Hereditas (Beijing)
2021年6月, 43(6): 531―544 www.chinagene
收稿日期: 2021-01-25; 修回日期: 2021-03-01
基金项目:
国家重点研发计划蛋白质机器与生命过程调控重点专项(编号：2018YFA0506904)，国家自然科学基金专项项目(编号：L1924031)
资助[Supported by the National Key Research and Development Program of China (No. 2018YFA0506904) and the National Natural
Science Foundation of China (No. L1924031)]
作者简介: 贺彩红，在读硕士研究生，专业方向：生物情报学。E-mail:********************* 蒋琬姿，在读硕士研究生，专业方向：肥胖、脂代谢和罕见代谢病。E-mail:****************
贺彩红和蒋琬姿并列第一作者。
通讯作者：周红文，博士，教授，主任医师，研究方向：肥胖、脂代谢和罕见代谢病。E-mail:**********************
于建荣，硕士，研究员，研究方向：科技情报。E-mail:******************
DOI: 10.21-030 网络出版时间: 2021-4-21 15:11:00
URI: knski/kcms/detail/11.1913.R.20210420.1037.002.html
贺彩红1,3，蒋琬姿2，张丽雯1，阮梅花1，周红文2，于建荣1,3
1. 中国科学院上海生命科学信息中心，中国科学院上海营养与健康研究所，上海 200031
2. 南京医科大学第一附属医院内分泌科，南京 210029
3. 中国科学院大学，北京 100049
摘要: 罕见病是指发病率极低的疾病。目前全球约有8000多种罕见病。罕见病的有效防治是建设“健康中国”
的重要组成部分。本文分析了全球罕见病领域研究态势及药物研发概况。结果表明，受政策和技术推动，罕见病领域研究呈快速增长趋势；研究热点主要包括罕见病突变基因的鉴定与；技术开发重点主要包括罕见病药物研发、基因病毒载体开发、罕见病诊断与管理系统构建；以肌萎缩性侧索硬化和多系统萎缩为代表的神经系统罕见病及以镰状细胞病为代表的血液系统罕见病是重要的研究对象；药物研发方面，截至2020年12月28日，已有880个药物上市，还有大量药物处于临床前阶段。往往一项罕见病技术和药物的开发可推广至多种疾病甚至常见病的。随着政策支持和基因编辑等新兴技术的发展，将有越来越多的罕见病可以实现早诊断、早干预甚至被治愈，患者生活质量有望得到提升。
关键词: 罕见病；研究现状；药物研发
Current status and future perspectives of rare disease research
Caihong He 1,3, Wanzi Jiang 2, Liwen Zhang 1, Meihua Ruan 1, Hongwen Zhou 2, Jianrong Yu 1,3
1. Shanghai Information Center for Life Sciences, Shanghai Institute of Nutrition and Health, Chinese Academy of Sciences, Shanghai 200031, China
2. Department of Endocrinology, the First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University, Nanjing 210029，China
3. Chinese Academy of Sciences, Beijing 100049, China
Abstract: Rare diseases refer to diseases with low incidence. Currently, there are over 8000 rare diseases in the world.
Effective prevention and treatment of rare diseases is an important part of ‘healthy China’. In this paper, status and drug
地籍测量
532 Hereditas电表集中器
哺乳衫(Beijing) 2021第43卷
development of rare diseases were reported. These results indicate that research on rare diseases is growing rapidly driven by technology and policy. The hotspots include the identification of gene mutations, the development of therapies,
and the key points of technology include the development of drugs for rare diseases, the development of viral vectors for gene therapy, and the diagnosis and management system for rare diseases. In terms of drug development, 880 drugs have been launched by December 28, 2020, and a large number of drugs are in the pre-clinical stage. Generally, a new technology or drug is applicable to various diseases. In the future, with policy support and the development of emerging technologies such as gene editing, more and more rare diseases will be diagnosed and intervened early, even be cured, and
the quality of life of patients is expected to be improved.
