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2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸钠及其药物组合物的制作方法

2-[(4s)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4h-喹唑啉-4-基]乙酸钠及其药物组合物
技术领域
[0001]
本发明涉及适合于口服和静脉内应用以及适合于注射的新的稳定药物组合物，其含有2-[(4s)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4h-喹唑啉-4-基]乙酸的钠盐，也称为莱特莫韦。所述药物组合物基本上不含特定的络合性增溶剂(complexing solubilizing agents)，例如peg、环糊精、赖氨酸、精氨酸，特别是羟丙基-β-环糊精(hpbcd)。所述制剂适合用于病毒性疾病、特别是人巨细胞病毒(以下称为hcmv)感染的方法中。本发明还涉及制备所述药物组合物的方法。

背景技术：

[0002]
巨细胞病毒(cmv)是一种常见的机会性感染，在实体器官和异基因造血干细胞移植后会导致显著的发病和可预防的死亡。
[0003]
hcmv是一种病毒，属于被称为疱疹病毒科(herpesviridae)或疱疹病毒的病毒家族。它通常缩写为hcmv，或被称为人疱疹病毒5(hhv-5)。在疱疹病毒科内，hcmv属于乙型疱疹病毒(betaherpesvirinae)亚科，该亚科还包括来自其它哺乳动物的巨细胞病毒。
[0004]
莱特莫韦(letermovir)被认为是应对hcmv感染的高活物，并在下列文献中广泛描述：lischka等，新型抗巨细胞病毒化合物莱特莫韦的体外和体内活性(in vitro and in vivo activities of the novel anticytomegalovirus compound letermovir).antimicrob.agents chemother.2010，54:1290
–
1297页；和kaul等，用新型抗cmv化合物莱特莫韦成功多重耐药巨细胞病毒病的首次报道(first report of successful treatment of multidrug-resistant cytomegalovirus disease with the novel anti-cmv compound letermovir).am.j.transplant.2011，11:1079-1084；以及marschall等，新型抗巨细胞病毒化合物莱特莫韦抗疱疹病毒和其它人类致病病毒活性的体外评价(in vitro evaluation of the activities of the novel anticytomegalovirus compound letermovir against herpesviruses and other human pathogenic viruses).antimicrob.agents chemother.2012，56:1135-1137。
[0005]
莱特莫韦的化学名称是2-[(4s)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4h-喹唑啉-4-基]乙酸，莱特莫韦的化学结构如下所示：
[0006]
[0007]
莱特莫韦被开发为抗病毒剂，特别是用于、防止或预防由人类巨细胞病毒(hcmv)引起的感染，并在国际公布wo 2004/096778中公开。另外，还制备了2-[(4s)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4h-喹唑啉-4-基]乙酸的盐，如国际公布wo2013/127971所述。
[0008]
