一种富马酸卢帕他定口服液体制剂及其制备工艺的制作方法

1.本发明属于医药领域，具体涉及一种富马酸卢帕他定口服液体制剂及其制备工艺。

背景技术：

2.过敏性疾病是一种常见多发病，随着生活方式和生态环境变化、社会工业化进展，其发病率也呈逐年增长的趋势。富马酸卢帕他定是西班牙uriach制药公司开发的新型、强效抗过敏药，为选择性组胺h1受体反相激动剂和血小板激活因子(paf)拮抗剂。本品与其他抗过敏药物如苯海拉明、氯雷他定、西替利嗪相比，具有更好的疗效和更小的副作用。其分子量为532.04，分子式为c
26h26
clna
·
c4h4o4，结构式为：
[0003][0004]
目前上市的富马酸卢帕他定制剂有片剂、口服溶液，用于成人及青少年的过敏性鼻炎及荨麻疹。
[0005]
口服液体制剂需在制备、流通以及患者使用、保存过程过程中均保持很好的物理化学稳定性，且富马酸卢帕他定口服液为多剂量包装的儿童用药，其在储存或使用过程中非常容易出现药液颜明显变深等问题，这显然影响了儿童用药的安全性以及顺应性。
[0006]
专利cn111110625a公开了一种富马酸卢帕他定的口服液体制剂，其处方组成为增溶剂、抗氧剂、甜味剂、矫味剂、着剂、防腐剂等，所述抗氧剂为亚硫酸盐、抗坏血酸、硫脲或半胱氨酸，其优势在于加速稳定性研究中显示出良好的稳定性。但是其中的亚硫酸盐对人体有一定的致癌危害，可能引起过敏反应并导致哮喘；抗坏血酸的加入也会影响药液的酸碱性环境，进而影响口感；硫脲及半胱氨酸具有异味，对于儿童给药的顺应性极为不利。本发明人在研究过程中发现以亚硫酸盐为抗氧剂制备的口服液，在高温60 ℃放置30天，与欧盟上市的uriach制药公司生产的口服液一样存在颜由淡黄变为深黄甚至橙红的问题。