Keywords:rare diseases; research status; drug development
罕见病是指发病率极低、很少见的疾病。世界各国对罕见病的定义不尽相同，世界卫生组织(World Health Organization, WHO)将罕见病定义为患病人数占总人口的0.65‰~1‰的疾病或病变[1]。目前全球约有8000多种罕见疾病的记录[2]。罕见病病种多、患者少、市场需求少、研发成本高，导致较少制
药企业关注罕见病药物的研发[3]，因此罕见病的药物被称为孤儿药(orphan drug)。
据WHO预测，我国罕见病目前总患病人数约为2000万[4]。罕见病具有病情严重、诊断困难、误诊率高、可治愈率低等特点，是国家需要重视及亟待攻克的领域之一，近年来逐渐受到社会的认识和关注，获得我国政府一系列政策支持。2019年，中国《罕见病诊疗指南(2019年版)》《消除罕见病患儿诊断壁垒调查结果和建议报告》相继发布，为121种罕见病诊疗提供依据；同年，国家卫生健康委员会宣布建立全国罕见病诊疗协作网，加强我国罕见病管理，提高罕见病诊疗水平[5]。本文从研究论文、专利、药物研发3个方面分析我国罕见病的总体研究现状，为我国罕见病的研究与等提供咨询参考。
1 罕见病研究论文发表现状
1.1全球罕见病研究论文持续增长
Web of Science数据库收录的罕见病领域的论文为346,818篇1。该数据库收录的罕见病研究论文始于1900年，最早的几篇论文是关于多发性硬化症(multiple sclerosis, MS)[6]和进行性肌营养不良症(progressive muscular dystrophy, PMD)[7]的研究，但之后论文发表增长速度较缓慢。到20世纪70年代，每年论文量才增长到500多篇，80年代中后期，每年的论文量增长到1000多篇。这段时间可称为罕见病研究的萌芽期。 1990~2002年，罕见病领域进入快速发展Ⅰ期。罕见病领域发文量增长较快，论文数量从1990年的1556篇增长到2002年的7784篇，与各国相继出台罕见病相关法律、支持政策密切相关。早在1982年，美国食品药品监督管理局(Food and Drug Admini-stration, FDA)就设立孤儿药研发办公室(Office of Orphan Products Development, OOPD)以统筹安排全国范围的孤儿药研发认定等工作，并于1983年出台《孤儿药法案》(Orphan Drug Act, ODA)，标志着美国罕见病及孤儿药制度体系正式形成[8]。20世纪90年代，新加坡、日本、澳大利亚等都相继出台并实施了罕见病及其用药政策[9,10]。2000年，欧盟也正式形成孤儿药审评体系，欧洲医药局(European Medicines Agency, EMA)设立孤儿药委员会(Com-mittee for Orphan Medicinal Products，COMP)对申报的孤儿药进行初审，已认定的孤儿药统一由欧盟人用药品委员会(Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP)采取集中式审评程序进行上市审评审批，不需每个成员国都参与评估[11](主要国家和地区出台的罕见病及孤儿药相关法规见表1)。
2003年以后，人类基因组计划的完成推动基因
1检索日期：2020-12-31，数据库更新日期：2020-12-30，Web of Science核心合集，文献类型：Article+Review，在主题中检索，检索式见期刊网站(www.chinagene)电子版附加材料。
第6期贺彩红等: 罕见病领域研究现状与趋势分析 533
表1 主要国家和地区出台的罕见病及孤儿药相关法规
Table 1 Regulations on rare diseases and orphan drugs issued by major countries
时间出台的政策法案
1982年美国食品药品监督管理局(FDA)设立孤儿药研发办公室
1983年美国颁布《孤儿药法案》，并于1984年、1985年、1988年、2007年进行了修订
1983年美国国立卫生研究院成立罕见病研究办公室
1991年新加坡颁布《罕见病药物特许令》
