赵航
【期刊名称】《口腔颌面外科杂志》
【年(卷),期】2013(023)001
【总页数】5页(P72-76)
【关键词】双膦酸盐;颌骨坏死;机制;进展
【作 者】赵航
【作者单位】同济大学附属口腔医院口腔修复科,上海200072
【正文语种】中 文
【中图分类】R979.1
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双膦酸盐(bisphosphonates,BPs)作为一种强效骨吸收作用抑制剂已应用于临床30多年，广泛用于控制与骨更新改变相关疾病的进展，如骨质疏松症、佩吉特骨病、骨转移性癌（多发性骨髓瘤、乳腺癌）等。可以修复骨矿物质密度和骨骼强度[1-2]，降低骨折的发生率，极大地提高了患者的生活质量，成为当今重要的支持手段。随着BPs的应用越来越广泛，人们也逐渐了解到它们所引起的相关副反应。如BPs口服后可引起胃肠道症状[3]，静脉使用可引起严重的食管炎、血管炎、发烧、低钙血症、低磷血症等[4]。近年来发现临床长期应用双膦酸盐类药物，尤其是长期大剂量静脉注射双膦酸盐，可导致颌骨骨坏死，且相关病例报道逐渐增多，给双膦酸盐的临床安全应用提出了极大的挑战。双膦酸盐相关性颌骨坏死(bisphosphonaterelated osteonecrosis of the jaws,BRONJ)是长期大量应用（尤其是静脉注射）双膦酸盐过程中出现的严重副反应。研究结果表明：双膦酸盐与颌骨坏死之间在时间、剂量、发病率上存在着正相关关系[5-6]，大量的动物实验也证明了双膦酸盐与颌骨坏死高度相关[7-10]。BRONJ的累积发病率为0.8%～12%[11],常发生于用药后6～60个月甚至更长 [12]，主要累及颌骨，下颌骨尤甚，大部分病例（95%）与静脉应用唑来膦酸和帕玛二磷酸有关[13]。目前关于该疾病的病理机制研究仍较匮乏，有效彻底的方法也尚不明确，仍需进一步的实验和临床研究。
1 双膦酸盐（BPs)
双膦酸盐是一类含P-C-P分子链结构的无机焦磷酸盐类似物，根据其化学结构的不同，BPs可分为两大类:不含氮双膦酸盐和含氮双膦酸盐。迄今为止，双膦酸盐类药物已经发展到第三代，由早期的不含氮BPs如氯屈膦酸盐、依替膦酸盐等，到二、三代含氮BPs如帕玛二膦酸、唑来膦酸等，药效越来越强。不含氮双膦酸盐类药物可由破骨细胞内吞作用生成三磷酸腺苷(ATP)类似物，对细胞具有直接毒性作用，进而诱导细胞凋亡[14]。含氮双膦酸盐主要通过干扰破骨细胞间生化通路，降低抑制甲羟戊酸生物合成途径的关键酶法尼基焦磷酸合成酶(farnesyl pyrophosphate synthase,FPPS)，阻断胆固醇、其他甾醇类、类异戊二烯脂类的生成来发挥作用，进而导致胞内转运、细胞骨架结构和细胞增殖的失调，破骨细胞通路的障碍严重影响破骨细胞的成熟和募集反应，细胞的骨表面活性被抑制，因而含氮BPs有较强的抑制骨吸收作用[14]。
双膦酸盐在抑制破骨细胞溶骨性活动的同时，能限制成骨细胞和骨细胞凋亡，还可以抑制羟磷灰石晶体的断裂[1]，从而有效抑制骨吸收，这是双膦酸盐应用于临床的重要原因。
2 双膦酸盐相关性颌骨坏死（BRONJ）
2.1 BRONJ定义
美国口腔颌面外科学会（American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons，AAOMS）[11]对BRONJ定义为：颌面部出现死骨暴露时间持续8周以上，有双膦酸盐类药物史，颅面部未接受过放射。若死骨暴露时间短于8周，其他条件都符合，仅能列为疑似病例。这个定义也是目前最为认可的BRONJ诊断标准[15]。
2.2 BRONJ临床表现
