溶微丸制备：
[0123]
1)原辅料预处理：将阿司匹林过80目筛；滑石粉过1000目筛；
[0124]
2)载药丸芯制备：将处方量的阿司匹林、羟丙甲纤维素e5lv加入80％乙醇水溶液
中搅拌溶解配制成含药溶液备用；将微晶纤维素微丸丸芯cp-203 加入流化床，使用底喷包衣工艺制备载药丸芯，使用蠕动泵以雾化形式喷入药物溶液，使之均匀包裹在微晶纤维素微丸丸芯cp-203表面并形成一层薄膜，控制物料温度不超过60℃，雾化压力1.0～3.0bar，蠕动泵转速10rpm～40rpm，保证物料流化状态良好，至药物溶液全部用完。继续流化干燥，干燥至载药丸芯水分小于1.5％，即达到干燥终点。将载药丸芯用三元旋振筛过30与80目筛，取30目～80目之间的丸芯，备用。
[0125]
3)隔离层包衣：将乙基纤维素10fp、滑石粉溶解于纯化水配制成隔离层包衣液，并保持持续搅拌备用；将步骤1)载药丸置于流化床内，使用底喷包衣工艺完成载药丸芯隔离层包衣，使用蠕动泵以雾化形式喷入隔离层包衣液，使之均匀包裹在载药丸芯的表面并形成一层薄膜，控制物料温度不超过 60℃，雾化压力1.0～3.0bar，蠕动泵转速10rpm～40rpm，保证物料流化状态良好，至隔离层包衣液全部用完。继续流化干燥，干燥至隔离层微丸水分小于 2.0％，即达到干燥终点；将隔离层微丸用三元旋振筛过30与60目筛，取30目～ 60目之间的丸芯，备用。
[0126]
4)肠溶层包衣：称取处方量60％的纯化水，加热至70℃～80℃，高速分散下，将吐温80、柠檬酸三乙酯、滑石粉加入热水中，高速分散10min，将剩余处方量纯化水加入溶液中，不断搅拌，待冷却至室温后，放置备用，为溶液1；按处方称取羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯，使用磁力搅拌器，搅拌状态下 (转速500rpm～900rpm)加入溶液1，持续搅拌1h，后过60目筛网，取60目筛网下的溶液，得肠溶层包衣液；将步骤2)隔离层微丸于流化床内，使用底喷包衣工艺完成肠溶层包衣，控制物料温度不超过60℃，雾化压力1.0～3.0bar，蠕动泵转速20rpm～50rpm，保证物料流化状态良好，至肠溶层包衣液全部用完。继续流化干燥，干燥至肠溶层微丸水分小于2.0％，即达到干燥终点；将肠溶微丸用三元旋振筛过30与50目筛，取30目～50目之间的肠溶微丸，制得阿司匹林肠溶微丸。
[0127]
两次填充：
[0128]
根据中间产品多廿烷醇速释颗粒含量、阿司匹林肠溶微丸含量分别计算填充量及填充范围。分别将多廿烷醇速释颗粒、阿司匹林肠溶微丸置于胶囊填充机的不同料斗中，开启填充机进行两次填充，制得多廿烷醇阿司匹林复方制剂。
[0129]
实施例2
[0130]
[0131][0132]
制备方法同发明实施例1。
[0133]
实施例3
[0134][0135]
制备方法同发明实施例1。
[0136]
实施例4
[0137]
[0138][0139]
制备方法同发明实施例1。
[0140]
实施例5
[0141][0142]
制备方法同发明实施例1。
[0143]
对比例1
[0144][0145]
[0146]
原料药多廿烷醇未经未经过气流粉碎机处理，即未控制多廿烷醇粒径；阿司匹林未经粉碎过筛处理，其他制备方法同发明实施例1。
[0147]
