·新进展·
孙俊杰，李双庆
６１００４１四川省成都市，四川大学华西医院全科医学科
通信作者：李双庆，主任医师；Ｅ－ｍａｉｌ：ｈｘｊｋｌｓｑ＠ｑｑ ｃｏｍ
【摘要】 近年来随着诊疗技术的不断提升，有关多原发癌的文献报道日渐增多。本文通过查阅近５年国内外相关文献，从发病率、肿瘤分布、发病原因、发病机制等方面进行归纳和总结，针对其可能的发病原因和发病机制进行了详细的分析后认为多原发癌患者预后较单发肿瘤好，并具有潜在长期生存的可能，因此临床工作中医务工作者应采取更加积极的方案，尽可能予以切除，并加强对患者的随访。 【关键词】 肿瘤，多原发性；发病率；病因；发病机制 【中图分类号】Ｒ７３０ ２ 【文献标识码】Ａ ＤＯＩ：１０ ３９６９／ｊ ｉｓｓｎ １００７－９５７２ ２０１６ １２ ｙ０１
孙俊杰，李双庆 多原发癌病因及发病机制的探索［Ｊ］．中国全科医学，２０１７，２０（９）：１１３６－１１４１ ［ｗｗｗ ｃｈｉｎａｇｐ ｎｅｔ］
ＳＵＮＪＪ，ＬＩＳＱ．Ｅｘｐｌｏｒａｔｉｏｎｏｆｅｔｉｏｌｏｇｙａｎｄｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆｍｕｌｔｉｐｌｅｐｒｉｍａｒｙｍａｌｉｇｎａｎｔｎｅｏｐｌａｓｍｓ［Ｊ］．ＣｈｉｎｅｓｅＧｅｎｅｒａｌＰｒａｃｔｉｃｅ，２０１７，２０（９）：１１３６－１１４１
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【Ａｂｓｔｒａｃｔ】 Ｉｎｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓ，ｗｉｔｈｔｈｅｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔｏｆｄｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｍｅｔｈｏｄｓ，ｔｈｅｒｅａｒｅｍｏｒｅａｎｄｍｏｒｅｌｉｔｅｒａｔｕｒｅｒｅｐｏｒｔｓａｂｏｕｔｍｕｌｔｉｐｌｅｐｒｉｍａｒｙｎｅｏｐｌａｓｍ Ａｆｔｅｒｒｅｖｉｅｗｉｎｇｔｈｅｒｅｌａｔｅｄｌｉｔｅｒａｔｕｒｅｏｆｔｈｅｌａｓｔ５ｙｅａｒｓｂｏｔｈａｔｈｏｍｅａｎｄａｂｒｏａｄ，ｔｈ
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【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】 Ｎｅｏｐｌａｓｍｓ，ｍｕｌｔｉｐｌｅｐｒｉｍａｒｙ；Ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ；Ｅｔｉｏｌｏｇｙ；Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ
自ＢＩＬＬＲＯＴＨ等［１］第一次报道多原发癌后，相关报道逐
渐增多。多原发癌又称重复癌、多重癌等，指同一患者发生２
种或２种以上的原发性恶性肿瘤。目前多采用ＷＡＲＲＥＮ等［
２］提出的诊断标准：（１）每一肿瘤均证实为恶性；（２）具有不同的组织类型；（３）必须排除转移或复发肿瘤。根据诊断时
间间隔，≤６个月的称为同时癌，＞６个月的称为异时癌［３］。
该分类只说明肿瘤被发现的顺序，难以真实反映肿瘤发生的先后顺序。
