磨头
1 概述
2 FcRs家族
4 活化性和抑制性FcRs在先天免疫效应细胞中的作用 5 总结与展望
摘要Fc受体与Fc段结合建立了一个纽带，可以将特定性适应性免疫系统与先天性免疫效应细胞触发产生效应相连。多种不同的活化性或抑制性FcRs在同一细胞上共表达，建立了一个ICs激活免疫反应的“门槛”。另外，FcRs也参与到免疫应答的传出相当中，它对于调节B细胞和DCs的激活作用至关重要，缺失抑制性FcR会导致人类缺乏免疫耐受，产生自身免疫性疾病。DCs上的FcRs摄取ICs，然后激活或抑制信号通路，将决定T细胞响应的作用强度。一旦
激活和抑制的平衡被打破，将会导致组织损伤和自身免疫病的产生。本章主要探讨了先天性、适应性免疫系统的不同免疫细胞的多种活化性和抑制性受体是如何共表达的，以及能够影响这一平衡的外因，例如环境因子和不同抗原糖基化的作用等。
1 概述
nfj防静电不发火与不同的免疫球蛋白（IgA、IgE、IgM和IgG）结合的受体统称为FcRs，它参与调节和执行抗体介导的免疫反应。一般来说，FcRs连接特定的适应性免疫系统和先天性免疫细胞（肥大细胞、中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞）触发的效应区。更为重要的是，这些促炎反应和调节机体免于组织损伤有密切关系。如果调控不当，过度反应或者更为严重的自身免疫病都将产生。因此，弄清这些成分有助于进一步研究这些疾病，也有助于开展新的方法来干预慢性炎症。本章重点关注结合IgG的FcRs的作用。另外，也总结了一些外在的因素，比如促炎/抑炎细胞因子和不同抗体糖基化作用等，这些作用通过改变与FcRs的相互作用或表达水平来影响细胞的应答。
氮气冷却系统2 FcRs家族
空调控制系统
啮齿动物的FcRs有四种，分别为FcγRI、FcγR IIB、FcγRIII和FcγRIV。FcγRs很保守，相应的人类蛋白为FcγRIA、FcγRIIB(CD32B)、FcγRIIA(CD32A) 、FcγRIIC、FcγRIIIA（CD16）和FcγRIIIB。虽然FcγRIIA的胞外部分与小鼠FcγRIII高度一致，但其胞内结构也有很大差异。另外，FcγRIIIB是一种GPI锚定的FcR，它选择性的在中性粒细胞中表达，而这种受体在小鼠体内却不到。从结构上说，FcRs以及它的配体都属于一个免疫球蛋白的大家族。IgG分子家族，在小鼠体内是IgG1、IgGa、IgG2b、IgG3，在人体内IgG1-IgG4。大多数FcRs 都有两个胞外段，然而FcγRI有三个，这多出来的一个与IgG结合的高亲和性有重要关系。
在功能性水平上，FcRs被分为两类。这种分类首先是依据它们与配体结合的亲和性，其次依据FcR结合后引起的信号通路的类型。大多数的FcRs，包括FcγRIIB、FcγRIII、FcγRIV 和FcγRIIIB；以及它们对应的人的FcγRIIA/B/C和FcγRIIIA/B，都是对IgG的Fc段低亲和性的，这是第一类。而只有FcγRI能够显著性的和抗体高亲和力（108-109M-1）的结合，也就是第二类。
信号通路方面，啮齿动物有一种抑制型受体——FcγRIIB可以激活信号通路。人类除了Fcγ
RIIIB没有信号功能以外，其他所有的FcRs也都能够激活信号通路。在基因水平上，FcR
在小鼠、猩猩和人类体内都定位于1号染体上（Fig5.1）。虽然基本组成高度保守，但在大鼠、狗、猪、牛等物种身体也定位在不同的染体上。
注：Ensembl 是一项生物信息学研究计划，旨在开发一种能够对真核生物基因组进行自动