国际公布wo 2013/127970中描述了包含无定形莱特莫韦的液体药物制剂，其涉及一种可以特别用于静脉内施用的药物组合物，该药物组合物含有莱特莫韦、具有长期稳定性并且可以储存，另外还具有基本上的生理ph。进一步发现，可以将这样的组合物冻干以获得稳定的固体药物组合物，该药物组合物可以按简单的方式重构以用于注射目的，例如通过添加水，从而由此可以获得稳定的药物组合物，例如用于静脉施用。
[0009]
然而，仍然需要在基本上的生理ph下具有长期稳定性的包含莱特莫韦的药物组合物，该药物组合物适合用于需要实体器官移植和异基因造血干细胞移植的所有年龄的对象。此外，包含莱特莫韦和络合性增溶剂例如peg、赖氨酸、精氨酸、环糊精、特别是羟丙基-β-环糊精(hpbcd)的药物组合物在溶解于胃肠外可接受的稀释剂例如水中时有引起颗粒问题的倾向，因此需要在预定用途之前进行额外的后处理，例如，在施用前过滤所述药物组合物。因此，仍然需要包含莱特莫韦的即用型无颗粒胃肠外溶液。

技术实现要素：

[0010]
在第一个方面，本发明涉及一种包含式(i)的莱特莫韦钠盐或其溶剂合物的药物组合物，
[0011][0012]
其中所述组合物基本上不含选自peg、赖氨酸、精氨酸、环糊精(特别是羟丙基-β-环糊精(hpbcd))的化合物。
[0013]
这些药物组合物含有浓度足以实现期望的效果的莱特莫韦，同时具有长期稳定性和基本上的生理ph。
[0014]
进一步发现，可以获得所述药物组合物的冻干物形式，所述冻干物可以在胃肠外可接受的稀释剂例如水、葡萄糖水溶液或乳酸林格氏液中完全重构。所述冻干物表现出令人惊讶的长期稳定性，并且在胃肠外可接受的稀释剂中的重构物具有基本上的生理ph。
[0015]
在另一个方面，本发明涉及一种生产所述药物组合物的方法，所述方法包括以下步骤：
[0016]
i)提供莱特莫韦钠盐或其溶剂合物和任选的至少一种赋形剂的溶液，所述赋形剂
选自：碳水化合物，特别是蔗糖和甘露糖醇；氨基酸，特别是苯丙氨酸；聚烷氧基化合物，特别是泊洛沙姆，更特别是泊洛沙姆188；和聚乙烯吡咯烷酮(pvp)，特别是pvp pf12；
[0017]
ii)如果需要，将步骤i)中得到的溶液的ph调节到7到8的范围内，优选用hcl进行调节；
[0018]
iii)任选地，过滤所述溶液。
[0019]
特别地，本发明的方法还可以包括以下的后续步骤：冷冻干燥在上述步骤iii中获得的溶液以提供冻干物，并任选地在第一胃肠外可接受的稀释剂中重构所述冻干物以提供浓度范围为1至100mg/ml的重构溶液，并且任选地用第二胃肠外可接受的稀释剂进一步稀释所述重构溶液至注射或输注可接受的最终浓度，并且其中所述第一和所述第二胃肠外可接受的稀释剂可以相同或不同。
[0020]
在另一个方面，本发明涉及本文所述的药物组合物在制备用于和/或防止疾病的药物中的用途，所述疾病特别是病毒感染、优选人巨细胞病毒(hcmv)感染或被疱疹病毒类中其它成员感染。
[0021]
本发明的另一个方面涉及在有此需要的对象中通过施用所述药物组合物来和/或防止病毒感染、优选人巨细胞病毒(hcmv)感染或被疱疹病毒类中其它成员感染的方法。特别地，本发明的药物组合物适合于新生儿、需要特定实体器官移植的对象例如肾损害对象、和需要异基因造血干细胞移植的对象。
具体实施方式
[0022]
应注意，术语“包含”也包括“由
…
组成”的含义，例如，包含一组成员的成员组也包括仅由这些成员组成的成员组。
[0023]
如本文所用的术语“室温”与术语“标准室温”同义，是指在19℃至26℃范围内的温度。例如，“在室温下搅拌”是指“在19℃至26℃范围内的温度下搅拌”。
[0024]
在本发明的范围内，术语“稳定性”被理解为不仅是指药物组合物的成分、特别是活性物质的化学稳定性，而且是指该组合物本身的物理化学稳定性。特别地，本发明的组合物必须对于成分的沉淀是稳定的。
[0025]