有研究者认为，有些肿瘤虽然组织来源有别，但具有相同的分子靶点，把这类肿瘤归为一类管理比按器官分类管理能更好地指导临床实践［４］
。因此，使用新一代分子测序方法进行
遗传和分子研究，有望成为多原发癌研究、分类、诊疗的新
方向。１ 发病率
多原发癌发病率差异很大，国外为０ ７３％～１１ ７０％
［５］
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本文创新点：
（１）国内相对比较系统地介绍多原发癌的文献较
少，多为个案报道，针对其发病原因等缺乏深层次探究，
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本文从多原发癌的发病率、肿瘤分布、病因、发病机制
等多个方面进行综述，尤其是病因及发病机制较为详细，有一定的临床指导意义；（２）文章最后针对方式选
择、预后评估及随访等方面给出建议，有利于加强临床工作者对多原发癌的认识。
国内约２ ６７％［６］
，以二重癌多见，三重癌及以上较少，近年来多原发癌发病率有增高的趋势［７－９］。同时癌较少，占多原发癌发病率的１８ ４％～２５ ３％［１０－１１］，ＰＥＴ／ＣＴ对转移灶和同时癌敏感性较高，尤其对头颈部及结肠肿瘤敏感性高［１２－１４］。
ＴＡＢＵＣＨＩ等［１５］
报道，在日本男性人中，５０～５９岁、６０
～６９岁、７０～７９岁异时癌１０年累积风险分别为１０ ２％、
１６ ２％、２１ ５％。ＳＡＬＥＭ等［７］
报道，多原发癌发病率为２ ３０％，三重癌及以上发病率为０ １６％。ＲＯＳＳＯ等［１６］发现，
多原发癌发病率为６ ３％，其中２ ０％～１２ ０％为三重癌及
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以上。
２ 肿瘤分布
多原发癌主要发生在组织类型相似的器官，多见于上呼吸道、上消化道、泌尿生殖系统、成对器官。ＳＡＬＥＭ等［７］发现，最常见的继发肿瘤为结直肠腺癌、淋巴瘤和前列腺癌，越往后相邻两个肿瘤发病时间间隔越短。女性最常见的继发肿瘤为乳腺癌、肺癌及子宫肿瘤，宫颈癌后最容易发生乳腺癌、肺癌、大肠癌、卵巢癌、宫体癌等，多与烟草相关肿瘤及人乳头瘤病毒（ＨＰＶ）感染相关肿瘤共存有关，还可能与相同组织来源、相似病因或相关有关［５］。
多原发癌具有明显的地域差异。一项针对４７７２９例胃癌患者的研究显示，２１１０例再发肿瘤，非霍奇金淋巴瘤、泌尿系、骨骼及软组织、食管、结直肠及头颈部等部位肿瘤的标准化发生率（ＳＩＲ）分别是５ ５６％、２ ９１％、２ ８９％、２ １６％、１ ３７％、１ ３４％［１７］。我国南方及东南亚地区以鼻咽癌最常见［１８］，河南林州地区以食管癌最常见［１９］，日本、韩国最常见的多原发癌是胃癌［２０－２２］。上述差异可能与基因或生活背景差异有关。
３ 发病原因
肿瘤形成是一个多因素、多步骤、多基因的过程。同时癌风险因素有烟酒史、头颈部及上呼吸道、上消化道肿瘤史，多原发癌风险因素有放化疗、免疫抑制及肿瘤综合征［１１］。某些基因变异会增加肿瘤易患性，但这种情况仅占３％～１０％，９０％～９７％的肿瘤是非遗传性的，是有害环境因素和生活方式共同作用的结果［２３］。
