•综述•文章编号：1007-8738(2021)01^0090>05核苷酸结合寡聚结构域样受体家族成员XI(NLRX1)在抗病毒固有免疫应答中的研究进展 韩明伟、马瑞雪2，王文秋、郑伊婷\刘蓉蓉2*，吴兴安>
(空军军医大学基础医学院…学员队，2微生物与病原生物学教研室，陕西西安710032)
[摘要]NOD样受体家族成员XI(NLRX1)与机体抗病毒固有免疫反应密切相关。NLRX1对病毒感染宿主的免疫应答具有抑 制作用，能通过多种机制削弱机体应对病毒感染的免疫应答反应，导致病毒复制增强并影响抗病毒的效果。我们首先对 NLRX1的结构、定位及功能进行详细概括，阐明定位于线粒体的NLRX1发挥着负性调节因子的作用，通过多种信号通路的作 用减弱固有免疫对病毒感染的应答。随后以人类免疫缺陷病毒l(H IV-l)感染为例，详细总结NLRX1在抗病毒免疫反应中的负 性调节作用及其分子机制，为深人研究宿主固有免疫受体在抗病毒感染免疫中的作用提供参考。 [关键词]核苷酸结合寡聚结构域样受体家族成员Xl(NLRXl)；病毒感染；固有免疫应答；人类免疫缺陷病毒l(H IV-l)；综述
[中图分类号]R392, R512.6M,G353.l l[文献标志码]A
核苷酸结合寡聚结构域（nucleotide-binding and oligomerization domain,N O D)样受体家族成员XI [N
OD-like receptor(N L R)family member XI,N L R X1]是 N O D样受体（NOD-like receptors，N L R)家族分子 中负性调节固有免疫的重要分子，定位于线粒体[1]。在机体抗病毒免疫应答过程中，N L R X1可与线粒体 抗病毒信号蛋白（mitochondrial antiviral signaling，M A V S)结合，阻止M A V S和视黄酸诱导基因蛋白I (retinoic acid-inducible gene I，R I G-I)的结合，降低 M A V S对抗病毒固有免疫应答的活性[2]。研究发现 人类免疫缺陷病毒1( human immunodeficiency virus type 1，H I V-1)能有效地利用N L R X1分子对固有免 疫的负性调节作用，增强自身的复制能力[3]。N L R X1能调控线粒体R N A的转录后加工过程，从而 影响固有免疫过程中生物能量代谢的适应性[4]。以下 通过总结目前已知的N L R X1分子的功能概况，对其在 机体应对感染的信号通路中的作用进行详细讨论。
1NLRX1的结构及定位
1.1基本结构
N L R家族分子是定位于细胞质的模式识别受体 (pattern recognition receptors，P R R)，这一家族的所 有蛋白质成员均含有一段核苷酸结合结构域(nucleotide-binding domain，N B D)和富含亮氧酸的重 复序列（leucine-rich repeats,L R R)，与此同时，多数蛋白质的N末端还含有胱天蛋白酶活化募集域(caspase activation and recruitment domain,C A R D)或 pyrin结构域（pyrin domain，P Y D)[5。人 N L R X1 基 因定位于11号染体长臂llq23. 3，长度为 4900 b p，编码1008个氨基酸，因为其N末端的 结构 并未完全了解清楚，因此用字母“X”来表示该基因或 者蛋白质[6]。作为N L R家族的一名成员，N L R X1蛋 白能感受病原微生物或危险信号的刺激、诱导固有 免疫系统的活化和炎症反应的发生等多个过程[1]。值得注意的是，N L R X1含有线粒体定位序列(mitochondria-targeting sequence,M T S)[5]，它是 N L R 家族中唯一一个具有N末端转运肽的分子，这一肽 类物质能引导它进入线粒体。NLRX1在线粒体中的 位置可能并不固定，因为目前的研究发现NLRX1既存在于线粒体外膜（mitochondrial outer membrane，M OM)，也存在于线粒体基质内，其具体位置很有可 能取决于线粒体的跨膜电位[5‘7]。对NLRX1分子C 末端片段晶体结构进行研究，结果显示其首先由蛋 白质构成二聚体，之后再通过结构域间和亚单位内 密切地的相互作用寡聚体化成六聚体[8]。
1.2线粒体定位