技术实现要素：

[0007]
在对欧盟上市的uriach制药公司所产的富马酸卢帕他定口服液影响因素考察、稳
定性研究过程中发现，杂质c增长迅速，杂质c的化学结构式为通过分析其化学结构式，认为其是氧化降解杂质，且在高温条件下药液颜容易变深。本发明人为解决药液内杂质c增长的问题，对比研究了多种抗氧化剂、ph调节剂、螯合剂，发现使用螯合剂的效果最好，从而完成了本发明。因此，本发明的目的是开发一种稳定的富马酸卢帕他定口服液，其处方组成可有效地抑制药液在放置过程中氧化降解杂质 c的增长，改善药液存放过程中颜易变深的情况。
[0008]
另外通过深入研究，本发明人发现，螯合剂可选自依地酸二钠、依地酸钙钠、二乙基三胺五乙酸，其中使用0.05～5g/1000ml的依地酸二钠时，对于抑制杂质c的增长效果最好，而用其它螯合剂时，杂质增长有所抑制，但发现有絮状物存在。
[0009]
本发明提供的富马酸卢帕他定口服液体制剂，每1000ml制剂中含有1.28g富马酸卢帕他定、0.05～5g 依地酸二钠。
[0010]
进一步地，本发明提供的富马酸卢帕他定口服液体制剂，每1000ml制剂中含有0.1～2.5g依地酸二钠。
[0011]
进一步地，本发明提供的富马酸卢帕他定口服液体制剂，其ph值为5～6。
[0012]
进一步地，本发明提供的富马酸卢帕他定口服液体制剂，每1000ml药液中还含有以下成分：
[0013][0014]
优选地，其中所述增溶剂可选自丙二醇、叔丁醇、乙醇中的一种或多种，更优选为丙二醇；所述甜味剂可选自蔗糖、葡萄糖浆、木糖醇、甘露醇中的一种或多种，更优选为蔗糖；矫味剂可选自阿斯巴甜、三氯蔗糖、糖精钠、甜蜜素、安赛蜜、甜菊糖苷中的一种或多种，更优选为糖精钠；ph调节剂可选自盐酸、磷酸、柠檬酸、琥珀酸、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、柠檬酸钠、柠檬酸钾中的一种或多种，更优选为柠檬酸和磷酸氢二钠；防腐剂可选自苯甲酸、苯丙酸钾、苯甲酸钠、山梨酸钠、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、双乙酸钠中的一种或多种混合物，更优选为对羟基苯甲酸甲酯；着剂可选自姜黄素、叶黄素、喹啉黄、日落黄、柠檬黄中的一种或多种混合物，更优选
为喹啉黄；香精可选自薄荷香精、橙味香精、香蕉香精、草莓香精中的一种或多种混合物，更优选为香蕉香精。
[0015]
优选地，本发明提供的富马酸卢帕他定口服液体制剂，其每1000ml药液中含有丙二醇180～220g，蔗糖270～330g，糖精钠0.5～0.6g，柠檬酸/磷酸氢二钠缓冲对9～15g，对羟基苯甲酸甲酯0.8～1.2g，依地酸二钠0.05～5g，喹啉黄0.001～0.005g，香蕉香精2.0～3.0g，其ph值为5～6。
[0016]
更优选地，本发明提供的富马酸卢帕他定口服液体制剂，其每1000ml药液中含有富马酸卢帕他定 1.28g，丙二醇200g，蔗糖300g，糖精钠0.54g，无水柠檬酸4.66g，无水磷酸氢二钠7.31g，对羟基苯甲酸甲酯1.00g，依地酸二钠0.5g，喹啉黄0.003g，香蕉香精2.5g，其ph值为5～6。
[0017]
本发明提供的富马酸卢帕他定口服液的制备方法优选为，将蔗糖、糖精钠、柠檬酸、磷酸氢二钠溶于去离子水内，待溶解完全后煮沸灭菌，放冷得溶液1；将富马酸卢帕他定、对羟基苯甲酸甲酯在50～60℃条件下溶于丙二醇内，放冷得溶液2；将依地酸二钠、喹啉黄、香蕉香精溶于去离子水内，得溶液3；合并溶液1、2、3，并以去离子水定容至处方量；将定容后药液过滤；将过滤后药液灌装至口服液聚酯瓶内即得本发明所述制剂。
具体实施方式
[0018]
为了更好地理解本发明，下面将通过本发明的实施例对本发明的优势进行详细的描述和说明，但该实施例并不用于限制本发明。
[0019]
采集数据所用的主要仪器及方法：
[0020]
检查项目
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仪器名称
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厂家/型号
[0021]
ph
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ph计
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mettler toledo s220
[0022]
有关物质
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高效液相谱仪
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安捷伦1260hplc
[0023]
有关物质测定方法：
[0024]
