摘要：为避免注射剂用胶塞对药液造成污染,影响注射剂使用效果,需证实清洗后胶塞符合注射剂生产要求。通过对两个不同批量清洗后胶塞含水量、可见异物、不溶性微粒、微生物限度及细菌内毒素、去热源等项目进行检测，结果表明清洗后胶塞各项检测结果均符合其标准，从而证实经过清洗工艺后的胶塞可用于生产。 关键词：胶塞；清洗；清洗效果
我司注射剂用溴化丁基橡胶塞是直接接触药物的内包装材料，为避免注射剂用胶塞对药液造成污染,影响注射剂使用效果,在其应用前[1],需采取科学的清洗工艺。本文将通过试验证实经过全自动湿法气冲胶塞清洗机的清洗工艺之后的胶塞符合生产应用。因考虑到胶塞清洗的效果与清洗批量相关性，本次试验分别对一次清洗约5000个胶塞的批量及对一次清洗约13000个胶塞的批量进行清洗效果证实。
1、胶塞含水量确认
通过确认胶塞表面是否有明显水滴来证实清洗后的输液瓶的胶塞含水量符合要求。确认方法
为在胶塞清洗出料工序取出胶塞，清洗批量为约5000个取样数为37个，清洗批量为约13000个取样数为58个，目测观察清洗后胶塞表面是否有明显水滴。通过目测观察，两个清洗批量连续三批清洗后胶塞表面均无明显水滴，从而证实清洗后胶塞的含水量符合使用的要求。目前国家药包材标准尚未对胶塞的残余水分进行控制[2]，有文献报道[3]，胶塞的含水量，对西林瓶冻干制品存储时残余水分含量的上升有很大的影响，因此胶塞含水量主要是源于产品对水分的要求进行设计。
通过检查胶塞清洗最后一道清洗工序的清洗水（取100ml检测）及清洗后胶塞的可见异物。清洗后胶塞取总表面积约100cm2胶塞，按照胶塞表面积（cm2）和检查用水（ml）1:1的比例，加入100ml检查用水，用铝箔盖住锥形瓶瓶口，在振荡器洗脱20秒，将洗脱水倒在干净无颗粒的试验烧杯中，静置2分钟或适当的时间脱气泡。洗脱水及清洗水均参照《中国药典2020版》（四部）通则0904“可见异物检查法”[4]中的灯检法检查可见异物，溶液应澄清无，无可见异物。通过灯检法检查，两个清洗批量连续三批清洗水及清洗后胶塞的洗脱水均澄清无，无可见异物，从而证实清洗后胶塞的可见异物符合使用的要求。
3、不溶性微粒确认
参照注射液用卤化丁基橡胶塞国家标准YBB00042005-2015[5]，取总表面积约100cm2胶塞，置锥形瓶中，按照胶塞表面积（cm2）和检查用水（ml）1:1的比例，加入100ml检查用水，用铝箔盖住锥形瓶瓶口，在振荡器洗脱20秒，将洗脱水倒在干净无颗粒的试验烧杯中，静置5分钟脱气泡。每个样品测3次，每次取样应不少于5ml，弃第一次测定数据，取后续2次测定数据的平均值作为测定结果。合格标准为：≥10μm的微粒不超过30粒/ml；≥25μm的微粒不超过3粒/ml。结果表明，两个清洗批量连续三批清洗后的胶塞不溶性微粒检查结果均符合要求。检测结果见下表：
冰点渗透压
清洗批量 | 约5000个 点头娃娃 | 约13000个 |
次数 | ≥10μm（粒/ml） | ≥25μm（粒/ml） | ≥10μm（粒/ml） | ≥25μm（粒/ml） |
1 | 8.7 | 0.0 | 5.1 | 0.0 |
2 | 3.4 | 0.0 | 1.7 | 0.0 |
3 | 1.9 | 0.0 | 1.4 | 0.3 |
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4、细菌内毒素检查确认
电厂生产管理系统取约总表面积100cm2胶塞，按照胶塞表面积（cm2）和细菌内毒素检查用水（ml）1:1的比例，加入细菌内毒素检测用水，然后振荡数分钟，取清洗液依《中国药典》2020年版通则1143<细菌内毒素检查法>[4]进行检测，每1ml中含内毒素的量应小于0.25EU。结果表明，两个清洗批量连续三批次细菌内毒素的结果均小于0.25 EU/ml。
