㊃综述㊃d o i:10.3969/j.i s s n.1671-8348.2020.24.035
网络首发h t t p s://k n s.c n k i.n e t/k c m s/d e t a i l/50.1097.R.20200624.1320.002.h t m l(2020-06-24)
张渝，杨昆综述，黄江菊ә审校
(重庆医科大学附属第一医院耳鼻咽喉头颈外科，重庆400016)
[摘要] P物质是一种进化保守的小分子活性肽，主要由神经元分泌，属于速激肽家族㊂P物质主要与G 蛋白偶联受体家族的神经激肽-1受体结合，从而发挥多种生物学效应，包括痛觉传递㊁炎症及免疫调节等㊂目前研究发现,P物质及其受体神经激肽-1R(N K-1R)参与了肿瘤的演进过程，本文综述了P物质及其受体N K-1R与肿瘤最新的相关研究进展，揭示P物质及其受体N K-1R在恶性肿瘤发生㊁发展过程中的意义㊂[关键词] P物质；神经激肽-1R；肿瘤
[中图法分类号] R730.2[文献标识码] A[文章编号]1671-8348(2020)24-4194-05 R e s e a r c h p r o g r e s s o f s u b s t a n c e P a n d i t s r e c e p t o r N K-1R i n t u m o r s*
Z HA N G Y u,Y A N G K u n,HU A N G J i a n g j uә
(D e p a r t m e n t o f O t o l a r y n g o l o g y H e a d a n d N e c k S u r g e r y,F i r s t A f f i l i a t e d H o s p i t a l
o f C h o n g q i n g M e d i c a l U n i v e r s i t y,C h o n g q i n g400016,C h i n a)
[A b s t r a c t] T h e s u b s t a n c e P i s a n e v o l u t i o n a r i l y c o n s e r v e d s m a l l m o l e c u l e a c t i v e p e p t i d e w h i c h m a i n l y s e c r e t e d b y n e u r o n s a n d b e l o n g s t o t h e t a c h y k i n i n f a m i l y.T h e s u b s t a n c e P m a i n l y b i n d s t o t h e n e u r o k i n i n1 r e c e p t o r s w h i c h b e l o n g t o t h e G p r o t e i n c o u p l e d r e c e p t o r f a m i l y t o e x e r t a v a r i e t y o f b i o l o g i c a l e f f e c t s,i n c l u-d i n g p a i n t r a n s m i s s i o n,i n f l a mm a t i o n a n d i mm u n e r e g u l a t i o n a n d s o o n.T h e c u r r e n t s t u d i e s h a v e f o u n d t h a t t h e s u b s t a n c e P a n d i t s r e c e p t o r N K-1R a r e i n v o l v e d i n t h e e v o l u t i o n p r o c e s s o f t u m o r s.T h i s p a p e r r e v i e w s t h e l a t e s t r e l a t e d r e s e a r c h p r o g r e s s o f s u b s t a n c e P a n d i t s r e c e p t o r N K-1R w i t h t u m o r s a n d r e v e a l s t h e s i g n i f i-c a n c e o f s u b s t a n c e P a n d i t s r e c e p t o r N K-1R i n t h e o c c u r r e n c e a n d d e v e l o p m e n t p r o c e s s o f m a l i g n a n t t u m o r s.