电视机天线制作BRONJ多发生于曾经或正在应用双膦酸盐类药物的患者，临床上最典型的症状是未愈合的暴露坏死骨，同时可伴有疼痛、黏膜肿胀、瘘管、红斑、溃疡等。早期可无明显影像学改变，随着病变进展、死骨形成，影像学表现可见骨质溶解破坏，甚至病理性骨折。BRONJ临床可分5期，风险期：口服或静脉注射双膦酸盐的患者，但无明显暴露/坏死骨；0期：非特异性临床表现和症状，如下颌疼痛或骨硬化，但无骨外露的临床证据；Ⅰ期：有暴露/坏死骨，病人无症状，无感染表现；Ⅱ期：暴露/坏死骨与感染有关，如骨外露区域疼痛和红斑，伴或不伴口内瘘管形成；Ⅲ期：暴露/坏死骨疼痛，感染，并至少有1种下述表现，如病理性骨折、外口瘘，或骨质溶解破坏延伸至下颌骨下缘或上颌窦[11-16]。
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2.3 BRONJ发生的危险因素
BRONJ的发生与累积药量、时间、药物种类及其用药方式有关，含氮双膦酸盐相比不含氮双膦酸盐、静脉应用药物相比口服药物均更易发生颌骨坏死，同时应用化疗或头颈部放疗也会促进颌骨坏死的发生[17]。双膦酸盐的应用及其后续骨坏死的发生还具有时间相关性，应用双膦酸盐超过6个月的患者具有更高的潜在危险性[18]。唑来膦酸是目前已知的双膦酸盐药物中抗骨质吸收作用最强的药物，研究证明单独应用唑来膦酸诱发颌骨坏死的风险是单独应用帕玛二膦酸的9.5倍[19]，是二者同时应用的4.5倍[20]。并且，使用唑来膦酸出现颌骨坏死的时间也要早许多，这也说明了唑来膦酸引发骨坏死的危险性最高。
牙槽骨创伤是导致颌骨坏死最普遍的危险因素[21-22]，伴有牙科炎性疾病（如牙周炎、牙脓肿）的患者在一定程度上又增加了颌骨坏死的风险性[2]。Mavrokokki等[17]收集澳大利亚临床病例并分析后提出,最重要的危险因素是使用双膦酸盐类药物的患者拔牙，约73%可引起BRONJ发生。
常见的系统性危险因素包括一些恶性肿瘤，如骨转移性癌、乳腺癌、前列腺癌等，其他还包括糖尿病（也是常见的伴发疾病）、凝血障碍、免疫功能缺陷[23-25]等。但值得注意的
是，有研究者指出系统性疾病，如糖尿病等，可能并不增加发生颌骨坏死的危险性。
3 BRONJ发生的可能机制
3.1 双膦酸盐类药物对骨更新的抑制
目前较受关注的假说是拔牙外科造成颌骨创伤后，双膦酸盐诱导的骨质溶解和骨生成之间的平衡调节被破坏[26]。双膦酸盐可直接作用于破骨细胞，通过影响破骨细胞前体单核细胞的活性，抑制颌骨病损后骨表层破骨细胞的溶骨性活动，并诱导破骨细胞凋亡；同时又造成骨组织中信号传递障碍，间接抑制了成骨细胞的骨质沉积活动[9]，使得骨改建的病理生理过程受抑制，骨组织改建速度减慢，进而造成颌骨病损后的骨修复不能正常进行，病灶经久不愈易感染，增加颌骨坏死的可能性。此外，颌骨更新速率较快，外周骨骨改建速率较慢，双膦酸盐更易富集于骨改建活跃的颌骨，这可能是BRONJ发生于颌骨而非外周骨的原因之一。汽车电子防盗锁
3.2 双膦酸盐类药物对血管形成的抑制作用
双膦酸盐可以通过抑制血管形成相关因子的产生来发挥抗血管形成的效应。Khosla等[27]
通过临床研究发现，唑来膦酸可引起血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、 成纤维生长因子(basic fibroblast growth factor,bFGF)及基质金属蛋白酶 2（matrix metalloproteinase2，MMP-2）暂时性减少。Stresing等[28]研究发现，含氮双膦酸盐可通过甲羟戊酸合成途径抑制血管发生,血管改建受抑制可能引起骨改建受抑制，这也可能是颌骨坏死发生的原因。此外，回顾性研究表明，双膦酸盐主要通过抑制血管内皮细胞增殖迁移能力、调节肿瘤血管形成因子分泌等，来干扰血管的形成过程，以发挥其对血管形成的抑制作用[29]。但是有学者指出，一些临床应用的效力更强的抗血管生成药物如沙利度胺、青霉胺等，并未发现有颌骨坏死的情况发生[30-31]。可见，双膦酸盐抑制血管生成导致颌骨坏死的机制尚需进一步研究和阐述。