在本上下文中，术语“稳定性”是指在2℃至8℃、或在25℃或40℃下，对于至少1个月、优选至少3个月、更加优选至少6个月、更加优选12个月、更加优选18个月、并最优选至少36个月的储存期，在用根据本发明的hplc方法测量所述液体药物组合物时，本发明的药物组合物含有最低比例》90％、优选》95％、更优选》98％的活性物质。
[0026]
在本发明的范围内，术语“溶剂合物”是指那些通过与溶剂分子配位形成复合物的莱特莫韦钠盐形式。水合物是一种其中与水发生配位的特殊形式的溶剂合物。特别地，莱特莫韦钠盐可以是一水合物或三水合物。
[0027]
如本文所用的术语“环糊精”被理解为涵盖任何改性或未改性的环糊精，特别是选自α-环糊精、β-环糊精或γ-环糊精。改性β-环糊精的实例特别包括羟烷基-β-环糊精如羟甲基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精或羟丙基-β-环糊精，烷基-羟烷基-β-环糊精如甲基-羟丙基-β-环糊精或乙基-羟丙基-环糊精，或磺烷基-环糊精。现有各种取代度的羟丙基-β-环糊精，特别是现有的2-羟丙基-β-环糊精有w7hp、w7hp5和w7 hp7。
[0028]
如本文所用的术语“络合性增溶剂”是指这样的化合物，其特别是在水溶液中，通过在所述化合物和本发明药物组合物的活性成分的分子之间形成配位键，即通过与本发明药物组合物的活性成分实际地且可检测地形成复合物，来增强所述活性成分的溶解性。所述络合性增溶剂的非限制性实例包括非聚合增溶剂，例如赖氨酸或精氨酸，以及聚合增溶剂，例如peg或环糊精。
[0029]
如本文所用的术语“胃肠外可接受的稀释剂”、“胃肠外混合稀释剂”和“商业稀释剂”是指用于稀释活性成分的任何液体材料，所述活性成分适合于通过局部或口服以外的途径施用于对象。胃肠外途径的实例包括肌内、血管内(包括动脉内或静脉内)、眶内、球后、鼻内、鞘内、心室内、脊柱内、腹膜内、肺内、脑池内、囊内、胸骨内、球周或病灶内施用。胃肠外可接受的稀释剂的实例包括水、葡萄糖水溶液或乳酸林格氏液。在本技术中，术语“商业稀释剂”、“胃肠外混合稀释剂”和“胃肠外可接受的稀释剂”具有相同的含义并且可互换使用。
[0030]
如本文所用的术语“碳水化合物”是指作为多羟基醛或酮的化合物，或在水解时产生这样的化合物的物质。一些碳水化合物还可含有氮、磷或硫。碳水化合物的实例包括单糖、二糖、寡糖和多糖，特别是蔗糖或甘露糖醇。
[0031]
如本文所用的术语“氨基酸”是指二十种天然存在的氨基酸中的任何一种或其具有非天然侧链的合成类似物，并包括d和l旋光异构体。氨基酸的实例特别包括丙氨酸和苯丙氨酸。
[0032]
如本文所用的术语“聚烷氧基化合物”是指其中重复单元表示具有与氧原子连接的直链或支链的烷基基团的聚合物。聚烷氧基化合物的实例包括泊洛沙姆，特别是泊洛沙姆188。
[0033]
在本发明的范围内，术语“通过
…
获得”和“可通过
…
获得”具有相同的含义并且可互换使用。
[0034]
如本文所用的术语“水溶液”是指包含水的液体均匀混合物。
[0035]
如本文所用的术语“冻干”和“冷冻干燥”可互换使用，是指下述过程，通过所述过程将含有溶剂、特别是水的目标产品冷却到足够温度，所述冷却特别是通过使用液氮或冷却架，此时一部分或全部的溶剂被冷冻并通过一个或多个干燥步骤进一步去除冷冻的溶剂，特别是通过升华和解吸去除未结合的溶剂。术语“冻干物”和“冷冻干燥产品”是指通过冷冻干燥获得的产品，并且在整个申请中可互换使用。
[0036]
如本文所用的术语“重构”是指将冻干物溶解在稀释剂(优选胃肠外可接受的稀释剂、特别是水)中的过程。术语“重构溶液”是指通过重构获得的产品。
[0037]
如本文所用的术语“液体药物组合物”是指任选与一种或多种药学上可接受的赋形剂组合的活性成分在液体中的溶液、悬浮液或分散体。特别地，液体药物组合物是指与一种或多种药学上可接受的赋形剂组合的活性成分在生理学可接受的稀释剂(特别是胃肠外可接受的稀释剂、例如水)中的溶液。
[0038]