[K e y w o r d s]s u b s t a n c e P;n e u r o k i n i n-1r e c e p t o r;t u m o r
P物质(S P)广泛分布于神经系统和免疫系统中，具有多种生物学活性，如疼痛的传递㊁炎症㊁免疫的调节及平滑肌收缩等[1-4]㊂S P需要与其受体相结合，才能发挥各种生物学效应，进而调节生物体内的各种功能[5]㊂P物质受体包括神经激肽(N K)-1㊁N K-2和N K-33种受体，其中N K-1受体与S P的亲和力最高，优先与S P结合从而调节生物学功能[6]㊂研究表明, S P/N K-1R除了在免疫调节㊁炎症㊁平滑肌收缩和疼痛传递中发挥重要作用，也在肿瘤的演进过程中起着相当重要的作用[7]㊂本文综述了S P/N K-1R在恶性肿瘤中的最新进展㊂
1S P/N K-1R的结构特点
S P由T A C-1基因编码，位于人类第7号染体，是速激肽家族成员，其家族成员还包括神经激肽A㊁神经激肽B㊁神经肽K及神经肽Y等[8]㊂S P是由11个氨基酸残基构成，相对分子质量为1348[9]㊂S P的空间构型根据外部环境的影响呈现出不同的空间结构，如在甲醇中表达为一个β-片层回旋的结构，而在水中则表达为一个伸展型的单链㊂S P中C端的氨基酸结构与其生物活性密切相关，它可以与N K-1R特异性地结合并且激活N K-1R，如果C端的氨基酸结构被破坏,S P的活性可明显降低或消失[5-6]㊂ N K-1R最初是由大鼠脑c D N A库中克隆而成，克隆的N K-1R序列具有典型的7次跨膜受体结构，属于G蛋白偶联受体(G P C R)家族㊂N K受体有3种典型类型，即N K-1R㊁N K-2R㊁N K-3R，通常表达在同审批流
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*基金项目：国家自然科学基金项目(81700895)㊂作者简介：张渝(1992-)，医师，硕士，主要从事鼻咽癌的病理机制研究㊂ә通信作者,E-m a i l:h u a n g j i a n g j u@f o x m a i l.c o m㊂
一种细胞中，其中N K-1R与S P亲和力最高㊂N K-1R 基因可以编码两种产物：全长型N K-1R和截短型N K-1R[10]㊂ 2S P/N K-1R在体内的分布及其生理功能
S P广泛地分布于人体的各大系统及组织中㊂在中枢神经系统中,S P在大脑主要存在于下丘脑㊁中脑㊁松果体及视前区等，在脊髓主要存在于后脚㊂有研究认为S P在调控C N S的神经元形成和成熟中有着不可或缺的作用[11]；在外周神经系统中,S P主要分布于脊神经节㊁颈交感神经节㊁初级感觉神经元及胃肠道的内在神经元㊂在外周组织中，不仅呼吸道和胃肠道，还有泌尿生殖道中也发现有S P的表达[12-13]；血管内皮细胞中也含有S P[14]㊂全长型N K-1R是人脑某些部分的主要表达形式，而截短型N K-1R则广泛分布于中枢神经系统和外周组织㊂
S P主要与N K-1R结合可以调节多种生理功能: (1)参与神经痛觉的传导㊂中枢端脊髓背角释放神经兴奋递质S P，通过初级感觉神经纤维向上传递至脊髓中枢，参与脊髓水平的痛觉传导和调制；外周端
受到伤害刺激释放S P，诱导组胺等炎性因子的释放，引起炎性细胞浸润，提高伤害感受器的痛觉敏感性[1]㊂(2)参与免疫功能的调节㊂S P/N K-1R通过神经内分泌的方式作用于人体的各种免疫细胞，如促进淋巴细胞增殖分化进而参与免疫功能的调节，促进免疫系统的反应[3]㊂(3)促进平滑肌的收缩，从而实现不同的生理功能㊂S P能使L型钙通道开放，胞内钙离子增加，启动平滑肌兴奋-收缩偶联，促进平滑肌收缩㊂如刺激胃肠道腺体分泌，促进胃肠动力作用[4]㊂(4)促进细胞增殖㊂S P/N K-1R具有有丝分裂活性，能够增强多种细胞的增殖能力㊂(5)促进新生血管形成㊂S P 通过诱导位于基质上的内皮细胞形成毛细血管样结构参与血管生成[14]㊂(6)S P/N K-1R能诱导各种肿瘤细胞发生增殖㊁侵袭和转移[15]㊂ 3S P/N K-1R的作用机制
S P与N K-1R的相互作用信号通过多种胞内途径传递，这些途径涉及许多第二信使，如二酰甘油(D A G)㊁肌醇三磷酸(I P3)和环腺苷磷酸(c AM P)，它们控制细胞因子的表达，调节离子通道的活动㊂S P/ N K-1R偶联激活磷脂酶C(P L C)和腺苷酸环化酶，产生I P3/D A G和c AM P,I P3与I P3R结合可诱导内质网的钙离子释放,D A G与钙离子可激活蛋白激酶C (P L C)，胞内浓度升高的钙离子和活化P L C实现跨膜信号传导㊂S P/N K-1R可诱导含蛋白G r b2和S H3的表皮生长因子受体(E G F R)复合物的形成，进而激活R a s/R a f-丝裂原活化蛋白激酶(MA P K)信号通路，活化的E R K1/E R K2调控细胞的增殖与分化[7]㊂此外,S P/N K-1R能激活J A K2-A k t抗凋亡信号通路，还可激活P I3K-A k t信号通路，活化