5、微生物限度检查确认
通过取约总表面积200cm²胶塞，按照胶塞表面积（cm2）和0.9%无菌氯化钠溶液（ml）1:1的比例，加入200ml的0.9%无菌氯化钠溶液，然后振荡数分钟，取清洗液不少于100ml，经薄膜过滤法处理，采用R2A琼脂培养基，30~35℃培养不少于5天，依《中国药典》2020年版通则<非无菌产品微生物限度检查：微生物计数法>[4]进行检测，100ml供试品中需氧菌总数不得过10cfu。结果表明，两个清洗批量连续三批清洗后的胶塞微生物限度的检查结果均符合要求，检测结果见下表：
清洗批量 | 约5000个 | 约13000个 |
次数 | 微生物限度cfu/100ml | 微生物限度cfu/100ml |
1 | ＜1 | ＜1 |
2 身份通认证系统 | ＜1 | 3 |
3 | ＜1 | 1 |
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6、去热源效果确认
（1）标准曲线可靠性检查：用标准内毒素制成溶液，制成至少3个浓度的稀释液（相邻浓度间稀释倍数不得大于10），最低浓度不得低于所有鲎试剂的标示检测限。每一稀释步骤的混匀时间同凝胶法，每一浓度至少做3支平行管。同时要求做2支阴性对照，当阴性对照的吸光度或透光率小于标准曲线最低点的检测值或反应时间大于标准曲线最低点的反应时间时，将全部数据进行线性回归分析。根据线性回归分析，标准曲线的相关系数（r）的绝对值应大于或等于0.980。结果表明，标准曲线符合要求。
序号 | 标准内毒素溶液 理论浓度EU/ml | 标准内毒素溶液 实测值EU/ml | 标准溶液 平均反应时间s |
1 | 5 | 4.71063 | 554.0 |
双层pcb板2 | 0.5 | 0.56332 | 883.0 |
3 | 0.05 | 0.04711 | 1522.3 |
阴性对照反应时间/s | ＞2310.0 |
回归方程 | LgTg=2.8913-0.2195LgC | 相关系数r绝对值 | 0.9990 | 内网审计
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（2）内毒素接种及回收率检测：将所用的器具进行无热原处理（250℃×30min干热灭菌），取65个胶塞，每个胶塞塞柱部位滴加0.2ml的细菌内毒素标准品溶液，在百级层流下自然晾干，取出5个胶塞作干阳性对照品，另60个接种胶塞做好标记。取干阳性对照品1个，用100ml检查用水在常温下振荡萃取30min，得到含内毒素的萃取液，将此萃取液稀释100倍后，使用动态显法对稀释后的萃取液进行检测。其余4个干阳性对照品均按上述方法检测。另取5个清洗前的胶塞作为阴性对照品，取1只胶塞用100ml检查用水在常温下振荡萃取30min，得到清洗前阴性胶塞的内毒素萃取液，使用动态显法对萃取液进行检测。其余阴性对照品按上述方法同样检测，计算5个阴性对照品的内毒素平均值。干阳性对照的内毒素实际接种量为内毒素的实测值减去阴性对照内毒素的值，再用5个干阳性胶塞内毒素的实际接种平均值计算回收率，接种回收率应在50%-200%范围内。试验时，5000个清洗批量接种回收率为＞71.0%，5000个清洗批量接种回收率为＞75.6%，均符合要求。
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