1993年日本修改药事法，增加孤儿药的认定标准和受理当局，厚生劳务省制定相关法规，出台《罕见病用药管理制度》1998年澳大利亚颁布了《罕见病药物纲要》
1999年欧盟颁布《欧洲联盟罕见疾病行动方案》
2000年欧洲医药局(EMA)实施孤儿药法规（Regulation(EC) No 141/2000），鼓励制药企业开展孤儿药的研究、开发和上市，为欧洲各国孤儿药法规的制定提供关键性的法律框架
2000年EMA设立孤儿药委员会，对孤儿药采取集中式审评程序进行上市审评审批
2002年美国《罕见病法案》(Rare Diseases Act)出台
组测序等技术的发展，随着这些技术不断应用到罕
见病研究中，推动罕见病研究进入快速发展Ⅱ期，
论文数量从2003年的8208篇增加到2020年的
19,699篇。二代基因组测序技术等可以促进揭示罕
见病发病机制、发现和鉴定致病基因，推动各类罕
过氧化氢实验室制氧气装置
见病药物研发。近年来，随着基因编辑技术的发展，
大数据与人工智能在生物与医学中的应用，有望实
现治愈遗传性罕见病，推动该领域持续发展(图1)。
1.2 美国引领罕见病研究
2015~2019年，罕见病领域TOP10国家/地区发
文量排名由高到低依次是：美国、中国、意大利、
德国、英国、法国、日本、加拿大、西班牙、荷兰(图
2)。TOP10国家/地区共发文70,828篇，占5年发文
图1罕见病领域论文量趋势
Fig. 1 Trend of publications in the field of rare diseases
总量的78.01%。美国发文量位居第一，且遥遥领先
于其他国家。
从年度趋势看，2015~2019年中国的论文发表
量呈较快增长趋势，并在2017年居第二位。美国的
论文发表量在2019年稍有下降(图3)。
1.3 美英法等国研究机构发文量表现突出
2015~2019年，罕见病领域TOP10国际机构发
文量由高到低依次是：哈佛医学院(美国)、伦敦大学
学院(英国)、宾夕法尼亚大学(美国)、梅奥诊所医学
中心(美国)、多伦多大学(加拿大)、约翰斯·霍普金
斯大学(美国)、加利福尼亚大学旧金山分校(美国)、
图2 2015~2019年罕见病领域发文量排名前10位的
国家
Fig. 2 Top 10 countries by publication volume in the
field of rare diseases, 2015−2019
534 Hereditas (Beijing) 2021 第43卷
表2 2015~2019年罕见病领域发文量排名前10位的国际机构与中国机构
Table 2 Top 10 international and Chinese institutions in the field of rare diseases by publication volume,
2015−2019
国际Top 10机构发文情况 中国Top 10机构发文情况 机构 发文量/篇 机构
发文量/篇 哈佛医学院 1267 中国医学科学院北京协和医学院 685 伦敦大学学院 1374 上海交通大学 559 宾夕法尼亚大学 1314 首都医科大学 545 梅奥诊所医学中心 1288 中国科学院 502 多伦多大学
1236 复旦大学 447 约翰斯·霍普金斯大学 1202 中南大学 440 加利福尼亚大学旧金山分校 1162 中山大学 407 密歇根大学 967 浙江大学 381 华盛顿大学
943 四川大学 372 米兰大学同温同压下
920
北京大学
354
图3 2015~2019年罕见病领域发文前10位国家的年度发文量趋势
Fig. 3 Trends of annual publications for top 10
countries in the field of rare diseases, 2015− 2019
密歇根大学(美国)、华盛顿大学(美国)、米兰大学(意大利)；国内TOP10机构发文量由高到低依次是：中国医学科学院北京协和医院、上海交通大学、首都医科大学、中国科学院、复旦大学、中南大学、中山大学、浙江大学、四川大学、北京大学。
1.4 罕见病突变基因的鉴定与为领域研
究热点
对2018~2020年罕见病领域的论文利用VOSviewer 软件2
