目的：观察具有解毒作用的中药虎杖提取物配伍活血化瘀中药山楂提取物对颈动脉粥样硬化患者颈动脉内膜-中膜厚度（IMT）、斑块积分及其斑块稳定性相关血清学指标的干预作用，并观察其安全性，为具有解毒活血作用的中药提取物配伍应用于颈动脉粥样硬化及其相关疾病的防治提供依据。方法：按纳入病例标准，选择济南机床二厂社区颈动脉粥样硬化患者64例，随机分为解毒活血组（简称组）32例和对照组32例。组给予虎杖提取物和山楂提取物胶囊（每粒含虎杖提取物160 mg，山楂提取物150 mg），每次1粒，每日2次（给药剂量为虎杖提取物5.33 mg·kg-1·d-1，山楂提取物5.0 mg·kg-1·d-1）；对照组给予洛伐他汀片口服，每次1片（20 mg/片），每日1次（给药剂量为0.33 mg·kg-1·d-1）。2组患者均连续6个月，期间避免服用影响血脂代谢和抗AS的其他药物。观察2组患者前后颈动脉IMT、斑块积分及炎症因子超敏C反应蛋白（Hs-CRP）、血清基质金属蛋白酶-1（MMP-1）和基质金属蛋白酶抑制物-1（TIMP-1）水平的变化。结果：过程中，对照组1例患者出现肝功能异常退出试验、1例因为未遵循方案予以剔除，组未发生明显不良反应，最终纳入分析病例为组32例，对照组30例。结果显示连续6个月后，组IMT、斑块积分均较前显著减少（P＜0.05，P＜0.01），与对照组比较无统计学差异。
后2组血清Hs-CRP，MMP-9水平和MMP-1/TIMP-1显著降低（P＜0.05，P＜0.01），TIMP-1水平与前比较无统计学差异，组间比较后组血清Hs-CRP低于对照组（P＜0.05）。结论：具有解毒活血作用的虎杖提取物和山楂提取物配伍具有较好的抗动脉粥样硬化、稳定动脉粥样硬化斑块的作用，其机制可能与抗炎和抑制细胞外基质降解有关，值得进一步研究。
标签：解毒活血；中药提取物；颈动脉粥样硬化；斑块稳定性
exosip近年来，大量临床与流行病学研究已证实，动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）及其不稳定斑块（也称为易损斑块）与急性冠脉综合征、急性脑梗死等心脑血管病急症密切相关。关于AS不稳定斑块的干预及促使斑块稳定的研究，已成为当前AS研究领域的前沿和热点问题。颈动脉粥样硬化可在一定程度上反映全身AS的情况，且颈动脉位置表浅，可作为全身AS的“窗口”[1]，因而对其进行有效地干预，能从颈动脉斑块局部病理改善反映出全身抗AS的效果。本研究对济南机床二厂社区颈动脉粥样硬化患者，采用高分辨率超声及酶联免疫分析技术，观察了具有解毒作用的中药虎杖提取物配伍活血化瘀中药山楂提取物对颈动脉粥样硬化患者颈动脉内膜-中膜厚度（IMT）、斑块积分及其斑块稳定性相关血清学指标的干预作用，并评价了其安全性，取得了满意效果，现总结如下。
1 材料与方法
1.1 病例选择标准
1.1.1 纳入标准 经颈动脉超声检查显示颈动脉内膜不均匀增厚、毛糙，颈总动脉内膜-中膜厚度（IMT）≥1.0 mm或局部有斑块（IMT≥1.3 mm）者[2]；年龄>20岁，≤70岁者；能坚持长期服药者；同意参加本临床研究，并签署知情自愿书者。
1.1.2 排除标准 半年内曾患急性心肌梗塞、脑血管意外、严重创伤或重大手术后患者；因糖尿病肾病综合征、甲状腺功能减退、痛风、急性或慢性肝胆疾病等所致的血脂异常；合并肝、肾及造血系统等严重原发性疾病，精神病患者；妊娠或哺乳期妇女；过敏体质及对试验药物过敏者；超声显示斑块导致颈动脉管腔狭窄≥90%，严重影响颈动脉血流者。