NLRX1含有一段N末端线粒体靶向信号，当它 易位至线粒体内膜内表面时，这一信号片段发生裂 解。NLRX1易位到线粒体基质依赖于线粒体内的跨 膜电位[9]。由于应激或病毒感染等原因，所造成的
收稿日期：202(M)8-15；接受日期：2020-10-28
基金项目：国家自然科学基金(81602494 , 81772167 , 8197156)；陕西省重点研发项目（2019Z D1^F0^03)；陕西省自然科学基础研究计划（2019JM437) 作者简介：韩明伟（1997 -)，男，陕西西安人
T el：151****7578；E-m ail：han212313@163
* 通讯作者，刘蓉蓉，E-mail: rong4713@163；吴兴安，E-mail: wuxingan@fmmu.edu
跨膜电位的变化均能影响NLRX1的易位。细胞质 NLRX1分子能与MAVS相互作用，但定位于线粒体 基质的NLRX1却不能⑴。NLRX1在MOM中的超分 子配合物的聚集能阻止NLRX1易位于线粒体基质，这一过程可能是通过与MAVS或线粒体蛋白质翻译延伸因子 Tu ( mitochondrial Tu translation elongation factor,T U F M)的相互作用而发生的。充足的活化刺 激能诱导N L R X1易位到线粒体基质，从而通过对活 性氧（reactive oxygen species，R O S)的作用巩固机体 抗病原微生物的防线[1°]。也有研究认为N L R X1定 位在细胞质，因为在初始分化的呼吸道上皮细胞中，发现通过逆转录病毒的感染N L R X1能从细胞质异位 到线粒体[11]。关于N L R X1位置及功能的信息可能 比我们目前所预想的更为复杂。考虑到转化细胞与 未转化细胞之间N L R X1蛋白质多样性以及功能性差 异的显著不同，因而在这两者之间N L R X1的位置也 很有可能不同。进一步在时间和空间上对N L R X1的构成和位置信息进行研究，同时对其在体和离体研 究数据深人分析将会对该分子的研究起到重要作用。
1.3 干扰素基因刺激因子（stimulator of interferon genes，STING)是线粒体定位的关键分子
尽管在体及离体的研究结果明确指出N L R X1对 S T I N G介导的信号通路有影响，但这些胞内的蛋白 质分子是如何发挥作用的目前仍不清楚121。需要 注意的是，在对N L R X1的功能与S T I N G之间的
联系 进行研究时不能脱离它们所处的位置。S T I N G信号 分子最初定位于内质网113]，在这里它与多种细胞器 接触，形成线粒体相关内质网膜（mitochondria-associated endoplasmic reticulum membrane,M A M)〇m a m能促进脂质和钙离子的交换，同时也是自噬体 和含pyrin结构域核苷酸结合寡聚结构域样受体家族 蛋白 3 (N L R family,pyrin domain-containing3, N L R P3)炎性体在通过M A V S形成时所需要的位 点[14]。M A V S和S T I N G分别定位于线粒体和内质网 中的M A M。细胞质中可能存在的N L R X1与M O M的接触，能使N L R X1在M O M的作用下定位至STING 信号分子处，这个过程很有可能解释了 N L R X1-ST1N G之间如何成功进行相互作用。N L R X1与S T I N G之间的相互作用很可能是在M O M膜上的高分 子复合物中发生的。与此同时，S T I N G还能依赖自 身的活化成为许多分子重新定位的关键，因为它能 转移至高尔基网状体和一些尚未被定义的信号囊泡 中[15]。自噬蛋白在S T I N G的转移过程中起重要作 用[16]。最近的研究发现N L R X1能充当自噬过程的 正性调控因子[17]。因此，对与自噬相关的蛋白质的功能的探索将会有十分重要的意义。
2 NLRX1是固有免疫信号通路的调节分子
2.1 RIG-I/MAVS 轴
已有大量的研究将N L R X1与固有免疫系统的多 种功能联系起来。在M O M中，N L R X1发挥着负性 调节因子的作用，通过多种信号通路的作用减弱固 有免疫对病毒感染的应答，包括直接与M A V S竞