3.3 炎症感染
炎症感染增加了对骨修复的需求，超过损伤骨的代偿能力，可导致局限性的骨坏死。Sedghizadeh等[32]研究发现坏死区骨样本上覆盖有大量含细菌、酵母菌的生物膜，可检出放线菌、梭杆菌、芽孢杆菌、葡萄球菌等，双膦酸盐类药物可能对生物膜的形成有促进作用。近来有新的理论提出局部感染和感染相关的pH改变对坏死骨产生影响很大 [33]，双膦
酸盐在酸性环境中更易释放和激活，体外实验已证明含氮双膦酸盐在酸性环境中有着更强的细胞毒性作用[34]。因此，感染的出现可能会促使骨组织的吸收，促进BRONJ的形成，但BRONJ过程中是感染导致坏死，还是坏死继发感染仍有争议。
3.4 免疫功能异常
已有大量文献证明破骨细胞是双膦酸盐药物作用的主要目标，有学者指出双膦酸盐也可作用于非破骨类细胞如免疫调节细胞。
2008年Sonis等[24]研究指出，给小鼠拔牙后联合应用唑来膦酸和地塞米松，会导致小鼠形成与人类疾病有着类似症状的颌骨坏死样损伤，如黏膜溃疡或开放性牙槽窝、暴露的坏死骨或死骨片等。考虑到地塞米松有免疫抑制的作用，可以说在这个动物模型中免疫功能障碍也起了重要的作用。Hokugo等[35]实验发现，维生素D缺乏的小鼠应用双膦酸盐，也会产生颌骨样损伤。鉴于维生素D在免疫功能方面有很重要的作用[36]，可见改变的免疫环境也会诱使肿瘤病人的骨坏死进展。
4 BRONJ
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关于BRONJ的目前尚无明确有效的方法，较公认的还是分期对症。
处于危险期的病人应告知其应用双膦酸盐的风险、可能产生的症状和体征，嘱病人密切观察；0期也可不予，或保守处理口腔各种局部刺激因素如龋坏、牙周病等；Ⅰ期应定期应用抗菌漱口剂并定期临床随访；Ⅱ期应用抗菌漱口剂，同时联合全身应用广谱抗生素，控制疼痛，可进行表浅组织清创以减轻软组织刺激；Ⅲ期应在Ⅱ期的基础上进行外科手术干预（如清创术、部分或完全颌骨切除），以减轻感染和疼痛[37-38]。
Kikuiri等[39]研究发现，唑来膦酸和地塞米松可调节口内免疫系统，通过给拔牙后的小鼠注射唑来膦酸和地塞米松可诱导小鼠颌骨产生BRONJ样损伤,经检测维持免疫生理平衡的调节性T细胞（regulatory T cells，Tregs）被抑制，调节自身免疫的 T辅助细胞 17（T helper 17 cells，Th17)被激活。 研究还发现将间充质干细胞注入BRONJ样损伤的小鼠，经过注入Treg,Th17被抑制，Tregs增多，BRONJ损伤可得到修复。这些发现为通过Tregs或间充质干细胞免疫调理作用BRONJ提供了很好的研究方向[40]。
此外，颌骨同躯干骨的成骨方式不同，颌骨和髂骨在创伤修复过程中，成骨所需的细胞来源于各自局部组织内的骨髓间充质干细胞（bone marrow stem cell，BMSCs），两种来源
的BMSCs在骨修复过程中，分化速率、活性不同[41]。Kikuiri等[39]又将异体外周骨来源的BMSCs移植入BRONJ小鼠模型内，阻止了其颌骨坏死病程的发展。这很可能是外周骨来源的BMSCs在颌骨病损处分化出成软骨细胞，启动了软骨内成骨，促进骨损伤修复。这可以在一定程度上说明不同来源的BMSCs分化潜能的差异，是BRONJ特发于颌骨的因素之一。同时，这也为干细胞抑制坏死进程，进而用于骨坏死的设想提供了理论支持。
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