３ １ 环境因素 头颈部、上呼吸道、上消化道主要覆盖鳞状上皮，相似类型组织在相同致癌原（槟郎、烟酒等）的长期刺激下，细胞内部发生变异，该区域最终形成肿瘤，这就是“区域癌化”理论。类似情况也可见于泌尿生殖系统、成对器官。ＢＲＡＩＳＣＨ等［２４］发现，烟草相关肿瘤（主要是上呼吸道、上消化道及泌尿系肿瘤）患者再发这一区域烟草相关肿瘤风险明显增加，尤其是首发癌后未戒烟的患者。据估计，约１７ ８％的肿瘤与感染相关，如嗜肝病毒、ＨＰＶ、ＥＢ病毒（ＥＢＶ）、幽门螺杆菌（Ｈｐ）感染［２５］。胃癌患者胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤发生率远高于其他肿瘤，可能与Ｈｐ感染有关［１７］。嗜肝病毒携带者肝癌发生风险增加２０～２５倍［２５］。ＨＰＶ是一种与多种肿瘤密切相关的ＤＮＡ病毒，除增加宫颈癌、肛门癌、外阴癌、阴茎癌等发生风险外，尤其是ＨＰＶ１６、ＨＰＶ１８与鼻咽癌、食管癌、乳腺癌、卵巢癌等也密切相关［２６］。然而，许多环境因素与肿瘤形成之间的确切机制仍不清楚。
３ ２ 基因因素 据报道，５％～１０％的肿瘤出现在先天性肿瘤易患人［２７］。合并妇科肿瘤的最常见肿瘤综合征有遗传性乳腺卵巢肿瘤综合征（ＨＢＯＣ）和遗传性非息肉性结直肠肿瘤综合征
（ＨＮＰＣＣ，又称Ｌｙｎｃｈ综合征），前者是抑癌基因ＢＲＣＡ１和ＢＲＣＡ２发生变异，导致卵巢或者乳腺相关肿瘤的发生；后者是由于５个错配修复基因即ＭＳＨ２、ＭＳＨ６、ＭＬＨ１、ＰＭＳ１、ＰＭＳ２中的１个或多个发生突变，不仅导致结直肠癌、子宫内膜癌的早发和多发，也增加卵巢癌、泌尿系肿瘤、胃癌、胆管肿瘤等的发生率［２８－２９］。类似情况还可见于遗传性弥漫性胃癌综合征〔上皮细胞钙黏蛋白（ｅ－ｃａｄｈｅｒｉｎ）变异〕、ＢＲＣＡ１相关蛋白（ＢＡＰ１）变异相关肿瘤综合征、Ｌｉ－Ｆｒａｕｍｅｎｉ综合征〔肿瘤蛋白Ｐ５３（ＴＰ５３）变异〕等。ＣＨＥＵＮＧ等［３０］报道，１个家庭中有４例发生多种恶性间皮瘤、皮肤恶性肿瘤、脑膜瘤、视网膜黑素瘤等，除石棉和紫外线暴露史外，基因分析还发现ＢＡＰ１变异。ＫＯＴＮＩＳ等［３１］发现，吸烟和ＴＰ５３、人类Ｘ射线交叉互补修复基因（ＸＲＣＣ１）、微粒体环氧化物水解酶（ＭＥＨ）基因多态性是烟草相关多原发癌发生的主要风险因素。因此，对于具有肿瘤早发、多发及肿瘤家族史等患者，应警惕此类肿瘤综合征，注意筛查是否合并其他肿瘤，必要时行基因检测。当然，仍有许多致癌基因未被发现，或者致癌机制尚不清楚，需要进一步研究。
胃肠道间质瘤（ＧＩＳＴ）是胃肠道最常见的良性肿瘤，７０％出现在胃，１０％～２０％出现在小肠，主要是ｃ－ｋｉｔ原癌基因（ＫＩＴ）（７５％～８０％）或血小板源性生长因子受体α多肽（ＰＤＧＦＲＡ）（＜１０％）的变异引起，１３％～４２％的ＧＩＳＴ合并原发肿瘤，主要是胃肠道相关肿瘤，其次是泌尿生殖系统及乳腺肿瘤；有些多原发癌合并ＧＩＳＴ，并对患者预后有负性影
响［３２－３４］。但是，ＧＩＳＴ与多原发癌的发生是否有某种潜在联系尚不清楚，有待更深入的研究。
３ ３ 衰老 年龄是肿瘤发生的独立危险因素，随着年龄的增长，各系统肿瘤发生率均明显增加；多原发癌主要发生在老年人身上，尤其是＞７０岁的高龄人［１７，３５－３６］。再发肿瘤风险因首发癌诊断年龄的不同差异很大，儿童肿瘤患者再发肿瘤相对风险是其他年龄段患者的６倍，３０～５９岁再发肿瘤累积风险较大［３７］，又以５０～６９岁再发肿瘤累积风险最大［３８］。胃癌患者再发肿瘤人中，２０～２９岁ＳＩＲ最高，为７ ５９％［１７］。可能原因有：（１）生存时间延长，致癌因素的累积效应；（２）免疫监视功能减退，不能有效清除细胞分裂过程中形成的异常细胞；（３）细胞分子发生改变，衰老组织对致癌因素敏感性增加。