如本文所用的术语“固体药物组合物”是指任选与一种或多种药学上可接受的赋形剂组合的活性成分的固态组合物。特别地，所述固体药物组合物是指包含与一种或多种药学上可接受的赋形剂组合的活性成分的冻干物。
[0039]
如本文所用的术语“”被定义为将剂、即莱特莫韦钠盐或其溶剂合物或水
合物(单独或与另一种药剂联合)应用或施用于对象，或将剂应用或施用于从有hcmv感染、hcmv感染症状或发生hcmv感染的可能性的对象分离的组织或细胞系，目的在于治愈、医治、缓解、减轻、改变、救助、改良、改善或影响hcmv感染、hcmv感染症状或发生hcmv感染的可能性。基于从药物基因组学领域得到的知识，可以专门定制或修改这样的。
[0040]
如本文所用的术语“防止”是指病症或疾病如果没有出现的话就不会发展，或者如果病症或疾病已经发展的话不会有进一步的病症或疾病发展。还考虑了防止与病症或疾病有关的一些或全部症状的能力。疾病的防止包括疾病的预防。
[0041]
如本文所用的术语“对象”是指人类或非人类哺乳动物。非人类哺乳动物包括例如家畜和宠物，如羊、牛、猪、猫、犬和鼠哺乳动物。优选地，所述对象是人类。在一个实施方式中，所述对象是人类婴儿。在一个优选的实施方式中，所述对象是人类新生儿。在另一个优选的实施方式中，所述对象是需要特定实体器官移植的对象例如患有肾损害的对象、和需要异基因造血干细胞移植的对象。
[0042]
如本文所用的术语“药学上可接受的”是指诸如载体或稀释剂之类的材料，其不会消除化合物的生物活性或性质并且相对无毒；即该材料可以施用于对象而不会引起不希望的生物学效应或以有害的方式与包含它的组合物中的任何组分相互作用。
[0043]
如本文所用的术语“基本上不含”是指含量小于5摩尔％。
[0044]
本发明的主题涉及一种包含式(i)的莱特莫韦钠盐或其溶剂合物的药物组合物，
[0045][0046]
其中所述组合物基本上不含选自peg、赖氨酸、精氨酸、环糊精的络合性增溶剂。在一个实施方式中，所述环糊精是羟丙基-β-环糊精(hpbcd)。
[0047]
在一个实施方式中，本发明的药物组合物是包含溶解在生理学可接受的稀释剂、特别是胃肠外可接受的稀释剂中的式(i)的莱特莫韦钠盐或其溶剂合物的液体药物组合物，
[0048][0049]
其中所述液体药物组合物基本上不含选自peg、赖氨酸、精氨酸和环糊精的络合性增溶剂。在一个实施方式中，所述环糊精是羟丙基-β-环糊精(hpbcd)。
[0050]
在一个实施方式中，本发明的液体药物组合物是水溶液。在一个实施方式中，本发明的所述液体药物组合物是在至少一种生理学可接受的稀释剂中的溶液。生理学可接受的稀释剂是药学上可接受的稀释剂，并且特别是口服可接受的稀释剂(即，口服应用可接受的稀释剂)，或胃肠外可接受的稀释剂(即，胃肠外应用可接受的稀释剂)。胃肠外可接受的稀释剂的非限制性实例包括水、葡萄糖水溶液和乳酸林格氏液。
[0051]
在一个实施方式中，本发明的液体药物组合物基本上不含选自peg、赖氨酸、精氨酸和环糊精的化合物。在一个实施方式中，本发明的液体药物组合物基本上不含赖氨酸。在另一个实施方式中，本发明的液体药物组合物基本上不含精氨酸。在又一个实施方式中，本发明的液体药物组合物基本上不含peg。在又一个实施方式中，本发明的液体药物组合物基本上不含环糊精。在一个优选的实施方式中，本发明的液体药物组合物基本上不含羟丙基-β-环糊精。在另一个优选的实施方式中，本发明的液体药物组合物基本上不含peg、赖氨酸、精氨酸和环糊精、特别是羟丙基-β-环糊精(hpbcd)。
[0052]
在一个实施方式中，本发明的液体药物组合物基本上不含络合性增溶剂，特别是基本上不含peg、赖氨酸、精氨酸和环糊精、特别是羟丙基-β-环糊精(hpbcd)。
[0053]
在一个实施方式中，本发明的液体药物组合物基本上不含任何附加的缓冲剂。
[0054]