按照实施例1的处方工艺分别平行制备3批多廿烷醇速释颗粒和阿司匹林肠溶微丸，对三批多廿烷醇速释颗粒检测休止角、堆密度、振实密度、hausner 比率、卡尔指数％等粉体学指标，评价颗粒流动性；用显微镜观察三批阿司匹林肠溶微丸外观圆整度。
[0148][0149]
实施例1中3批多廿烷醇速释颗粒粉体学指标接近，颗粒流动性符合粉体学指评价指标要求，说明制备工艺重现性良好，颗粒流动性较好，有利于胶囊填充。
[0150]
实施例1中3批阿司匹林肠溶微丸使用显微镜观察微丸外观圆整度，结果如图1～图3所示，其中图1为本发明实施例1阿司匹林肠溶微丸使用显微镜观察微丸外观圆整度图；图2为本发明实施例2阿司匹林肠溶微丸使用显微镜观察微丸外观圆整度图；图3为本发明实施例3阿司匹林肠溶微丸使用显微镜观察微丸外观圆整度图；可以看出，三批微丸外观比较圆整光滑，微丸之间没有明显的粘连，说明该制备工艺重现性较好，工艺稳定可控，制得阿司匹林肠溶微丸有利于填充。
[0151]
将以上三批多廿烷醇速释颗粒、阿司匹林肠溶微丸置于胶囊填充机的不同料斗中，开启填充机进行两次填充，制得多廿烷醇阿司匹林复方制剂，并检测多廿烷醇阿司匹林复方制剂的含量均匀度如下：
[0152][0153][0154]
由上表结果可以看出，实施例1中的自制3批样品的含量均匀度均值均符合标准，含量均匀度较好。说明通过该全新设计的工艺制备的多廿烷醇阿司匹林复方制剂的含量均匀度良好，工艺重现性良好且稳定可控。
[0155]
照溶出度测定法(中国药典2020版二部附录xc第二法)测定实施例1、实施例2、实施例3复方制剂中阿司匹林在0.1mol/l盐酸中的释放曲线如图4所示，从释放曲线图中可看出，阿司匹林在0.1mol/l盐酸中基本不释放，说明能明显降低药物对胃黏膜的损伤，提高患者顺应性，也能满足阿司匹林肠溶定位释放的要求。
[0156]
照溶出度测定法(中国药典2020版二部附录xc第二法)测定实施例1、实施例2、实施例6的复方制剂在磷酸盐缓冲液中的释放曲线如图5所示，从释放曲线图可看出，原料药多廿烷醇未经气流粉碎处理的实施例6体外溶出较粉碎处理的溶出慢7％左右，因此需要严格控制其粒径，有助于体改体外溶出。
[0157]
以比格犬为试验动物，采用双制剂双周期交叉实验设计，对实施例1和对比例2(同时灌服市售呗呗嘿@多廿烷醇片与拜阿司匹灵@阿司匹林肠溶片)片剂进行体内药动学实验研究，建立阿司匹林和多廿烷醇的体内分析方法，采用非隔室模型法计算了药物动力学参数，并分别计算了两种制剂中阿司匹林和多廿烷醇的生物利用度。
[0158] 多廿烷醇auc
0-t
(ng
·h·
ml-1
)阿司匹林auc
0-t
(ng
·h·
ml-1
)实施例11162.6
±
42.81335.2
±
58.3对比例2957.5
±
61.1941.5
±
42.5
[0159]
体内药动学实验结果表明：与对比例2相比，实施例1复方制剂中多廿烷醇与阿司匹林的生物利用度均有显著提高。
[0160]
在43名健康受试者中采用随机双盲的对照研究，对比组(同时服用市售多廿烷醇片与市售阿司匹林肠溶片)和实施例1样品的抗血小板聚集效果。受试者接受随机7天，在基线和后分别测定血小板聚集和凝血时间。在对比例2中，抗血小板聚集表现为adp降低37.3％，肾上腺素降低32.6％，胶原蛋白降低61.4％；；而实施例1组最高程度的降低血小板聚集，胶原蛋白降低71.3％，肾上腺素降低57.5％，各组凝血时间无明显改变。研究结果表明：实施例1抗血小板聚集效果与同时服用市售多廿烷醇片、市售阿司匹林肠溶片一样有效，但实施例1效果更好。