争 性结合从而激活R I G-I/M A V S轴并对流感病毒产生 免疫应答[17]。不过这一观点受到了两个不同的N L R X K〃小鼠模型研究的质疑[18_19]。值得注意的 是，通过R I G-I/M A V S轴所观察到的N L R X1在抗病 毒固有免疫应答中的效应，在骨髓来源的巨噬细胞(bone marrow derived macrophages,B M M)或肺泡巨嘴 细胞及浆细胞样树突状细胞（plasmacytoid dendritic cell,PD C)中并未表现出来，提示N L R X1在机体免 疫细胞中的作用具有特异性[M]。
2.2 自噬
N L R X1除了能抑制R I G-I/M A V S依赖的I型干 扰素(interferon I ’I F N1)的产生，研究还发现它是促 进自噬的重要因子[6]。有研究小组鉴别出了一个包 含N L R X1、M A V S、T U F M以及自噬相关基因5 (autophagy gene5，Atg5)-Atgl2 和自唾相关基因 16 样分子 1(autophagy related 16 like 1，A T G16L1)的线 粒体相互作用网络，进一步表明N L R X1在抗病毒免 疫应答中作用的复杂性[2]。研究同时还指出，I F N的生成受到抑制以及自噬作用的增强能协同地促进病 毒的感染过程。通过N L R X1和T U M F的协同放大作 用促进自噬，最新的研究提供了更多的证据，该研究 将头颈部麟状细胞癌中N L R X1或T U M F的任意一个 基因敲除，均能减少自噬的发生，并且这一过程与表 皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, E G F R)的抑制作用密切相关[21]。由此可见，通过 M A V S信号通路导致的IFN1产生的下调，以及细胞 自噬作用的发生可能是紧密联系在一起的过程，这 个过程是由位于M O M上一组具有双重作用功能的蛋 白质所介导发生的。
2.3肿瘤坏死因子受体相关因子6 (tumor necrosis factor receptor-associated factor 6, TRAF6)
与N L R X1在M A V S依赖的I F N I的产生中的负 性作用类似，N L R X1也能通过T R A F6的作用，以M A V S依赖的脂多糖(lipopolysaccharide，L P S)诱导的 Toll样受体 4 (Toll-like receptors4，T L M)信号通路抑 制核因子》^(1111士〇1£3(31;〇1'|<8，呢-|<8)信号通路，并且这一过程并不影响N F-KB对于肿瘤坏死因子a
(tumor necrosis factor ot，T N F-ot)作用的发挥，也 不影响 N F-k B 对 T 细胞受体（T cell receptor,T C R)或B细胞受体（B cell receptor，B C R)的活化作出应 答的活性[22]。N L R X l除了对N F-KB信号通路发挥 这种直接的负性调节作用，同时也可能通过调节 R O S的产生对N F-KB的活性发挥正性调节作用:23]。有报道指出，N L R X1在细菌或病毒感染、T N F-a或 聚肌胞昔酸（polyinosinic-polycytidylic acid，polyl:C)的等条件下，能协同地促进R O S的产生[3]。
2.4 ROS
N L R X1也可位于线粒体基质中。不过如果这样 似乎很难解释N L R分子是如何感受病原体相关分子 模式的。有研究通过对N L R X1的作用过程及信号通 路进行详细研究，提出了一个较为合理的解释，它认 为N L R X1能增加R O S的产生其实是整个R O S产生 过程的第二步，最初其产生是由质膜上N A D P H氧化 酶（N A D P H o x i d a s e,N O X)造成的，R O S进人线粒体 触发了 N L R X1依赖的R
防水按键O S的产生[2’6]。与此同时，也有实验研究的证据支持在N L R X1与R O S的产生 之间存在密切的联系，即N L R X1能与线粒体呼吸链蛋 白泛醇细胞素C还原酶2(ubiquinol-cytochrome-C reductase2, U Q C R2)发生相互作用[24]。另外，在体 外实验中，由鼻病毒引起的病毒感染诱导细胞产生 了N O X和N L R X1依赖的R O S的产生。值得注意的 是，研究指出含有部分N L R X1结构的L R R能通过单 链 D N A(single-stranded D N A，s s RNA)配体与双链 D N A(double-stranded D N A，d s R N A)进行相互作用，dsD N A或SSD N A却不能发生这一作用，这可能是因 为s s R N A具有N L R X1的C末端片段旧]。