进行关键词聚类分析，获得该领域
2
VOSviewer 软件是由荷兰雷登大学Nees Jan van Eck 和Ludo
Waltman 开发的一款可视化分析软件，通过关键词共现进行聚类，不同的聚类用不同颜可视化呈现，易于解读。
的研究热点，包括：相关突变基因的鉴定、流行病学研究、临床特征鉴定与预后、罕见病免疫等方法研究(图4)。从疾病类型看，罕见的神经疾病如多发性硬化症、肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis, ALS)等成为研究重点。
(1)罕见病突变基因鉴定(红)：主要包括基因表达对罕见病的影响、罕见病发生机制与潜在
策略、小鼠模型在罕见病发生与中的关键作用等。如Nahm 等[12]发现，在肌萎缩侧索硬化症中，ANXA11突变可引起钙稳态和应激颗粒动力学的失调，Gómez 等[13]发现肌萎缩侧索硬化症患者在其言语中表现出特异性构音障碍可作为早期症状的检测；Lew 等[14]发现MerTK 基因突变可以引起青少年的素性视网膜炎(retinitis pigmentosa, RP)，等等。
1高清录播系统(2)流行病学研究(绿)：主要对罕见病发病率、病因、危险因素等进行研究。如Appiah 等[15]研究了儿童金黄葡萄球菌携带情况，包括患病率、危险因素和抗生素耐药性；Moccia 等[16]使用传统医疗数据评估意大利坎帕尼亚地区多发性硬化症的患病率；Odashima 等[17]对特发性肺纤维化(idiopathic pulmo-nary fibrosis, IPF)患者慢性肺部感染(chronic pulmo-nary infection, CPI)的发生率和病因进行研究，发现结核分枝杆菌、曲霉菌和诺卡菌是IPF 患者CPI 最常见的3种致病因子。
(3)临床特征鉴定与预后研究(蓝)：主要包括肝血管肉瘤、视网膜母细胞瘤、迟发性视神经脊髓
第6期贺彩红等: 罕见病领域研究现状与趋势分析 535
图4 2018~2020年罕见病领域研究热点
Fig. 4 Research hotspots in the field of rare diseases, 2018−2020
炎等罕见病的临床特征与预后研究。如Jung[18]等通过肝血管肉瘤ROS1基因重排的临床病理研究，发现ROS1融合基因可能是新的靶点；Carnero Contentti等[19]研究了拉丁美洲队列中迟发性视神经脊髓炎的临床和预后特征；Jong等[20]通过临床研究发现视网膜母细胞瘤患者的风险松果体TRb的诊断年龄独立于视网膜母细胞瘤的诊断年龄。
(4)综合症状及康复(黄)：主要包括罕见病的综合症状、康复手段以及对生活产生的影响。抑郁症在多发性硬化症中很常见[21]，Kahraman 等[22]发现与不吸烟者相比，患有多发性硬化症的吸烟者疲劳和抑郁症状严重程度明显更高；在康复研究中，Chan等[23]指出虚拟现实(virtual reality, VR)技术与增强现实(augmented reality, AR)技术已成为康复的重要手段。
(5)罕见神经退行性疾病的认知和成像研究(紫)：包括对肌萎缩侧索硬化症、帕金森病(parkinson’s disease, PD)、多发性硬化症、多系统萎缩(multiple system atrophy, MSA)等神经退行性疾病的认知和
成像研究。如Lillo[24]比较了肌萎缩侧索硬化症和行为变异性额颞叶痴呆(behavior variant frontotemporal dementia, bvFTD)患者的社会认知表现，揭示了肌萎缩侧索硬化症的认知异质性；Grothe 等[25]对多发性硬化症患者可能出现社会认知障碍进行了评估；Del Campo等[26]发现多系统萎缩患者存在大脑白质损伤，发现大脑白质异常与临床症状相关；Bao等[27]指出通过观察胎儿朗格汉斯组织细胞增多症(langerhans cell histiocytosis, LCH)的磁共振成像，可提高产前对该疾病的诊断率。
(6)罕见病免疫疗法(淡蓝)
：这部分的研究主要
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