[0161]
adp、肾上腺素、胶原蛋白研究对比表
[0162][0163]
凝血时间检测对比表
[0164] 基线7天对比组13.30
±
1.2513.85
±
2.49实施例1组12.20
±
0.9214.30
±
2.79
[0165]
对比例3
[0166][0167][0168]
制备方法同实施例1
[0169]
对比例4
[0170][0171]
制备方法同实施例1
[0172]
对比例5
[0173]
处方及用量比例同实施例1
[0174]
该种多廿烷醇阿司匹林复方制剂制备方法：
[0175]
多廿烷醇速释颗粒制备：
[0176]
1)原辅料预处理：将原料多廿烷醇粉碎，过100目筛，用气流粉碎机进行粉碎，粒度范围控制在d501-5um、d905-20um；将共聚维酮、木糖醇过60 目筛，并分别按处方量称取备用；
[0177]
2)预混：按处方量多廿烷醇、共聚维酮(pvp-va64，kollidon va64)、木糖醇，置于料斗混合机进行混合，转速15rpm，混合时间10min，得多廿烷醇预混物；
[0178]
3)制粒：开起湿法制粒机，将50％乙醇水溶液以雾化形式，喷入步骤2) 的多廿烷醇预混物中，制得多廿烷醇软材；并使用16目筛网进行湿整粒，制得多廿烷醇湿颗粒；
[0179]
4)干燥：将步骤3)多廿烷醇湿颗粒转入沸腾干燥机内干燥。
[0180]
5)整粒：将步骤4)干燥后的多廿烷醇颗粒通过comil整粒机80目筛，得多廿烷醇干颗粒；
[0181]
6)总混：按处方比例称取硬脂酸富马酸钠与多廿烷醇干颗粒，置于单臂料斗混合机进行混合，混合时间为5min，转速为10rpm，得多廿烷醇总混物；
[0182]
阿司匹林肠溶微丸制备方法同实施例1.
[0183]
两次填充同实施例1.
[0184]
对比例6
[0185]
处方及用量比例同实施例1
[0186]
该种多廿烷醇阿司匹林复方制剂制备方法：
[0187]
多廿烷醇速释颗粒制备方法：
[0188]
1)原辅料预处理：将原料多廿烷醇粉碎，过100目筛，用气流粉碎机进行粉碎，粒度范围控制在d
50 1-5um、d
90 5-20um；将共聚维酮、木糖醇过60目筛，并分别按处方量称取备用；
[0189]
2)预混：按处方量多廿烷醇、共聚维酮(pvp-va64，kollidon va64)、木糖醇，置于料斗混合机进行混合，转速15rpm，混合时间10min，得多廿烷醇预混物；
[0190]
3)挤出：使用热电pharma16进行热熔挤出制粒，挤出机的温度设置依次为1区(下料口，室温)
→
2区(40℃)
→
3区(50℃)
→
4区(55℃)
→
5区(60℃)
ꢀ→
6区(65℃)
→
7区(75℃)
→
8区(80℃)，将多廿烷醇预混物均匀的加到料斗中，温度升到设定值后启动螺杆，螺杆转速为200～500rpm，加料速度30～ 5.0kg/h，开始挤出操作，待挤出物状态稳定后开始收集到不锈钢盘中，室温冷却；
[0191]
4)整粒：将冷却后的挤出物通过comil整粒机80目筛，得多廿烷醇干颗粒；
[0192]
5)总混：按处方比例称取硬脂酸富马酸钠与多廿烷醇干颗粒，置于单臂料斗混合机进行混合，混合时间为5min，转速为10rpm，得多廿烷醇总混物；
[0193]
阿司匹林肠溶微丸制备方法同实施例1.
[0194]
两次填充同实施例1.
