功率测量药理作用
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1．胆碱酯酶的抑制作用
多奈哌齐具有较强的乙酰胆碱酯酶抑制作用，选择性强，作用时间长。口服给予多奈哌齐后可剂量依赖性地抑制脑内胆碱酯酶对乙酰胆碱的水解作用。但对心脏和小肠的乙酰胆碱酯酶活性无明显影响。体外试验结果表明，多奈哌齐对胆碱酯酶的抑制作用是丁酰胆碱酯酶的1000倍，对大脑内乙酰胆碱酯酶的抑制作用强于对血浆中乙酰胆碱酯酶的抑制作用，在脑内多奈哌齐的浓度是血浆内浓度的6—8倍。由于多奈哌齐对中枢神经系统的乙酰胆碱醋酶具有高度的选择性。抑制酶的活性持续时间长且没有外周作用，能够提高中枢神经系统，特别是大脑皮质和基底节神经突触中乙酰胆碱浓度，从而改善认知功能。动物实验显示。对于低灌注大鼠，多奈哌齐组大鼠胆碱酯酶浓度较模型组显著下降(P<0．05)；多奈哌齐组大鼠额叶皮质及海马区胆碱酯酶阳性纤维密度较模型组大鼠显著降低(P<0．05)。将聚集态的β-淀粉样蛋白(Aβ)25～35分别缓慢注射入阿尔茨海默病(Alzheimer’s Disease，AD)模型组和盐酸多奈哌齐组老年大鼠左侧侧脑室中，对照组注入等容积的生理盐水棚0定血清胆碱酯酶活性，模型组较对照组血清乙酰胆碱酯酶、丁酰月日碱酯酶活性增高(P<0．05)，盐酸多余哌齐组乙酰胆碱酯酶活性下降(P<0．01)、对丁酰胆碱酯酶的活性影响不大。 2. 改善脑血流
正电子计算机断层扫描发现．血管性痴呆(Vascular Demenlia，VaD)患者的脑血流呈现以额叶为中心的弥漫性低下。对VaD患者进行O2一PET检查并与正常老年人比较显示：VaD患者各皮质脯血流、脑氧代谢均低下，以额叶最为显著。多奈哌齐可使脑血流量全面增加，最明显的区域在额叶。Hatip等报道，多奈哌齐可使受损的脑组织局部脑血流量增多，延缓或阻止胆碱能神经元变性、坏死。
3．降低NRI的表达，提高海马NR2B的表达
N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体在中枢神经系统具有重要的生理和病理学作用。它既与短时学习记忆的形成密切相关，又可以产生兴奋性氨基酸毒性作用导致神经元丢失。分布在海马的NMDA受体亚单位主要是Rl(NMDARl，NRI)和R2B(NMDAR2B，NR2B)，NRI亚单位是NMDA受体的功能单位，是Ca2+ 通道的主要调节者，Ca电网监测
2+ 含量的增加是激活内源忭核酸内切酶而降解DNA的先决条件，是细胞凋亡的启动因素。NR2B是NMDA受体的2型亚单位，在突触可塑性和学习记忆中扮演重要的角，NR2B在调控神经元生长和迁移方面也具有重要作用。采用对受试大鼠双侧颈总动脉反复夹闭、再通，并腹腔注射硝普钠的 方法制备模型，用多奈哌齐溶液灌胃，Y-型迷宫试验观察其行为学改变，用免疫组织化学技术观测大鼠海马神经元NRI、NR2B的表达变化。结果多奈哌齐组大鼠海马CAl区NRl表达明显降低，与模型组比较有显著性差异(均P<0．01)，与假手术组比较差异无显著性；NR2B表达较模型组明显增高(P<0．OI)，与假手术组比较无显著性差异。多奈哌齐有可能通过降低NRI的表达，提高海马NR2B的表达，从而改善拟血管性痴呆大鼠的学习、记忆成绩。
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4．保护海马神经元
实验结果表明，多奈哌齐可通过调整代谢和恢复功能，防治原代神经元损伤。脑缺血后NMDA受体的数量及Ca荀果2+ 内流明显增加，增加的程度与海马CAI区锥体神经元死亡程度有密切关系，脑内最重要的保护系统是谷胱甘肽(GSH)系统。采用双侧颈总动脉反复夹闭、再通，并腹腔注射硝普钠法制备模型，药物组用多奈哌齐溶液灌胃，用Y一型迷宫式验观察其行为学改变．用免疫组织化学技术观测大鼠海马神经元NMDARI的表达变化，用DTNB法及紫外分光光度法测定谷胱甘肽过氧化物酶(GSH—PX)、过氧化氢酶(CAT)的活力。结果多奈哌齐组大鼠海马CAl区NMDARI表达明显降低，与模型组比较有显著性差异(P
<0．01)；GSH—PX、CAT的活力较模型组增高，与假手术组相比无显著性差异(均P>0．05)；多奈哌齐组大鼠学习记、忆成绩优于模型组(P<0．01)。实验结果表明多奈哌齐通过降低NMDARI的表达，提高GSH—PX、CAT活力而保护VaD大鼠海马神经元。将80只雄性大鼠，随机分为空白组、假损伤组、模型组、盐酸多奈哌齐组。大鼠双侧海马注射Aβ1-40．一帅复制AD动物模型。分别给予生理盐水和盐酸多奈哌齐灌胃。结果盐酸多奈哌齐可以通过增强CAT、GSH·Px抗氧化酶的活性以抑制过氧化反应，进而提高对自由基清除能力，减少自由基对海马神经元损伤；盐酸多奈哌齐可显著改善AD模型大鼠的学习记忆障碍。
5．减轻淀粉样蛋白的神经毒性作用
病理学研究表明．Aβ病理演变过程可能起始于Aβ的沉积而导致胶质细胞的激活，最终引起神经细胞的变性坏死，导致记忆缺失、学习障碍，临床表现为老年痴呆症。基础研究表明，多奈哌齐在临床给药浓度下可以减轻Aβ对小鼠嗜铬细胞瘤P12细胞的神经毒性作用。在不同时间及采用不同浓度多奈哌齐提前干预A13：，埘诱导原代培养的海马神经元。结果多奈哌齐预处理组神经元烟碱型乙酰胆碱受体表达明显增加，其平均相对荧光强度明显高于Aβ25-35损伤组，Aβ25-35对神经元的损伤减轻。海马内注射Aβ，制作成老年痴呆模
型的大鼠，给予多奈哌齐灌胃，病理学检查显示：大鼠皮质细胞神经数目未见明显减少，核固缩，深染的坏死神经细胞较少，嗜神经细胞现象较模型组减少。海马神经细胞层次清楚，排列整齐，细胞数目未见明显的减少，少见坏死细胞。
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