三维数据采集1.2 一般资料
经健康问卷调查，选择山东省济南市机床二厂社区具有AS危险因素患者114例，经颈动脉超声检测后结合纳入病例标准和排除标准共筛选颈动脉粥样硬化患者64例，采用SAS 9.0统计软件包将组和对照组按照1∶1用随机化方法产生随机编码，研究者根据患者取得
的随机数字进行分组，组32例和对照组32例。
1.3 实验药物
虎杖提取物（含50%虎杖苷），生产批号20040907，购自西安冠宇生物技术有限公司；山楂提取物（含30%山楂总黄酮），生产批号20051007，购自福建汇天生物药业有限公司；洛伐他汀（20 mg/片），购自北京万生药业有限责任公司出品，生产批号20050406。
1.4 方法
组给予虎杖提取物和山楂提取物胶囊，由山东中医药大学制药厂统一分装、消毒（每粒含虎杖提取物160 mg，相当于虎杖生药4 g；山楂提取物150 mg，相当于生药4.5 g），每次1粒，每日2次（给药剂量为虎杖提取物5.33 mg·kg-1·d-1，山楂提取物5.33 mg·kg-1·d-1），口服；对照组给予洛伐他汀片，每次1片，每日1次（给药剂量为洛伐他汀0.33 mg·kg-1·d-1），口服。各组患者均连续6个月，所有药物均由与本临床研究无关的药物管理员分发给患者，期间避免服用影响血脂代谢和抗AS的其他药物。
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1.5 观察指标及方法
1.5.1 颈动脉超声检查 所有病例于前后进行颈动脉超声检查。采用百胜公司DU6彩多普勒超声诊断仪，10 MHz双深度脉冲探头，由同一超声专业医师（该医师对患者的分组及方案完全不知情）进行检查操作。患者取头后仰卧位，检查一侧颈动脉时头偏向对侧约45°，分别检查左右颈总动脉距分叉处1 cm处的IMT。IMT检测方法：在左心室舒张末期（即同步心电图显示R波时）冻结标准部位的图像，分别测3个心动周期管腔内膜界面与中层外膜界面之间的距离，3次检验值的平均值即为该侧的IMT，以双侧颈总动脉IMT的平均值进行统计分析。斑块积分采用Crouse方法[3]，即分别统计各个孤立的AS性斑块的最大厚度进行相加，而得出该斑块积分，两侧颈动脉斑块积分之和为该患者斑块总积分。1.5.2 斑块稳定性相关血清学指标检测 血清Hs-CRP检测：采用日本奥林巴斯全自动生化分析仪，以免疫比浊法测定血清超敏C反应蛋白（Hs-CRP）水平，试剂盒由日本奥林巴斯生产。操作严格按照说明书进行。
血清MMP-1和TIMP-1检测：采用日本AP-960全自动酶联免疫分析仪，以酶联免疫吸附法测定血清基质金属蛋白酶-1（MMP-1）及其组织抑制物-1（TIMP-1）水平，试剂盒购自武汉博士德生物工程有限公司，批内及批间变异指数均符合要求。操作严格按照说明书进行。
1.5.3 安全性评价 在过程中，密切观察患者出现的不良反应；前后进行血、尿常规，心电图及肝（ALT）、肾（BUN，Cr）功能检查。
1.6 统计学方法
所有统计分析均使用SPSS 11.0统计软件完成，计数资料采用χ2检验，计量资料用±s表示，前后比较采用t检验，组间比较采用F检验，P＜0.05认为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 试验完成情况和基线资料比较