的A k t㊁叉头转录因子和C a s p a s e-9磷酸化促进细胞存活并保护细胞抗凋亡，可保护细胞不受F a s配体等凋亡因子的影响[16]㊂S P/N K-1R还能通过W n t/β-c a t e n i n信号通路，促进细胞增殖㊁侵袭㊂S P/N K-1R系统还可激活P38MA P K/N F-κB信号通路，促进白细胞介素-6(I L-6)㊁I L-8㊁肿瘤坏死因子-α(T N F-α)等多种炎性因子的生成，进而诱导多种细胞黏附因子的表达，进一步促进肿瘤细胞的侵袭和转移[17]㊂因此S P一旦与N K-1R结合，即可引起迅速有效的细胞反应，如细胞增殖和分化㊁细胞分泌㊂
4S P/N K-1R在不同肿瘤中的研究进展
S P/N K-1R通过启动和激活MA P K㊁A k t和其他信号通路，广泛参与肿瘤的发生㊁发展过程，促使肿瘤组织及周围组织中的神经纤维细胞和血管内皮细胞增殖，还可以促进转录因子和炎性因子的合成，从而促进肿瘤细胞的增殖㊁侵袭㊁转移及血管生成，并抑制肿瘤细胞的凋亡等[18]㊂目前研究发现,S P/N K-1R在结直肠癌㊁乳腺癌㊁胰腺癌和子宫内膜癌等多种恶性肿瘤中表达上调，并且与肿瘤的T NM临床分期及预后有密切联系，这使得S P/N K-1R有希望成为一种新的肿瘤诊治标志物，为肿瘤的及预后提供新的思路㊂
4.1结直肠癌
L O R E S T A N I等[19]在结直肠癌(C R C)的研究中，采用酶联免疫吸附试验(E L I S A)测定C R C患
者及健康对照组血清S P水平，免疫组织化学方法(I H C)评估N K-1R在C R C肿瘤组织及其癌旁正常组织中的表达与分布㊂研究结果显示，与健康对照组相比,C R C患者血清中S P水平明显升高,C R C肿瘤组织中的N K-1R表达量也明显高于癌旁正常组织，表明了S P/N K-1R可能参与了C R C的发病过程,C R C 的发生与神经内分泌有关㊂此外,C H E N等[20]收集了267例结直肠癌患者的癌组织和癌旁正常组织，并详细统计了所有患者的临床资料㊂利用I H C方法染和卡方检验统计分析得出以下结论：在C R C组织中的S P㊁N K-1R呈现阳性表达；并且上调的S P㊁N K-1R与C R C的临床分期及淋巴结转移有显著的相关性；对C R C患者进行生存分析后显示，相对于S P/ N K-1R高表达的患者,S P/N K-1R表达较低的患者预后较好㊂研究证明90%的结直肠癌中都存在W n t/β-水泥浆比重检测
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c a t e n i n信号通路异常激活，在N I U等[21]研究中发现N K-1R拮抗剂N K P608通过W n t/β-c a t e n i n信号通路抑止人结直肠癌细胞系H C T116的增殖㊁侵袭和迁移,W e s t e r n b l o t实验证实了N K P608降低W n t-3a㊁β-c a t e n i n㊁C y c l i n D1和E-C a
d h
e r i n等W n t信号通路下游分子的表达，上调了B a x和A c t i v e-C a s p a s e-3等促凋亡因子的表达，说明拮抗S P/N K-1R的作用可抑制肿瘤细胞的增殖㊁侵袭和促进肿瘤细胞凋亡㊂上述研究结果说明了S P/N K-1R可以作为结直肠癌诊断及预后的标志物，其相关信号通路的抑制为C R C的提供了新的策略㊂
4.2乳腺癌
D A V O O D I A N等[22]在乳腺癌患者血清中S P表达及肿瘤组织中N K-1R分布的研究中，发现乳腺癌患者血清中S P水平明显高于健康组，并且S P水平与H
E R-2表达存在显著相关性；患者组织中N K-1R阳性表达率明显高于健康组，并与乳腺癌的T NM分期㊁肿瘤分级及H E R-2表达存在相关性，说明S P/ N K-1R参与了H E R-2的持续激活，从而导致了乳腺癌的恶性进展和耐药性㊂另外,L I等[23]发现S P/N K-1R可通过MA P K通路诱导基质金属蛋白酶2 (MM P2)和MM P14及c-S r c基因的表达，从而促进细胞中的一些酪氨酸激酶受体磷酸化，导致乳腺癌细胞的增殖和侵袭㊂20%~30%的乳腺癌转移患者在原发肿瘤确诊后的数年内会发生脑转移,S P可能是导致血脑屏障破坏的重要因素㊂R O D R I G U E Z等[24]研究发现S P可诱导T N F-α来激活脑微血管内皮细胞(B M E C s)，并促进B M E C s分泌促血管生成素-2，导致血脑屏障的重要支架蛋白Z O-1和紧密连接蛋白c l a u d i n-5的定位和分布发生变化，增加B M E C s的通透性，说明S P可通过破坏紧
