08临床药学 动态秤苏醒 080821021
摘要：近十多年来，全球酒精消费量快速上升，伴随而来的各种与酒精相关疾病增加，酒精性肝损伤是其中一个重要的问题。酒精性肝损伤是指长期大量饮酒或含有乙醇的饮料造成的肝脏疾患，包括轻症酒精性肝病、酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、酒精性肝纤维化、酒精性肝硬化。上世纪九十年代以前，酒精性肝损伤主要多见于国外，近十多年来，随着我国居民人均酒精消费量的上升，在我国的发病率有上升趋势。精性肝损伤引起的酒精性肝(Alcoholic liverDisease，ALD)高发于欧美等国，随着我国经济发展和人们生活方式的改变，我国ALD发病率呈逐年上升趋势，成为仅次于病毒肝炎的第二大肝病。酒精成瘾严重危害人类健康，其中中枢系统及肝脏是其最主要影响的部位。而参酮有抑菌作用；抗炎作用；抗凝血作用；丹参酮能提高小鼠在低压缺氧下的存活率或延长生存时间等。最进我们研究了丹参对酒精中毒小鼠行为学的影响，来研究丹参酮对小鼠的肝脏的保护作用。 关键词：丹参酮 小鼠 酒精 酒精肝
酒精肝是由于长期大量饮酒(嗜酒)所致的肝脏疾病。乙醇进入肝细胞后，经过一系列酶的作用氧化为乙醛。过量饮酒，大量乙醛对肝细胞有明显的毒性作用。直接或者间接导致肝细胞变性、坏死、以及纤维化，严重时可发展为肝硬化。如果任其发展，肝纤维化、肝硬化的出现是必然的，而且还可发生很多并发症，这些并发症往往是导致酒精肝死亡的危险因素：1.上消化道出血 2.腹水与感染 3．肝性脑病（肝昏迷）4．电解质紊乱、酸碱平衡失调。
酒精对中枢神经系统有哪些作用或者说危害呢？有资料表明：饮酒可刺激内源性阿片类物质的释放，通过阿片受体介导发挥作用。乙醇对多巴胺系统也有明显的兴奋作用，其大脑中富含多巴胺的区域神经元兴奋性增强，伴随情绪高涨，精神运动性兴奋等表现。5-羟胺是中枢重要的神经递质，5-羟胺受体的功能有第二信使系统的参与，其间需G-蛋白介导并有离子通道开关变化，由此可以看出乙醇可以影响5-羟胺受体活性。1-氨基丁酸是中枢神系统的主要抑制性神经递质，长期饮酒可以改变1-氨基丁酸基因表达，降低神经元1-氨基丁酸A型受体功能，产生大脑功能障碍。N-甲基-D-天冬氨酸受体对长期突触电位和学习记忆均有重要作用，酗酒者常发生酒中毒性记忆缺失，与乙醇抑制海马中N-甲基-D-天冬氨酸受体有关，长期饮酒者脑内N-甲基-D-天冬氨酸受体密度增加，可能是乙醇对谷氨酸
系统抑制后出现的代偿反应。单胺氧化酶在乙醇损伤患者活性降低，被看作是乙醇损伤的状态标志。的代偿反应。单胺氧化酶在乙醇损伤患者活性降低，被看作是乙醇损伤的状态标志。
酒精性肝损伤的动物模型制作：本文建立了一个不同酒精浓度给小鼠灌胃并给与丹参酮的实验动物模型，60只小鼠分为5组，每组12只，第一组灌胃生理盐水0.1ml/10g；第二组灌胃酒精0.05ml/10g；第三组灌胃酒精0.1ml/10g；第四组灌胃酒精0.15ml/10g，第五组灌胃酒精0.15ml/10g，同时腹腔注射丹参酮注射液0.05ml/10g，连续7天。分别记录每天小鼠反正反射消失的时间于实验第八天，对小鼠进行行为学检测（旷场实验）具体方法如下：旷场为一50 cm ×50 cm ×50 cm正方体，底面含25个边长为10cm的等边方格。将动物置于中心方格内，适应1min后观察3 min内小鼠在旷场中的运动活动(水平运动得分)，对新鲜环境的好奇程度(垂直运动得分)。 实验完成后将小鼠处死，称量肝脏，计算肝脏/体重比。赵静波等【1】比较了鼠白酒灌胃和腹腔注射两种途径制作急性酒精性大鼠肝损伤模型的优劣，结果提示，白酒灌胃制作的急性酒精性肝损伤模型优于腹腔注射。李东良等【2】，采用50﹪酒精每日灌胃两次，同时给予酒精饮料饲养，连续14周，建立慢性酒精性肝损伤大鼠模型，取大鼠肝组织切片，光镜下观察，模型组所有大鼠均出现了脂肪肝，91﹪的大鼠出