诠释(automatic annotation)并加以维护的软件。该计划由英国Sanger研究所Wellcome
基金会及欧洲分子生物学实验室所属分部欧洲生物信息学研究所共同协作运营。
通过多种现代基因研究技术，我们越来越清晰的看到灵长类和人类都有大量FcR基因，虽然其中一些基因并不编码功能性蛋白质。尽管在啮齿类动物模型中产生的蛋白有着更为复杂的机制和功能，但从人体内获得的数据已经充分支持并证明了它的价值。然而对于新型抗体的临床前评价，发展新型适合人类情况的小鼠模型，比如通过鼠转基因产生多种人类的FcRs等，仍是很有价值的。
3 激活或抑制FcR信号通路
目前被大家普遍接受的一种细胞表达模型就是活化性和抑制性FcRs在同一细胞上共表达。因此，IC结合到细胞上将既触发激活性信号通路又触发抑制性信号通路，从而为细胞活动设立了一个“门槛”，这个门槛的高低也就是产生响应的强度（Fig.5.2）。先天性免疫效应细胞，比如肥大细胞、中性粒细胞和巨噬细胞，这些双重信号调节多种下游反应，如细胞
无人驾驶小车脱粒、吞噬、ADCC和抗原提呈等。
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一个活化性和抑制性FcR的不同之处在于单链抑制性FcR在它细胞质中含有一种免疫受体ITIM（免疫受体酪氨酸抑制基序），而除了人FcγRIIA/C以外的所有活化性FcRs都不
能独立的发出信号。它们必须结合其它的信号衔接分子，并且这些衔接分子随着不同细胞类型而不同。以NK细胞为例，ζ-链充当衔接分子，而大多数其它细胞类型则是γ-链与活化性受体连接(Fig. 5.2)。所有这些衔接因子包括的ITAM（免疫受体酪氨酸抑制基序），ITAM通过酪氨酸蛋白激酶家族变为磷酸化的酪氨酸。ITAM磷酸化导致Syk（人脾脏酪氨酸激酶）活化或停泊。重要的是，低亲和力配体导致无产物的信号复合物，这将不能引起下游事件，并因此表现为拮抗剂。随着ITAM磷酸化、酪氨酸蛋白激酶激活，进一步导致大量细胞内物质被招募，这些物质包括PI3K、Btk和其它Tec家族、PLCγ以及衔接分子SLP-76、BLNK 等（Fig.5.2）。
注：（1）ITIM——免疫受体酪氨酸抑制基序 a 主要存在于某些抑制性受体分子胞内部
分，，ITIM中的酪氨酸发生磷酸化后，可被PTP分子上的SH2结构域所结合，从而招募PTP
并使之活化，起到抑制PTK参与的激活信号转导通路作用。 b 位于免疫细胞某些受体分
子的胞内段，酪氨酸被Sre活化后可招募并活化带有SH2的PTP，阻断信号转导通路，发挥负向调节。作用；其行使功能需和其活性受体同时被交联。见于KIR，CTLA-4，FcrRIIB 等分子。
(2)ITAM——免疫受体酪氨酸抑制基序其酪氨酸被磷酸化后，可招募蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)，并使之活化，PTK参与的激活信号转导通路即被截断。活化T细胞表达的CTLA-4，胞浆中有ITIM，当B7与CTLA-4结合时给予已活化T细胞抑制信号。
另外，Ras/Raf/MAP通路通过Sos与Grb2结合被激活。而Grb2是由于Shc磷酸化而被招募而来。也就是说Shc可以抑制Ras/Raf/MAP通路。另一个关键步骤是Syk激活PI3K，这导致磷脂酰肌醇3激酶产生，最终导致Btk、PLCγ（可以通过它们的PH结构域产生IP3和DAG）
被招募，这对于调节胞内钙和PKC是很重要的。
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