３ ４ 代谢综合征 糖尿病能够增加口腔、食管、结直肠、子宫内膜等部位肿瘤的发生风险和死亡风险，是肿瘤发生的独立风险因素，特别是早发糖尿病人［３９－４０］。２型糖尿病与高血糖、高胰岛素血症、胰岛素抵抗、氧化应激、慢性炎症等密切相关，上述情况可能引发细胞生理、生长、调节等过程发生改变，从而形成肿瘤［３５］。
合并代谢综合征胃癌患者的结直肠癌发生率较未合并代谢综合征胃癌患者增加１ ９６倍，并且随着代谢综合征成分的增多而增加［４１］。这种联系在男性较女性稍强，可能是雌激素的保护作用，因为
超重或肥胖女性多伴有高雌激素血症。强烈建议把结肠镜和纠正代谢综合征作为合并代谢综合征的胃腺瘤或胃癌患者随访和的一部分。
胰岛素、胰岛素样生长因子１（ＩＧＦ－１）、瘦素、脂联素、炎性因子等肥胖相关宿主因素已被证实是肥胖影响肿瘤发生和预后的关键因素，这些细胞因子在能量平衡中发挥重要作用，因此，未来通过控制体质量和阻断上述细胞因子的作用有可能具有潜在的肿瘤预防和作用［２７］。
３ ５ 医源性因素 诊疗方式的提高在改善患者预后的同时也
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增加了肿瘤的发生风险，约８％的多原发癌与首发癌放疗相关［４２］。放化疗主要通过影响ＤＮＡ的合成和功能从而导致细胞无法正常分裂。糖皮质激素及免疫抑制剂主要是削弱患者免疫功能，导致免疫监视功能低迷。ＮＵＴＴＩＮＧ等［４３］报道１例多原发癌患者，接受化疗后肿瘤发生率遽然增加。文献报道１例４１岁女性，１５岁时诊断为骨肉瘤，截肢后辅以化疗，２３、４０、４１岁时分别发生舌部肿瘤、甲状腺癌、乳腺癌，常见致癌基因检查未见异常［４４］。一项纳入５５９例三期胃癌术后患者的研究显示，放化疗组有２１例发生肿瘤，观察组有８例发生肿瘤［４５］。放化疗是肿瘤发生的独立危险因素，胃癌患者化疗后非霍奇金淋巴瘤发生率明显增加，放疗、化疗联合后非霍奇金淋巴瘤的发生率有可能进一步增加［１７］。研究显示，肿瘤的致癌作用具有滞后效应，可以发生在后的任意时间［４６］。肿瘤患者非指向性的继发肿瘤不仅反映了肿瘤的毒副作用，也是内外环境因素综合作用的结果。虽然肿瘤相关在肿瘤的同时会有致癌作用，但是其为肿瘤患者带来的收益远超过其毒副作用［４７］。
３ ６ 肿瘤免疫 异时癌患者生存时间比同时癌或转移癌长，肿瘤时间间隔越长，预后越好［４８］。推测患者免疫功能在首发癌后由于肿瘤相关损害（手术损伤、放化疗、营养状态的改变等）受到抑制，肿瘤易感性增加，但是，由于癌细胞或其他细胞分泌的细胞因子的作用，激发和增强了患者
对肿瘤的免疫功能，预后较好；随着时间的推移，免疫功能逐渐耗竭，情况最终恶化；同时癌患者生存期较短，免疫功能来不及被激发和增强［４９］。
３ ７ 癌前病变和肿瘤 结直肠息肉、上皮化生、外阴黏膜白斑等为癌前病变，如果不能及时脱离致癌原，则进展为肿瘤的风险极大。多原发癌最常见的部位是结直肠，多是腺癌，这可能与息肉的发生有一定关系。肿瘤患者再发肿瘤风险较普通人增加约２０％，肿瘤病史是多原发癌的一个独立风险因素［５０］。３ ８ 体内激素 女性生殖系统具有相同的胚胎来源，可作为单一形态功能单位，与乳腺一起同为雌激素作用靶器官，是多原发癌常见部位，可能是激素造成的区域效应所致。２０世纪８０年代后，他莫昔芬广泛用于早期乳腺癌患者，改善患者预后和降低对侧乳腺癌发生率的同时增加了子宫及卵巢等部位肿瘤的风险［４４，５１］。