[0195]
对比例7
[0196]
处方及用量比例同实施例1
[0197]
该种多廿烷醇阿司匹林复方制剂制备方法：
[0198]
多廿烷醇速释颗粒制备方法：同实施例1
[0199]
1)原辅料预处理：将阿司匹林过80目筛；滑石粉过1000目筛；
[0200]
2)载药丸芯制备：将处方量的阿司匹林、羟丙甲纤维素e5lv加入80％乙醇水溶液中搅拌溶解配制成含药溶液备用；将微晶纤维素微丸丸芯cp-203 加入流化床，使用底喷包衣工艺制备载药丸芯，使用蠕动泵以雾化形式喷入药物溶液，使之均匀包裹在微晶纤维素微丸丸芯cp-203表面并形成一层薄膜，控制物料温度60℃～70℃，雾化压力0.5bar～1.0bar，蠕动泵转速10rpm～40rpm，保证物料流化状态良好，至药物溶液全部用完。继续流化干燥，干燥至载药丸芯水分小于1.5％，即达到干燥终点。将载药丸芯用三元旋振筛过30
与80 目筛，取30目～80目之间的丸芯，备用。
[0201]
3)隔离层包衣：将乙基纤维素10fp、滑石粉溶解于纯化水配制成隔离层包衣液，并保持持续搅拌备用；将步骤1)载药丸置于流化床内，使用底喷包衣工艺完成载药丸芯隔离层包衣，使用蠕动泵以雾化形式喷入隔离层包衣液，使之均匀包裹在载药丸芯的表面并形成一层薄膜，控制物料温度60℃～70℃，雾化压力0.5bar～1.0bar，蠕动泵转速10rpm～40rpm，保证物料流化状态良好，至隔离层包衣液全部用完。继续流化干燥，干燥至隔离层微丸水分小于2.0％，即达到干燥终点；将隔离层微丸用三元旋振筛过30与60目筛，取30目～60 目之间的丸芯，备用。
[0202]
4)肠溶层包衣：称取处方量60％的纯化水，加热至70℃～80℃，高速分散下，将吐温80、柠檬酸三乙酯、滑石粉加入热水中，高速分散10min，将剩余处方量纯化水加入溶液中，不断搅拌，待冷却至室温后，放置备用，为溶液1；按处方称取羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯，使用磁力搅拌器，搅拌状态下(转速500rpm～900rpm)加入溶液1，持续搅拌1h，后过60目筛网，取 60目筛网下的溶液，得肠溶层包衣液；将步骤2)隔离层微丸于流化床内，使用底喷包衣工艺完成肠溶层包衣，控制物料温度60℃～70℃，雾化压力 0.5bar～1.0bar，蠕动泵转速20rpm～50rpm，保证物料流化状态良好，至肠溶层包衣液全部用完。继续流化干燥，干燥至肠溶层微丸水分小于2.0％，即达到干燥终点；将肠溶微丸用三元旋振筛过30与50目筛，取30目～50目之间的肠溶微丸，制得阿司匹林肠溶微丸。
[0203]
两次填充：同时实施例1
[0204]
根据实施例1与对比例1的体外溶出数据，对比例1未严格控制原料药粒径体外溶出慢5％～9％，说明严格控制粒径有利于本发明制剂体外溶出，具体见图7、图8的溶出曲线图；
[0205]
根据实施例1与对比例3，更换本发明以外的增塑剂体外溶出慢了 6％～9％，说明本发明使用的增塑剂有利于本发明体外溶出；具体见图7、图8 的溶出曲线图；
[0206]
根据实施例1与对比例4，更换本发明以外的高分子材料体外溶出慢了 5％～9％，说明本发明使用的高分子材料有利于本发明体外溶出；具体见图7、图8的溶出曲线图；
[0207]
根据实施例1与对比例5，采用本发明以外制备工艺体外溶出慢了 7％～10％，说明使用本发明的热熔挤出工艺有利于本发明体外溶出；具体见图 7、图8的溶出曲线图；
[0208]
根据实施例1与对比例6，使用本发明的热熔挤出以外的工艺参数，该新型复方制剂多廿烷醇的溶出慢了6％～10％，说明本发明的热熔挤出工艺参数有利于本发明体外溶出；具体见图7、图8的溶出曲线图；
[0209]
根据实施例1与对比例7，使用本发明的微丸制备以外的工艺参数，该新型复方制剂阿司匹林体外溶出慢了3％～10％，说明本发明的微丸制备工艺参数有利于本发明体外溶出；具体见图7、图8的溶出曲线图；
[0210]
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

技术特征：