2.1.1 试验完成情况 本次临床研究共招募患者114例，按照纳入与排除标准共排除患者50例，剩余64例患者进行随机分组，其中组32例，对照组32例。研究过程中，对照组1例患者出现肝功能轻度异常退出试验、1例因为未遵循方案予以剔除，最终纳入分析病例为组32例，对照组30例。随机试验流程图见图1。
2.1.2 基线资料比较 组32例，其中组男性13例，女性19例，平均年龄（59.4±5.67）
岁；对照组男性13例，女性17例，平均年龄（59.2±8.9）岁；2组主要合并疾病比较见表1。2组组患者性别、年龄及主要合并疾病（高脂血症、冠心病、高血压、陈旧性脑梗死）比较，差异均无统计学意义。
2.2 患者前后颈动脉超声检测结果
连续6个月后，组IMT、斑块积分均较前显著减少（P＜0.05，P＜0.01），对照组未见显著性变化；组间比较，差异均无统计学意义，见表2。
太阳能手机充电器托瓦2.3 2组患者前后斑块稳定性相关血清学指标比较
2.3.1 前后血清Hs-CRP水平变化比较 连续6个月后，组和对照组血清Hs-CRP水平均显著下降，与前比较差异有统计学意义（P＜0.01）；组间比较，后组Hs-CRP显著低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。
2.3.2 前后血清MMP-1，TIMP-1水平和MMP-1/TIMP-1变化比较连续6个月后，组和对照组血清MMP-1水平及MMP-1/TIMP-1均显著下降，与前比较差异有统计学意义（P＜0.05，P＜0.01）；组间比较，差异无统计学意义，见表4。
蛋白纯化2.4 安全性评价
对照组有1例患者出现乏力伴转氨酶升高（ALT 92 U·L-1），停药后症状消失且ALT恢复正常。组有1例患者空腹服药后出现胃部不适，嘱其改为餐后服药后不适症状消失，未出现其他严重不良反应。2组其他患者前后血、尿常规，肝、肾功能和心电图无明显异常波动。
3 讨论
目前，许多医家认为，AS的病机多为瘀毒阻于脉络，致气血运行失畅，血液淤滞，瘀毒互阻致脉络不畅所引起。由外侵入的细菌、病毒、内毒素等外来致病因素可视为外毒，由外毒刺激机体产生过量的细胞因子等病理介质则可视为损害机体的内毒成分，外毒的化热、致瘀、生变等致病作用主要是通过内毒介导而产生的[4]。活血化瘀中药干预AS已得到众多研究肯定[5]，根据AS的瘀毒病机，在常规活血化瘀的基础上配伍清热解毒中药，可能对AS炎症发病机制相关靶点和通路有更好的作用，进一步发挥中医药多通路、多靶点作用的优势，为中西医结合AS和稳定斑块提供一个新的切入点[6]。
虎杖微苦，微寒，归肝、肺经，擅清热解毒、消肿利湿、活血散瘀。《滇南本草》：“攻诸肿毒，止咽喉疼痛，利小便，走经络。”虎杖有效成分虎杖苷（又称白藜芦醇苷）和白藜芦醇（虎杖苷的苷元）是近年来研究较多的一类植物抗毒素，其心血管保护作用也逐渐成为研究热点。研究显示，虎杖苷和白藜芦醇能够通过调节血脂、抑制血小板聚集、保护血管内皮、抑制内皮细胞和血管平滑肌细胞增殖等方面发挥抗AS的作用，具有显著的降脂，保护血管内皮及抗炎作用[7]。山楂味酸、甘，性微温，归脾、胃、肝经，沉降敛涩，长于行瘀滞，消食积，止泻痢。《医学衷中参西录》：“皮赤肉红黄，故善入血分而为化瘀血之要药……，其性尤为和平也。”现代研究表明，山楂提取物中的山楂总黄酮对不同动物的高脂模型均有肯定的降脂作用[8]，并能通过提高模型血中卵磷脂，降低胆固醇等脂质在器官上的沉积[9]。
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