４ 发病机制
ＳＬＡＵＧＨＴＥＲ等［５２］发现，黏膜持续暴露在烟酒刺激下，个别干细胞基因发生改变并不断分裂。随着时间的推移，干细胞与子代细胞获得额外的基因改变，由单克隆性变为多克隆性，并逐渐取代正常黏膜，形成癌前病变；由于基因改变的蓄积效应，部分区域黏膜形成首发癌，其他部分形成原发癌或者复发癌；在处理首发癌时，如果辅以放化疗，会加速基因改变的进程；这就是区域癌化理论，其目前被广泛接受，主要用于解释头颈部、上呼吸消化道、泌尿生殖系统等部位肿瘤多发或者术后复发现象［５３－５４］。
４ １ 微卫星不稳定（ＭＳＩ） 错配修复系统（ＭＭＲ）是机体修复ＤＮＡ的一种机制，主要纠正碱基错配，防止基因突变和维持基因组稳定性，主要有ｈＭＳＨ１－６和ｈＭＬＨ１－５等，其变异是导致Ｌｙｎｃｈ综合征的主要原因（约９０％为ＭＬＨ１、ＭＳＨ２突变）［２９，５５］。ＭＳＩ是ＭＭＲ功能缺失或减弱引起的简单重复序列的增加或缺失，是ＭＭＲ在基因组上的表现，携带者不仅表现为结直肠癌、子宫内膜癌早发，卵巢、小肠、泌尿系统等部位肿瘤发生风险也较高［２９］。
４ ２ 杂合性丢失（ＬＯＨ） ＬＯＨ是指某一基因的两个等位基因发生不同程度的突变。两个等位基因均未发生基因突变时，会通过抑癌基因抑制肿瘤的发生；而当其中一个明显突变时，另一个便处于失活状态，不再有抑制肿瘤的功能，细胞就会转化为癌细胞。ＰＥＤＲＯＮＩ等［５５］报道１例ＢＲＣＡ１和ｈＭＬＨ１双重变异的患者，先后发生乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、肾细胞癌等５种肿瘤。部分患者上述基因变异由父母遗传而来，而这种先天性因遗传变异导致的肿瘤多发的现象称为肿瘤综合征。
如前文所述，区域癌化这一理论的提出具有重要的临床意义，提示在临床实践中不仅要处理首发癌，也要监测首发癌周围的癌前病变。目前对癌化区域虽没有切实可行的处理方法，但是通过减少致癌原的暴露和密切监测，能够早发现、早诊断、早，从而改善预后。
５ 方式的选择
从茶叶中提取多原发癌的与单发癌无区别，关键是其与转移癌、复发癌的鉴别，因为其方式和预后差别较大，转移癌、复发癌属于肿瘤晚期，多采用姑息性，预后较差。目前主要依靠组织病理学检查进行鉴别，只要组织类型不同即可诊断为原发癌；组织类型相同则需要进行免疫组化、分子诊断技术，如ＭＳＩ、ＬＯＨ、ＴＰ５３等检测。但是，该方法并不完全合适，转移癌与复发癌可以有不同的组织类型，原发癌也可以有相同的组织类型。
多原发癌尚无统一的方案，应个体化，综合考虑肿瘤的类型、进展情况及患者的一般情况，手术仍为首选［５６］。但笔者认为，手术对Ｔ１期和Ｔ２期患者疗效较好，对于Ｔ３期和Ｔ４期患者，由于很难确定肿瘤浸润的边缘，疗效较差；对于恶性程度较大、一般情况较差的患者可考虑选择创伤小的方式，选择手术可能会加速其死亡。
综上，多原发癌的大抵遵循以下原则：（１）首选手术切除，尽可能切除每一个肿瘤，必要时分期手术。近年来多有报道三重癌及以上患者长期生存的案例［３６，５６－５７］。（２）先处理恶性程度大、对患者威胁较大的肿瘤。（３）多学科联合，优化方案。在肿瘤的同时，尽可能纠正风险因素，如代谢综合征、吸烟、饮酒等。