在一个实施方式中，本发明的液体药物组合物中的络合性增溶剂的含量小于5摩尔％。在一个优选的实施方式中，本发明的液体药物组合物中的络合性增溶剂的含量小于3摩尔％。在一个更优选的实施方式中，本发明的液体药物组合物中的络合性增溶剂的含量小于1摩尔％。在一个更优选的实施方式中，本发明的液体药物组合物中的络合性增溶剂的含量小于0.5摩尔％。最优选地，本发明的液体药物组合物中的络合性增溶剂的含量小于0.3摩尔％。
[0055]
在一个实施方式中，一种包含式(i)的莱特莫韦钠盐或其溶剂合物的液体药物组合物，
[0056][0057]
其中所述液体组合物基本上不含选自peg、赖氨酸、精氨酸、环糊精(特别是羟丙基-β-环糊精(hpbcd))的络合性增溶剂，其还包含至少一种药物载体或赋形剂。
[0058]
在一个实施方式中，本发明的液体药物组合物包含至少一种赋形剂，所述赋形剂选自：碳水化合物，例如蔗糖或甘露糖醇；氨基酸，例如苯丙氨酸；聚烷氧基化合物，例如泊洛沙姆，如泊洛沙姆188；和聚乙烯吡咯烷酮(pvp)，例如pvp pf12。在一个优选的实施方式中，所述赋形剂是甘露糖醇或蔗糖或其组合。
[0059]
在一个实施方式中，本发明的液体药物组合物基本上不含络合性增溶剂。
[0060]
在一个实施方式中，本发明的液体药物组合物可含有表现出络合性增溶性质的赋形剂。在一个实施方式中，这样的赋形剂是聚烷氧基化合物，例如泊洛沙姆。在一个实施方式中，所述泊洛沙姆是泊洛沙姆188。
[0061]
在一个实施方式中，本发明的液体药物组合物包含聚烷氧基化合物、泊洛沙姆，或特别是泊洛沙姆188，并且基本上不含其它络合性增溶剂。
[0062]
在一个实施方式中，所用的赋形剂适合施用于需要特定实体器官移植的对象，例如有肾损害的对象。这样的赋形剂的非限制性实例包括蔗糖、甘露糖醇、苯丙氨酸和泊洛沙姆如特定的泊洛沙姆188，和聚乙烯吡咯烷酮(pvp)如pvp pf12。
[0063]
在一个实施方式中，本发明的液体药物组合物还包含缓冲剂，优选三羟甲基氨基甲烷(tris)。
[0064]
在一个实施方式中，本发明的液体药物组合物还包含hcl。在另一个实施方式中，hcl用于调节所述液体药物组合物的ph。
[0065]
在一个优选的实施方式中，本发明的液体药物组合物具有7至8范围内的ph。在一个更优选的实施方式中，本发明的液体药物组合物具有7.4至7.8范围内的ph。
[0066]
在一个实施方式中，本发明的所述液体药物组合物适合于口服应用。
[0067]
在一个实施方式中，本发明的药物组合物是固体形式。在一个优选的实施方式中，所述药物组合物的所述固体形式是冻干物。优选地，所述药物组合物的所述固体形式可通过冷冻干燥如任何前述实施方式中定义的液体药物组合物而获得。
[0068]
在一个实施方式中，本发明的药物组合物的固体形式包含无定形形式的莱特莫韦钠盐或其溶剂合物。在一个实施方式中，本发明的药物组合物的固体形式包含为结晶一水合物或结晶三水合物的莱特莫韦钠盐。
[0069]
在一个实施方式中，本发明的固体药物组合物基本上不含选自peg、赖氨酸、精氨
酸和环糊精的络合性增溶剂。在一个实施方式中，所述环糊精是羟丙基-β-环糊精(hpbcd)。
[0070]
在一个实施方式中，本发明的固体药物组合物基本上不含选自peg、赖氨酸、精氨酸和环糊精的化合物。在一个实施方式中，本发明的固体药物组合物基本上不含赖氨酸。在另一个实施方式中，本发明的固体药物组合物基本上不含精氨酸。在又一个实施方式中，本发明的固体药物组合物基本上不含peg。在又一个实施方式中，本发明的固体药物组合物基本上不含环糊精。在一个优选的实施方式中，本发明的固体药物组合物基本上不含羟丙基-β-环糊精。在另一个优选的实施方式中，本发明的固体药物组合物基本上不含peg、赖氨酸、精氨酸和环糊精、特别是羟丙基-β-环糊精(hpbcd)。
[0071]
在一个实施方式中，本发明的固体药物组合物基本上不含络合性增溶剂，特别是基本上不含peg、赖氨酸、精氨酸和环糊精、特别是羟丙基-β-环糊精(hpbcd)。
[0072]
在一个实施方式中，本发明的固体药物组合物基本上不含任何附加的缓冲剂。