polyI:C是 d s R N A的类似物，N L R X1特定位点的突变能导致自 身与P〇lyI:C结合所产生的作用效应被消除，这一现 象恰好与离体实验中使用p o l y L C的能终止R O S 的产生相印证，表明R N A与N L R X1的结合也可能是 触发N L R X1依赖的R O S产生的一种机制[12]。显然，N L R X1对R O S的产生以及对N F-k B活性的正性或 负性调节的作用，在很大程度上与机体受到的多种 刺激因素有关，不过目前这些具体刺激因素尚在研 究之中。因此，深人研究N L R X1-R N A相互作用及这 一相互作用的空间结构对于阐明N L R X1分子的生理 作用机制至关重要。
泵头2.5细胞凋亡
最新的研究也将N L R X1与细胞凋亡和癌症联系 起来。N L R X1在多发性硬化小鼠模型中展示出了神 经保护作用，并能引导细胞走向凋亡从而避免坏死 样细胞死亡（necrosis-like cell death)的发生[~s」。这有可能因为是N L R X1能帮助细胞躲避外源性凋亡信 号通路的作用，同时增强它们对内源
性凋亡信号的 敏感性[26]。值得注意的是，目前发现这种现象仅存 在于转化细胞中，在原代细胞中并无类似作用。在 人类结肠肿瘤和慢性阻塞性肺疾病中，相比于未转 化的小鼠胚胎成纤维细胞（mouse embryonic fibroblast,M E F)，在转化细胞中N L R X1的表达显著 下调，下调程度与致病的严重程度密切相关[27]。肿瘤生长的关键通路信号转导子和转录激活子3(signal transducers and activators of transcription 3, S T A T3 )、N F-k B、丝裂原激活蛋白激酶（mitogen activated protein kinase,M A P K)及白细胞介素 6( interleukin6，IL4)在N L R X1+小鼠的克隆细胞中活性增强，同时在小鼠脾组织细胞肉瘤的N L R X K^细胞系中，N F-KB信号通路的活性也发生显著上调[28]。事实 上，在多个肿瘤模型中都能观察到N L R X1在发挥着 肿瘤抑制因子的作用[28]。N L R X1在一个肿瘤肺转移 模型中发生上调，同时伴有R I G-I、黑素瘤分化相关基因 5 (melanoma differentiation-associated gene5，M D A5)、遗传学和生理学实验室蛋白2( laboratory of genetics and physiology2, L G P2)和 M A V S 的下调，并且这一 现象能在抗肿瘤物质poly I:C的作用下而恢复，表明 R I G-I/M A V S信号通路中N L R X1的抑制作用在控制 肿瘤播散中发挥着重要作用[29]。
3 N L R X1在H I V-1感染过程中发挥负性调节作用 3.1固有免疫效应因子
近期NLRX1分子在HIV-1及非人灵长类动物免 疫缺陷病毒（Simian immunodeficiency virus, SIV)的实验研究中取得新的进展。HIV-1实际上是一种动 物源性病毒，是由SIV跨种传播给人类并进行演变 而来的。多种证据支持HIV-1的动物源性，包括基 因组结构的相似性、种系发生的相关性、地理分布的
一致性、传播途径的合理性以及病毒在自然宿主中 的流行[3°]。实验敲除NLRX1能降低逆转录病毒对 人原代细胞的感染，同时在敲除NLRX1基因的小鼠 模型中观测到固有免疫效应因子产生的增多[31]。在受到SIV感染组织中，NLRX1的表达在感染后24h 内就发生上调，且这一表达与抗病毒限制性因子的 产生密切关联[32]。这些研究表明NLRX1对固有免 疫信号通路发挥着抑制作用，并且造成病毒的高效 复制。值得注意的是，另一项研究显示在SIV感染 后期NLRX1在黏膜固有层粒细胞中的表达发生上 调[33]。与此同时，转化生长因子P( transforming growth factor (3，T G F-p)信号通路在SIV感染之后被