密连接的完整性而促进乳腺癌向大脑的转移㊂由此可见S P/N K-1R可诱导多种信号通路的发生促进乳腺癌的增殖及转移，这进一步说明了S P/N K-1R在乳腺癌晚期转移中的重要作用，也说明了S P/N K-1R有希望成为乳腺癌的新的靶点㊂
4.3胰腺癌
MUÑO Z等[25]在S P/N K-1R在胰腺癌的研究中，发现S P/N K-1R在胰腺癌组织中明显上调，显著高于正常的胰腺组织；进一步研究发现N K-1R拮抗剂可以抑制胰腺癌肿瘤细胞的生长并且促进肿瘤细胞凋亡，可以作为胰腺癌一种新的手段㊂L I 等[26]将含高表达N K-1R的胰腺癌B x P C-3细胞加入S P和N K-1R拮抗剂与新生大鼠背根神经节共同培养，发现S P/N K-1R能够诱导胰腺癌细胞转移到大鼠的新生背根神经节中，进而参与胰腺癌神经浸润；并在胰腺癌细胞增殖和侵袭试验中，发现S P/N K-1R在胰腺癌中的过度表达使其能够刺激胰腺癌细胞增殖及侵袭，从而促进胰腺癌的发生㊁发展㊂研究发现MM P-1/P A R1/S P/N K-1R旁分泌环在原发肿瘤形成早期参与了神经浸润的形成，基质金属蛋白酶-1 (MM P1)激活蛋白激酶B，诱导表达蛋白酶激活受体1(P A R1)的背根神经节释放S P，进而激活表达N K-1R的胰腺导管腺癌细胞，通过S P/N K1-R/E R K促进细胞迁移㊁侵袭和神经浸润[27]㊂Z H A N G等[28]在S P 对成年胰腺导管细胞影响的试验中，发现S P增强N K-1R的表达，增强β-c a t e n i n并降低糖原合酶激酶-3β(G S K-3β)的水平；而N K-1R拮抗剂L-703㊁606降低N K-1R的表达并减轻S P对β-c a t e n i n和G S K-3β的影响，这表明S P与N K-1R结合通过W n t/β-c a t e-n i n信号通路参与诱
导胰腺导管细胞的增殖㊂上述实验研究揭示了S P/N K-1R在胰腺癌发展中扮演了重要角，并有希望成为诊断胰腺癌新的标志物㊂感应门制作
4.4子宫内膜癌
在子宫内膜癌(E C)的研究中，马静[29]对子宫内膜癌组织以及癌旁正常组织的病理标本进行了免疫组织化学染定量分析，探究S P与E C的临床病理参数之间的相关性，其实验结果证明S P在E C组织中呈强阳性表达,E C肌层浸润深度大于二分之一组和淋巴结转移组的S P阳性表达率明显高于对照组, S P的高表达同样与高T NM期呈正相关㊂另外,G H-A R A E E等[30]发现E C患者血清中的S P水平明显高于平滑肌瘤对照组,E C患者肿瘤组织的N K-1R的表达水平也显著高于正常组织，并且N K-1R的表达水平与淋巴结转移和疾病分期有显著的相关性㊂说明了S P/N K-1R系统不仅促进了E C的进展，还与其淋巴结转移等临床病理特征密切相关㊂马静[29]和李金亭[31]在子宫内膜癌I s h i k a w a细胞株的研究中，发现S P/N K-1R在I s h i k a w a细胞株中呈阳性表达，同时发现S P可促进I s h i k a w a细胞株中的基质金属蛋白酶9 (MM P9)和血管内皮生长因子C(V E G F-C)的表达，进而增强I s h i k a w a细胞株的侵袭㊁转移的能力，而N K-1R拮抗剂L-733㊁060可抑制S P对I s h i k a w a细胞株的侵袭㊁转移能力㊂因此,S P/N K-1R有望成为一种新的E C诊断标志物，也有望成为检测E C发生发展及预后的指标㊂
5总结与展望
综上所述,S P/N K-1R在多种恶性肿瘤中表达上
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调，并且在肿瘤进展过程中发挥的重要作用已经越来越多地为人们所证实，这也说明S P/N K-1R可能作为一个完整的系统来调控恶性肿瘤的生长㊁分化㊁迁移和抗凋亡的关键分子机制㊂S P/N K-1R信号通路的致癌性已被了解，然而这些功能潜在的机制尚不清楚，需要更多的体内实验研究来阐明其在肿瘤中的作用㊂对S P/N K-1R信号通路的深入理解，有助于探索肿瘤发生的病理机制，从而攻克肿瘤这一难题㊂随着对S P/N K-1R的深入研究,S P/N K-1R可能作为肿瘤的新靶点，为进一步探究肿瘤药物提供新的策略，为肿瘤患者的带来更多的希望㊂
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重庆医学2020年12月第49卷第24期
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