现了酒精性肝炎，16.7﹪的大鼠肝脏可见间质反应性增生。电镜下可见，肝细胞变小，核不规则，胞质疏松，细胞器数量明显减少，线粒体肿胀变形，嵴粒消失，胞质内可见大量大小不一的脂肪滴空泡及丝状排列的酒精小体，贮脂细胞功能活跃。赵敏等【3】用50﹪乙醇12ml/kg 剂量给小鼠灌胃，灌胃之后禁食6、8、10、12h 后处死，取肝脏进行病理组织学检查，发现禁食12h组和空白对照组比较，有明显的肝脏损伤，为酒精性肝损伤的早期表现，典型的肝细胞大泡性脂变，有统计学意义，表明12h 禁食组肝损伤模型成功。禁食可以导致糖原含量降低，脂肪被转运到肝细胞进行糖原异生有利于肝细胞脂肪动员。禁食和酒精在该方法中同时使用，对肝细胞损伤可能产生协同作用，有利于肝损伤模型的建立。本方法的确立，相比以前的造模方法更为迅速、简便，是一种进步。杜建华等【4】给大鼠饮用不同浓度的酒来制作酒精性肝损伤的模型，通过定期静脉血检测ALT、MDA、SOD，结果模型组在4、8 周与对照组比较ALT、MDA显著升高，A/G显著降低（P<0.01），MAD含量明显升高（P<0.01），肝肿大、脂肪变性。大鼠饮用20﹪酒精8周后，其肝脏受损情况与人类酒精性肝病患者表现相同，该模型是成功的。
张栗等【5】研究酒对果蝇及小鼠氧化损伤的影响。以食用酒精为对照，研究了名优白酒对小鼠肝脏氧化损伤和谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(j6岍)的影响，同时比较了其对果蝇抗
氧化酶系统的影响。目的在于探讨不同剂量下名优白酒对小鼠和果蝇的氧化损伤作用及其对小鼠肝功能的影响情况。表明低剂量的样品白酒可增强小鼠及果蝇的抗氧化能力，而高剂量则促进其氧化损伤。王玲等【6】研究名优白酒对小鼠健康效应的影响.本实验以名优白酒(水井坊)为研究对象，通过对小鼠LD50、氧化损伤与抗氧化酶系统的测定，了解不同剂量的名优白酒对小鼠健康效应的影响．从而为研究白酒生产工艺的改进对健康效益的影响提供依据。结果表明：优白酒的毒性低于食用酒精；一定剂虽范围内的名优白酒可增强小鼠的抗氧化能力。
而丹参酮作为一种保肝药是否对小鼠的酒精性中毒有保护作用呢？下面我通过精心收集了一些文献来对我们的猜测做进一步的验证。
赖凌燕【7】观察丹参对大鼠慢性酒精性肝损伤的保护作用，采用50%乙醇20ml/kg剂量灌胃，同时组给予,150g/kg剂量的丹参注射液腹腔注射。4 周后处死大鼠，去肝脏切片观察，光镜下酒精组切片可见肝细胞肿胀明显，细胞内脂滴数量较多，大小不等，胞质呈疏松状态，或肿胀为气球状，细胞核偏向细胞边缘，肝小叶中央呈片状或点状坏死，酒精加丹参组也可见细胞肿胀和脂肪滴，但明显较酒精组轻，偶见肝小叶中央点状坏死。电镜下酒精
加丹参组也较酒精组病理改变轻，肝细胞较规则，核仁清晰，有少量线粒体出现肿胀变形，粗面内质网未见明显的扩张和断裂，少见细胞内脂肪滴沉积。清肝活血方可以明显降低酒精性肝病大鼠的ALT、AST、GGT、AKP、LDH，同时升高白蛋白；降低甘油三酯，升高胆固醇；明显升高肝脏SOD、GSH 水平，抑制MDA 的生成，抗脂质过氧化可能是其作用机理之一【8】。丹葛解酒茶可以明显降低酒精性肝损伤小鼠的血清ALT、AST水平，其保肝作用可能与丹参改善微循环，增加毛细血管网，扩血管，抑制凝血激活纤溶的作用有关【9】。赵彩彦等【10】观察复肝解毒方对酒精性肝病大鼠的作用，中药组肝组织的脂肪变性、炎症、纤维化程度明显低于模型组，接近于正常对照组，过氧化物酶体增殖物激活受体-γ 蛋白和mRNA 的表达增强（ 和对照组比较P<0.05），本方逆转酒精性肝损伤的机理考虑和活化过氧化物酶体增殖物激活受体-γ，抑制炎症反应有关。