谱柱：gemini nx-c8(4.6mm
×
150mm，5μm)
[0025]
流动相a：0.02mol/l磷酸二氢钠缓冲溶液
[0026]
流动相b：乙腈
[0027]
流速：0.9ml/min
[0028]
柱温：30℃
[0029]
检测波长：230nm
[0030]
进样体积：15μl
[0031]
检测时长：100min
[0032]
稀释液：0.02mol/l磷酸二氢钠缓冲溶液-乙腈(50:50)
[0033]
洗针液：乙腈-水(20:80)
[0034]
按下表进行梯度洗脱：
[0035]
[0036]
空白辅料溶液：精密量取空白辅料5ml，置10ml量瓶中，用稀释液稀释至刻度，摇匀。
[0037]
供试品溶液：精密量取本品适量，用稀释液定量稀释制成每1ml中约含卢帕他定0.5mg的溶液。
[0038]
对照溶液精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，用稀释液稀释至刻度，摇匀。
[0039]
系统适用性溶液取杂质a、杂质b、杂质c与富马酸卢帕他定对照品适量，加稀释液溶解并定量稀释制成每l ml中约含杂质a 20μg、杂质b 5μg、杂质c 5μg与卢帕他定0.5mg的混合溶液。
[0040]
灵敏度溶液精密量取对照溶液1ml，置20ml量瓶中，用稀释液稀释至刻度，摇匀。
[0041]
测定法精密量取空白辅料溶液、供试品溶液、对照溶液，分别注入液相谱仪，记录谱图。除非特殊注明，实施例均在室温下操作。
[0042]
实施例中所用的原料及各种辅料如无特别说明均为市售购买。
[0043]
实施例1～5：
[0044]
实施例1～5处方组成见下表：
[0045][0046]
制备步骤如下：
[0047]
(1)按处方组成设计，分别秤取/量取富马酸卢帕他定、丙二醇、蔗糖、糖精钠、无水柠檬酸、无水磷酸氢二钠、对羟基苯甲酸甲酯、依地酸二钠、喹啉黄、香蕉香精、去离子水。
[0048]
(2)量取处方量60％的去离子水，加入蔗糖、糖精钠、无水柠檬酸、无水磷酸氢二钠，搅拌至溶液澄清透明为止；100℃加热半小时灭菌；冷却后备用；
[0049]
(3)将丙二醇加热至50℃后，加入对羟基苯甲酸甲酯，搅拌使之溶解完全；再加入处方量富马酸卢帕他定，继续搅拌使之溶解完全；冷却后备用；
[0050]
(4)取处方量依地酸二钠、喹啉黄、香蕉香精溶于处方量10％的去离子水中，备用；
[0051]
(5)合并上述所得溶液，搅拌约10分钟，使之混合均匀；后以去离子水定容至处方量，继续搅拌30分钟，使其均匀；
[0052]
(6)将定容后药液过滤，并灌装至口服液聚酯瓶中即得。
[0053]
对比例1～7：
[0054]
对比例1～7处方组成见下表：
[0055][0056]
制备步骤同实施例1。
[0057]
实施例1～5、对比例1～7、参比制剂(厂家：j.uriach&c
í
a.,s.a.)0天检查结果：
[0058][0059][0060]
研究结果表明，是否添加螯合剂、螯合剂种类、螯合剂用量，对药液的初始有关物质水平无影响。
[0061]
实施例1～5、对比例1～7、参比制剂(厂家：j.uriach&c
í
a.,s.a.)稳定性考察：
[0062]
取相关样品，分别于高温60℃条件下放置，分别于0天、10天、30天取样检查；于室温25℃条件下放置，分别于0月、6月、12月取样检查。
[0063][0064][0065]
研究结果表明，在高温条件下，如果药液内使用依地酸二钠，则杂质c增长缓慢，且随着依地酸二钠用量的增加，杂质c增长速率越慢甚至无增长。另外，通过对比研究发现，使用抗氧剂能对杂质c有一定的抑制作用，但效果差于使用依地酸二钠，且药液在放置过程中
颜会变深；调节药液ph不但不能控制杂质c的增长，反而会促进杂质a的增长，且高温30天时，药液颜变得更黄；对比例2～3中，则发现有絮状物。
[0066][0067][0068]
研究结果表明，室温条件下，药液内有无螯合剂对有关物质尤其是杂质c的影响极小；但在高温条件下，如无螯合剂，杂质c则增长迅速；且对比不同螯合剂依地酸二钠、依地酸钙钠、二乙基三胺五乙酸发现，依地酸二钠对于杂质c增长的抑制作用最强，尤其用量在0.1～2.5g/1000ml时。
[0069]
取相关样品，分别放入加速条件40℃/75％rh条件下，分别于0月、3月、6月取样检查。
[0070][0071]
研究结果表明，加速条件下，药液质量显示出与高温条件下相同的结果，即当依地酸二钠用量在 0.1～2.5g/1000ml时，药液内杂质c不增长，均未检出；药液的颜也均未明显变深。
[0072]
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本领域的技术人员在本发明所揭露的技术范围内，可不经过创造性劳动想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