1.一种多廿烷醇阿司匹林复方制剂，其特征在于，包括多廿烷醇速释颗粒和阿司匹林肠溶微丸：所述多廿烷醇速释颗粒包括如下重量份的原料：亲水性高分子材料为共聚维酮、聚维酮、羧甲基淀粉或羟丙甲纤维素的一种或几种。2.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述阿司匹林肠溶微丸包括如下重量份的原料：3.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述多廿烷醇速释颗粒中：所述亲水性高分子材料为共聚维酮；所述共聚维酮的型号为pvp-va64或kollidonva64；所述增塑剂为山梨醇、木糖醇、甘露醇、聚乙二醇或泊洛沙姆中的一种或几种；所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸富马酸钠或滑石粉中的一种或几种。4.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述阿司匹林肠溶微丸中：所述空白丸芯为微晶纤维素微丸丸芯、蔗糖丸芯、淀粉丸芯的一种或几种；所述粘合剂为乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、聚维酮的一种或几种；所述隔离材料为乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯醇的一种或几种所述增塑剂为柠檬酸三乙酯、聚乙二醇、柠檬酸三丁酯和葵二酸二丁酯的一种或几种；所述抗粘剂为滑石粉、硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯的一种或几种；所述乳化剂为吐温80、单硬脂酸甘油酯、十二烷基硫酸钠的一种或几所述肠溶材料为羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、优特奇l30d-55和聚丙烯酸树酯ii中的一种或几种。5.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述多廿烷醇速释颗粒和阿司匹林肠溶微丸的质量比为19～32：154～164。6.一种权利要求1～5任意一项所述的多廿烷醇阿司匹林复方制剂的制备方法，其特征
在于，包括：将多廿烷醇速释颗粒、阿司匹林肠溶微丸，填充至胶囊内，制得多廿烷醇阿司匹林复方制剂。7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述多廿烷醇速释颗粒的制备方法如下：a)将多廿烷醇、亲水性高分子原料、增塑剂分别粉碎，过筛，预混，得到预混物；b将预混物采用热熔挤出工艺经过熔融、挤压，挤出，得到挤出物；c)将挤出物冷却，粉碎，得到干颗粒；d)将干颗粒与润滑剂混合，包装即得。8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述多廿烷醇粉碎的粒度为：d
50
1～5μm、d
90
5～20μm；所述亲水性高分子原料过60～100目筛；所述增塑剂过60～100目筛；所述挤出温度为50～85℃；所述挤出为采用双螺杆挤出机，所述螺杆转速为500～600rpm，加料速度5.0～6.4kg/h；所述步骤c)所述粉碎后为过60～100目筛。9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述阿司匹林肠溶微丸的制备方法如下：a)将阿司匹林、粘合剂和乙醇水溶液混合，制备成含药溶液；将空白丸芯使用底喷包衣工艺采用含药溶液包衣，制备成载药丸芯，过筛，备用；b)将隔离材料、抗粘剂溶解于水配置成包衣液；将载药丸芯使用底喷包衣工艺将载药丸芯包覆所述包衣液，过筛，得到隔离层微丸，备用；c)将乳化剂、增塑剂、抗粘剂与水混合，分散，搅拌，冷却，得到第一溶液；肠溶材料在搅拌的状态下加入第一溶液，搅拌，过筛，得到肠溶包衣液；d)将隔离层微丸采用肠溶包衣液包衣，过筛，得到阿司匹林肠溶微丸。10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，步骤a)所述阿司匹林过80～100目筛；包衣中的雾化压力1.0～3.0bar；载药丸芯水分不超过1.5％；过筛为过30～80目筛；步骤b)包衣中的雾化压力1.0～3.0bar；过筛为过30～60目筛；步骤c)分散的时间为10～20min；水的温度为70～80℃；包衣中雾化压力1.0～3.0bar，阿司匹林肠溶微丸水分不超过2.0％；过筛为过30～50目筛。

技术总结

本发明提供了一种多廿烷醇阿司匹林复方制剂，包括多廿烷醇速释颗粒和阿司匹林肠溶微丸：所述多廿烷醇速释颗粒包括如下重量份的原料：多廿烷醇5～20份；亲水性高分子原料70～90份；增塑剂0～20份；润滑剂0.5～5份；亲水性高分子材料为共聚维酮、聚维酮、羧甲基淀粉或羟丙甲纤维素的一种或几种。本发明控制多廿烷醇和阿司匹林的粒径，采用有利于提高生物利用度的新型辅料，制备工艺为简单连续生产工艺。该新型复方制剂与同时服用两种市售药品具有同样抗血小板聚集疗效，用药更为方便，提高患者顺应性。同时阿司匹林多个小丸广泛分布在胃肠道中释放药物，降低阿司匹林药物对胃黏膜的损伤，能满足阿司匹林肠溶定位释放的要求。能满足阿司匹林肠溶定位释放的要求。