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N-糖组学主要是研究机体内N-聚糖结构和功能的一门新兴学科，近年来N-糖组改变与各种疾病相关性研究日益增多。糖尿病是世界范围内发病率较高的慢性疾病，糖尿病患者体内普遍出现多种病理生理学变化及代谢紊乱，以糖代谢紊乱最为突出。目前有较多研究报道，糖尿病与N-糖组改变相关，糖尿病患者血清中N-糖蛋白的数量、结构和免疫球蛋白G N-聚糖发生了改变，并表明N-聚糖有可能作为糖尿病生物标志物。该文就目前糖尿病的N-糖组学相关研究进展作一简要综述。 据估计，截至2021年全球约有5.37亿成年人患有糖尿病，且患病人数在以超出预期的速度不断增长［1］。更为严重的是全球成年糖尿病患者中，有近一半尚未被确诊［2］。因此，糖尿病已经成为广泛关注和亟待解决的全球性公共卫生问题。糖组学是研究糖链（聚糖）组成及功能的一门学科。由于聚糖的生物合成无模板且结构组成更加复杂，合成时容易受到遗传和环境等多种因素的影响，其结构和数量的变化在一定程度上可以实时反映生物体内生理或病理过程的动态变化。糖蛋白上聚糖的数量和结构与机体血糖水平、糖尿病进展等过程密切
相关［3, 4, 5, 6］。因此，糖组学在糖尿病等疾病的诊断、预测进展和判断预后等多个方面具有潜在的应用价值，其相关研究已有较多报道，主要关注N-聚糖在糖尿病发生、发展过程中的变化以及其与糖尿病肾脏病、心血管疾病等并发症的相关性等。本文就糖尿病与N-糖组学相关研究作一简要综述，以期为糖尿病的早期诊断和病情进展判断提供新的思路和方法。
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一、糖尿病患者血清中N-聚糖的改变
糖基化是一种最常见的蛋白质翻译后修饰，蛋白质上的聚糖主要通过参与细胞黏附、蛋白质折叠、分子的运输和清除、受体激活和信号转导等多种重要的生物进程发挥功能［7］。血清中糖蛋白含有的N-聚糖改变与不同型别糖尿病疾病进展的相关研究总结如表1。 1.1型糖尿病（type 1 diabetes mellitus，T1DM）：Bermingham等［3］回顾性选取了818例肾小球滤过率年损失较大的T1DM患者，分析了39种血清N-聚糖相对丰度与糖尿病相关临床指标的关系，发现随着糖化血红蛋白（glycated hemoglobin A1c，HbA1c）的升高，简单的双天线N-聚糖（diantennary N-glycan，NA2）相对丰度逐渐降低，而复杂多分支、半乳糖基化和唾液酸化修饰的N-聚糖相对丰度则逐渐升高，后续随着后血糖水平的下
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降，相应N-聚糖水平也显著变化，向健康对照回归。另有研究发现，多分支化的N-聚糖与自身免疫疾病的发生存在密切关系，这可能与T1DM的发病机制有关［10］。Rudman等［11］对来自DanDiabKids（丹麦）的1 917例T1DM儿童和青少年的血清N-聚糖进行分析，发现血清中半乳糖基化修饰N-聚糖相对丰度明显下降，平分型N-乙酰葡糖胺［N-acetyl-D-（+）-glucosamine，GlcNAc］和高甘露糖结构占比明显升高，利用血清N-聚糖建立logistic回归模型用以鉴别是否为T1DM患病儿童，受试者工作特征曲线下面积（area under receiver operating characteristic curve，AUC）为0.915，该模型在一定程度上有助于早期识别T1DM高风险个体，进而通过及时干预以预防T1DM进展，具有一定的临床实用价值。
此外，有研究发现多种糖合成相关基因与T1DM发病相关，例如，岩藻糖基转移酶2基因已被确定为T1DM致病基因［12］。基因不同水平的表达导致聚糖合成过程的差异化，进而表现为聚糖结构或数量变化。可见N-聚糖改变和T1DM发生密切相关，通过检测血清N-聚糖图谱的改变可以实现预警或辅助诊断T1DM的目的，期待将来更多更深入的研究可以发掘N-聚糖图谱在糖尿病方面潜在的临床应用价值。