６ 预后
针对多原发癌预后的研究较多，除少数报道预后较差外，大多数报道多原发癌预后不比单发恶性肿瘤
龙芯3b差，甚至较单发恶性肿瘤好［１０，３６］，这很大程度上取决于恶性程度最大的肿瘤。近年来有关多原发癌患者长期生存的研究越来越多［７，４３，４９，５８－６０］，有报道显示，宫颈癌后多原发癌患者５年生存率高达５７％［５］。可能是多原发癌患者较普通人能更好地处于医疗的监测下，诊断的继发肿瘤多处于早期，病灶小，较为局限，预后较好；另外，首发癌激发和加强了机体对肿瘤细胞的免疫，有助于抑制和局限肿瘤的生长及转移。
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７ 随访
多原发癌多发生在首发癌后前５年，应加强前５年，尤其是前３年的随访［１７］。头颈部、上呼吸道、上消化道及泌尿生殖系统是高发区域，随访时应有所侧重地查体，定期行内镜检查，成对器官一侧发生肿瘤，密切监测对侧或者首发癌手术时一并切除。多原发癌患者具有潜在长期生存的可能，早发现、早诊断、早根治是改善预后的关键，建议更加积极的和随访，发现可疑病变应立即活检，如多原发癌诊断成立，综合考虑后尽可能予以彻底切除。
８ 小结及展望
多原发癌的发生是一个多因素、多步骤、多基因的缓慢过程，由于诊疗技术的不断提高，相关报道有明显增多的趋势，但是，临床工作者一方面对其缺乏足够的认识和警惕，另一方面，由于发生时间相近，多原发癌很容易被误诊为转移癌或复发癌而失去最佳时机。多原发癌患者具有潜在长期生存的可能，因此，在随访过程中一旦发现新发病灶，医务人员应考虑到多原发癌的可能。目前我国医务
人员有关多原发癌方面的研究多集中在个案报道，而多原发癌的发病机制、具体病因等方面的文献较少，尚需更加深入的研究。
作者贡献：孙俊杰进行资料收集整理、撰写论文并对文章负责；李双庆进行质量控制及审校。
本文无利益冲突。
参考文献
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ａｄｖｅｒｓｅｌａｔｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆｃａｎｃｅｒｔｒｅａｔｍｅｎｔ：ｖｏｌｕｍｅ１：ｇｅｎｅｒａｌｃｏｎｃｅｐｔｓａｎｄｓｐｅｃｉｆｉｃｐｒｅｃｅｐｔｓ Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ：ＳｐｒｉｎｇｅｒＢｅｒｌｉｎＨｅｉｄｅｌｂｅｒｇ，２０１４：２２７－２３９
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－２４０７－１３－３９４
［４９］ＪＩＡＯＦ，ＨＵＨ，ＷＡＮＧＬＷ Ｑｕａｄｒｕｐｌｅｐｒｉｍａｒｙｍａｌｉｇｎａｎｃｙｐａｔｉｅｎｔｗｉｔｈｓｕｒｖｉｖａｌｔｉｍｅｍｏｒｅｔｈａｎ２０ｙｅａｒｓ［Ｊ］．ＷｏｒｌｄＪＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，２０１３，１９（９）：１４９８－１５０１
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