房其年【11】等对丹参10种成分进行体外抑菌试验。其中，隐丹参酮、丹参酮ⅡB、丹参酸甲酯、羟基丹参酮ⅡA和二氢丹参酮Ⅰ对金黄葡萄球菌(金葡菌)及其耐药菌株有较强抑菌作用。丹参酮Ⅰ、ⅡA，隐丹参酮，羟基丹参酮ⅡA对人型结核杆菌（H37RV）菌株有较强抑菌作用.高玉桂【12】等以总丹参酮进行体外及动物体内实验均证明，Tan对以金葡菌为主的急性感染,特别是对耐药金葡菌株有显著疗效,并对两种毛发癣菌有抗菌作用。孙瑞芳等【1
3】研究丹参酮ⅡA对小鼠肝纤维化的干预作用。有人通过观察胰岛素样生长因子结合蛋白7(IGFBP7)、转化生长因子-p1(TGF—p1)／Smad3信号通路在丹参酮ⅡA作用的肝纤维化小鼠肝组织中的作用，探讨丹参酮ⅡA护肝作用的新机制。结果表明：丹参酮ⅡA具有改善肝功能、抑制肝星状细胞活化、减少细胞外基质(ECM)生成、保护肝细胞的作用，其机制可能与阻止TGF-p1／Smad3信号通路，降低肝组织IGFBP7的表达有关。另外，TanⅡA是一种新的有效的细胞内脂质过氧化产物与DNA相互作用的抑制剂。它对DAN的保护作用很可能是通过消除脂类自由基而阻断脂质过氧化的链式反应，抑制DNA加成物的生成，从而减少了后者的细胞毒性【14】，Tan能消除心肌线粒体膜脂质过氧化过程中产生的脂类自由基，使线粒体呼吸功能不受影响【15】。这是它的天然抗氧化作用。
总结：酒精对肝脏的损伤和中枢神经系统的记忆缺失都有着不同程度的损害。而从中药丹参中提取物的有效成分丹参酮具有天然抗氧化作用、抗动脉粥样硬化、降低心肌耗氧量等心血管药理作用及抗菌消炎作用。我们通过了解丹参酮对酒精中毒小鼠行为学的影响让我们知道了中药保肝的重大意义和远离酒精，避免过度饮酒。
参考文献：
【1】 赵静波，王泰龄，张晶等 大鼠急性酒精性肝损伤模型分析 中日友好医院学报，1996,1（1）:17-19
【2】 李东良，王玉玫等 大鼠酒精性肝损伤模型的建立及病理学观察 实用肝脏病杂志1998,3（4）：207-208
【3】 赵敏，黄俊明，杨杏芬等 四氯化碳肝损伤和酒精性肝损伤模型的比较 中国公共卫生2004,20（11）：1343-1345
【4】 杜建华，田翠时，边永玲 张家口医学院学报2003.20（5）：8-10
【5】 张栗，王玲，张遵真，昊媚，舒亚，刘芳 白酒对果蝇及小鼠氧化损伤的影Ⅱ向【期刊论文】-酿酒科技2008(3)
【6】 王玲，张遵真，张栗，车望军，吴媚，舒亚，刘芳 名优白酒对小鼠健康效应的影响【论著】-现代预防医学2007,34(15)
【7】 赖凌燕等 丹参对实验性酒精肝损伤保护作用的初步研究 广西医科大学学报 1999.16（4）:480-481
【8】 郑培永，季光，尤圣富 防伪标签识别江苏中医药2004.25（8）：50-51
【9】 模具抛光金静敏，贾少谦，高留泉等 丹葛解酒茶对小鼠酒精性肝损伤血清ALT、AST 的影响 内蒙古中医药2004.27(3):43-46
【10】赵彩彦等 复肝解毒方对酒精性肝病大鼠肝组织过氧化物酶体增殖物激活受体-γ的激活作用2004.27（3宽带接入服务器）：43-46
线性排水沟施工图【11】房其年等 化学学报1976.34（3）：197
【12】高玉桂等 纸制品加工药学学报1979.14（2）：75
【13】孙瑞芳，刘立新，张海燕，张骞骞 丹参酮ⅡA对小鼠肝纤维化的干预作用【期刊论文】-中国中西医结合杂志2009,29(11)
【14】曹恩华等 生物物理学报1996.12（2）：339
【15】赵燕等 生物化学与生物物理学报1995.27（6）:610
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