2.2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）：Dotz等［8］分析了1 583例T2DM患者和728名健康对照者的血清N-聚糖图谱，发现18个N-聚糖及衍生性状与T2DM密切相关，其中以唾液酸化修饰的变化最为突出：T2DM组中整体唾液酸化修饰程度高于对照组，双天线α2，6-连接的唾液酸化修饰N-聚糖增加，而三天线α2，3-连接的唾液酸化N-聚糖减少。另外，双天线型N-聚糖中岩藻糖基化修饰和平分型比例也减少。Keser等［5］对一项来自芬兰的10年随访队列（FinRisk队列）进行糖组学研究，发现患有T2DM的个体低分支的N-聚糖减少，多分支的N-聚糖增加，半乳糖基和唾液酸化修饰的N-聚糖也增加，总体表现为N-聚糖结构复杂性增加。另外，在T2DM高风险人及HbA1c升高的人中具有类似的变化趋势，表明N-聚糖的复杂性增加与T2DM的发展及血糖控制水平不佳关系较为密切。Testa等［4］研究发现T2DM组中α1，6/3-连接的单半乳糖基化核心岩藻糖基化修饰的双天线N-聚糖的相对丰度明显低于健康对照组，而双半乳糖基化NA2则明显升高，其中α1，3-连接的单半乳糖基化核心岩藻糖基化修饰的双天线N-聚糖和NA2的变化在有并发症的T2DM患者中更加显著，前者被认为与糖尿病大血管病变有密切关联。与T1DM相关研究结果类似，T2DM患者血清中N-聚糖的变化也普遍表现为分支化和修饰增加，但NA2的变化却更加复杂，岩藻糖基化修饰占比反而表现为减少，半乳糖基化和唾液酸化等修饰N-聚
糖比例也产生较大差异。综上所述，T2DM患者血清N-聚糖发生一定程度的改变，N-聚糖可能成为T2DM和并发症早期诊断的生物学标志物，但仍需更进一步的研究。
二、糖尿病患者血中免疫球蛋白G N-聚糖的改变高纯三氧化钼
免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）G含有较丰富的N-聚糖修饰，聚糖含量约占IgG分子重量的15%［13］。每个IgG分子的Fc段携带2个N-聚糖，分别共价连接在每条重链CH2区的保守糖基化位点Asn-297上。IgG上聚糖的种类和数量对IgG的功能具有重要影响，进而与多种疾病进程有关联。例如，IgG Fc段的糖基化修饰可以调节甚至反转IgG的功能。有研究表明，缺少半乳糖基修饰的IgG N-聚糖可通过激活补体途径来发挥促炎作用，而具有唾液酸化修饰的IgG N-聚糖则与抗炎作用有关［14］。随着IgG上N-聚糖的结构变化，IgG的功能可以在促炎和抗炎状态中进行变换［15］。
1.T1DM：Bermingham等［3］同样对T1DM与IgG N-聚糖的相关性进行了探索，发现随着HbA1c和尿微量白蛋白/肌酐比值水平的升高，半乳糖基化和唾液酸化修饰的双天线N-聚糖的相对丰度增加，而单纯的单半乳糖基化修饰双天线N-聚糖降低。总的来说，IgG N-聚糖的整体变化趋势与血清N-聚糖的变化类似，聚糖复杂性升高与血糖控制不佳和相关肾病进
FOSY展有关。Rudman等［11］发现，以健康兄弟妹为对照，T1DM患病儿童和青少年IgG N-聚糖也有较明显的改变，除了与上文提到的血清N-聚糖变化趋势一致外，同时发现非唾液酸化修饰N-聚糖相对丰度下降，而双唾液酸化N-聚糖相对丰度升高等改变，唾液酸化修饰的IgG作为一种抗炎介质，其相对丰度的变化反映了患者机体内炎症过程改变。
2.T2DM：已有多个研究表明，年龄、体重指数、吸烟和血脂异常等多个T2DM临床危险因素都与IgG N-聚糖的变化有关［16, 17］。Lemmers等［18］分析来自DiaGene队列的1 815例T2DM患者IgG的N-聚糖，共测得24个糖峰，发现T2DM组的IgG双天线平分型GlcNAc的无乳糖化和单半乳糖化N-聚糖增加，双天线非平分型单半乳糖化N-聚糖减少。Wu等［19］对162例T2DM患者及与之匹配的健康对照者的IgG聚糖图谱进行分析，发现平分型GlcNAc、双唾液酸化、高甘露糖基化修饰聚糖占比增加；简单聚糖结构，如平分型双天线N-聚糖（diantennary N-glycan with bisecting GlcNAc，A2B）、单半乳糖基化修饰N-聚糖的占比减少。研究者利用IgG N-聚糖联合几种衍生性状组建一种聚糖评分模型，可以有效区分T2DM患者和健康人，AUC>0.9。迄今已发现越来越多的IgG N-聚糖和衍生物与糖尿病有关，并且这些改变可以从免疫学和病理生理学的角度进行解释，IgG N-聚糖或许能成为更有临床意义的糖尿病生物标志物。
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