活化，这一通路能阻止适应性免疫应答的成功启 动[31]。总而言之，SIV在感染开始的24 h能触发宿 主免疫反应，但抑制抗病毒的固有及适应性免疫应 答的发生，有利于病毒的早期全身性播散。更为重 要的是，在人类患者中TGF-p也参与HIV-1的病理 过程中，这是因为患者的CD4 +T细胞和CD8+ T细胞的计数减少，而TGF-p的表达水平上升[34]。抗病 毒细胞C D4+ T细胞对于HIV-1的抗病毒反应受到 TGF-p的强烈影响，不仅如此，对于SIV感染的研究 结果也很有可能适用于HIV-1的感染。
3.2 T细胞
有研究分析了外周血单个核细胞（peripheral blood mononuclear cells,PBMC)中炎性体和线粒体信 号通路的各种信号分子，研究员把成功接受抗逆转 录病毒（antiretroviral therapy，ART)至少 10 个
月 的HIV患者与健康献血者的PBMC进行了比较[35]。结果发现，研究所关注的这些分子中只有NLRX1在 调节作用方面表现出差异性[35]。实验显示NLRX1在患者样本中的表达下调，表明NLRX1的表达可能 是通过病毒而进行调节的，NLRX1表达的下调能避 免在病毒感染的晚期发生通过NLRX1途径的细胞死 亡。然而实验并未最终阐明NLRX1在病毒感染中的 调节结果。另一项研究分别比较了病情得到有效控 制的HIV患者与HIV阴性和成功接受ART的HIV 感染者的C D4 +T细胞，但实验结果并未显示出这三 者的NLRX1表达模式存在差异[36]。不过研究最后 指出，样本数目有限以及不同感染阶段的分析结果 可能会带来不同甚至相反的实验结论，因此，对于大 规模队列的所有感染阶段进行综合全面研究，将会带 来更多关于H IV-1如何在其感染时期内影响各种基因 调节的细节信息，这其中必然也包括NLRX1。
4 NLRX1分子对H IV隐伏病毒库的影响
在H I V感染的急性期，感染者体内会形成一个 持续携带病毒但不活跃复制的C D4 +淋巴细胞亚，称为隐伏病毒库（latent reservoirs)，这细胞在H I V 感染的整个病程中对维持病毒的长期生存起关键作 用。目前临床广泛应用的抗病毒主要是抑制病 毒复制的过程，因此对这些不活跃复制的隐伏病毒 难以奏效。最新的研究已经明确在体内N L R X1与病 毒的感染以及固有免疫的应答之间存在关联，N L R X1受到H I V/S I V的操控作用，从而抑制抗病毒 的固有免疫过程，同时对病毒的持续感染起到支持 作用[3]。N L R X1不仅能影响H I V的初始播散过程，同时在后续的持续感染阶段也发挥
着重要作用。阻碍根治H I V的一个主要原因就是隐伏病毒库的存 在。研究认为N L R X1可能与这些病毒库之间存在功 能性的联系：第一，N L R X1能通过对早期感染的病 毒提供保护作用从而减弱固有免疫应答，在此时 H I V隐伏病毒库的早期建立过程已经开始，因此病 毒感染者有可能从通过抑制N L R X1的有效抗病毒固 有免疫应答过程中获益[3]。第二，N L R X1能削弱干 预病毒潜伏期的信号通路的活性，包括：①减弱 R I G-I/M A V S信号通路，这一信号通路能在杀灭潜伏 感染的细胞中起到促进作用[13’15];②直接抑制N F-KB信号通路，这一信号通路能与隐伏病毒库的 形成有关[16’32]。因此，N L R X1通过同时抑制这两条 通路可能会造成并维持病毒感染的潜伏状态。在特 定条件下通过外源的刺激作用，N L R X1对于R0S产 生起正性促进作用，这可能会对N F-KB信号通路以 及H I V潜伏携带者的转录状态产生正性作用。
5结语和展望
不难看出，深入研究和理解抗病毒免疫反应的 负性调节因子及调控机制对发展完善免疫调节的抗 病毒策略至关重要。定位于线粒体的N L R X1发挥着 负性调节因子的作用，通过多种信号通路的作用减 弱固有免疫对病毒感染的应答，促进H I V-1对宿主 细胞的感染。前期的研究发现N L R X1能抑制R I G-I-M A V S以及肿瘤坏死因子受体相关因子-核因子k B 抑制物激酶（tumor necrosis factor receptor-associated factor/ i nhibitor of nuclear factor kappa-B kinase, T R A F/I K K)信号通路，并能促进R O S的产生和自噬 过程。总之，对N L R X1的靶向作用可能会增强由 I F N介导的早期宿主抗病毒免疫反
应，从而限制 H I V-1等病毒的感染过程，并可能成为开发及增强疫 苗保护效果的重要手段。
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