技术特征：

1.一种富马酸卢帕他定口服液体制剂，其特征在于，每1000ml制剂中含有1.28g富马酸卢帕他定、0.05～5g依地酸二钠。2.如权利要求1所述的口服液体制剂，其特征在于每1000ml制剂中含依地酸二钠0.1～2.5g。3.如权利要求1所述的口服液体制剂，其特征在于每1000ml制剂中含有增溶剂180～220g、甜味剂270～330g、矫味剂0.5～0.6g、ph调节剂9～15g、防腐剂0.8～1.2g、着剂0.001～0.005g、香精2.0～3.0g、去离子水。4.如权利要求1所述的口服液体制剂，其ph值为5～6。5.如权利要求4所述的口服液体制剂，其中所述增溶剂选自丙二醇、叔丁醇、乙醇中的一种或多种，优选自丙二醇；所述甜味剂选自蔗糖、葡萄糖浆、木糖醇、甘露醇中的一种或多种，优选自蔗糖；所述矫味剂选自阿斯巴甜、三氯蔗糖、糖精钠、甜蜜素、安赛蜜、甜菊糖苷中的一种或多种，更优选自糖精钠；所述ph调节剂选自盐酸、磷酸、柠檬酸、琥珀酸、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、柠檬酸钠、柠檬酸钾中的一种或多种，优选自柠檬酸和磷酸氢二钠；所述防腐剂选自苯甲酸、苯丙酸钾、苯甲酸钠、山梨酸钠、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、双乙酸钠中的一种或多种，优选自对羟基苯甲酸甲酯；所述着剂选自姜黄素、叶黄素、喹啉黄、日落黄、柠檬黄中的一种或多种，优选自喹啉黄；所述香精选自薄荷香精、橙味香精、香蕉香精、草莓香精中的一种或多种，优选自香蕉香精。6.如权利要求5所述的口服液体制剂，其每1000ml制剂中含有富马酸卢帕他定1.28g，丙二醇180～220g，蔗糖270～330g，糖精钠0.5～0.6g，柠檬酸/磷酸氢二钠缓冲对9～15g，对羟基苯甲酸甲酯0.8～1.2g，依地酸二钠0.05～5g，喹啉黄0.001～0.005g，香蕉香精2.0～3.0g。7.如权利要求6所述的口服液体制剂，其每1000ml制剂中含有富马酸卢帕他定1.28g，丙二醇200g，蔗糖300g，糖精钠0.54g，无水柠檬酸4.66g，无水磷酸氢二钠7.31g，对羟基苯甲酸甲酯1.00g，依地酸二钠0.5g，喹啉黄0.003g，香蕉香精2.5g。8.一种制备如权利要求6或7所述的口服液体制剂的方法，其包括以下步骤：1)将蔗糖、糖精钠、柠檬酸、磷酸氢二钠溶于去离子水内，待溶解完全后煮沸灭菌；2)将富马酸卢帕他定、对羟基苯甲酸甲酯在50～60℃条件下溶于丙二醇内；3)将依地酸二钠、喹啉黄、香蕉香精溶于去离子水内；4)合并步骤1)、2)和3)所得溶液，并以去离子水定容至处方量；5)过滤步骤4)所得的药液；6)将步骤5)所得的溶液灌装于口服液聚酯瓶内。

技术总结

本发明提供了一种富马酸卢帕他定口服液及其制备工艺，所述富马酸卢帕他定口服液，每1000ml制剂中包含富马酸卢帕他定1.28g、增溶剂180～220g、甜味剂270～330g、矫味剂0.5～0.6g、pH调节剂9～15g、防腐剂0.8～1.2g、依地酸二钠0.05～5g、着剂0.001～0.005g、香精2.0～3.0g。本发明提供的富马酸卢帕他定口服液通过添加依地酸二钠，很好地解决了口服液在存放过程中药液颜变深以及氧化降解杂质C增长的问题，具有更好的稳定性，为患者提供了更加优质的制剂产品。加优质的制剂产品。