[0073]
在一个实施方式中，本发明的固体药物组合物中的络合性增溶剂的含量小于5摩尔％。在一个优选的实施方式中，本发明的固体药物组合物中的络合性增溶剂的含量小于3摩尔％。在一个更优选的实施方式中，本发明的固体药物组合物中的络合性增溶剂的含量小于1摩尔％。在一个更优选的实施方式中，本发明的固体药物组合物中的络合性增溶剂的含量小于0.5摩尔％。最优选地，本发明的固体药物组合物中的络合性增溶剂的含量小于0.3摩尔％。
[0074]
在一个实施方式中，一种包含式(i)的莱特莫韦钠盐或其溶剂合物的固体药物组合物，
[0075][0076]
其中所述固体药物组合物基本上不含选自peg、赖氨酸、精氨酸、环糊精(特别是羟丙基-β-环糊精(hpbcd))的络合性增溶剂，其还包含至少一种药物载体或赋形剂。
[0077]
在一个实施方式中，本发明的固体药物组合物包含至少一种赋形剂，所述赋形剂选自：碳水化合物，例如蔗糖或甘露糖醇；氨基酸，例如苯丙氨酸；聚烷氧基化合物，例如泊洛沙姆，如泊洛沙姆188；和聚乙烯吡咯烷酮(pvp)，例如pvp pf12。在一个优选的实施方式中，所述赋形剂是甘露糖醇或蔗糖或其组合。
[0078]
在一个实施方式中，本发明的固体药物组合物基本上不含络合性增溶剂。
[0079]
在一个实施方式中，本发明的固体药物组合物可含有表现出络合性增溶性质的赋形剂。在一个实施方式中，这样的赋形剂是聚烷氧基化合物，例如泊洛沙姆。在一个实施方式中，所述泊洛沙姆是泊洛沙姆188。
[0080]
在一个实施方式中，本发明的固体药物组合物包含聚烷氧基化合物、泊洛沙姆，或特别是泊洛沙姆188，并且基本上不含其它络合性增溶剂。
[0081]
在一个实施方式中，所用的赋形剂适合施用于需要特定实体器官移植的对象，例如有肾损害的对象。这样的赋形剂的非限制性实例包括蔗糖、甘露糖醇、苯丙氨酸和泊洛沙姆如特定的泊洛沙姆188，和聚乙烯吡咯烷酮(pvp)如pvp pf12。
[0082]
在一个实施方式中，本发明的固体药物组合物还包含缓冲剂，优选三羟甲基氨基甲烷(tris)。
[0083]
在一个优选的实施方式中，本发明的所述固体药物组合物在溶解于胃肠外可接受的稀释剂中后，无需任何附加的缓冲剂就具有7至8的ph。在一个更优选的实施方式中，所述固体药物组合物在溶解于胃肠外可接受的稀释剂中后，无需任何附加的缓冲剂就具有7.4至7.8范围内的ph。在一个实施方式中，所述固体药物组合物任选还包含hcl。
[0084]
在一个优选的实施方式中，所述固体药物组合物能够在溶解于水中时无需任何附加的缓冲剂且无需任何附加的络合性增溶剂就提供溶液，所述络合性增溶剂选自peg、赖氨酸、精氨酸、环糊精、特别是羟丙基-β-环糊精(hpbcd)，其中所述溶液
[0085]
○
包含以莱特莫韦游离碱计浓度在20至100mg/ml范围内的莱特莫韦钠盐或其溶剂合物，并且
[0086]
○
表现出在7至8、优选7.4至7.8范围内的ph。
[0087]
在一个优选的实施方式中，所述固体药物组合物：
[0088]-基本上不含选自peg、赖氨酸、精氨酸、环糊精的络合性增溶剂，特别是羟丙基-β-环糊精(hpbcd)，并且
[0089]-能够在溶解于水中时无需任何附加的缓冲剂且无需任何附加的络合性增溶剂就提供溶液，所述络合性增溶剂选自peg、赖氨酸、精氨酸、环糊精、特别是羟丙基-β-环糊精(hpbcd)，其中所述溶液
[0090]
○
包含以莱特莫韦游离碱计浓度在20至100mg/ml范围内的莱特莫韦钠盐或其溶剂合物，并且
[0091]
○
表现出在7至8、优选7.4至7.8范围内的ph。
[0092]
在一个实施方式中，本发明的药物组合物是液体药物组合物，其包含溶解在胃肠外可接受的稀释剂中的如任何前述实施方式中定义的固体药物组合物，所述稀释剂基本上不含选自peg、赖氨酸、精氨酸、环糊精(特别是羟丙基-β-环糊精(hpbcd))的络合性增溶剂。优选地，所述液体药物组合物包含以莱特莫韦游离碱计浓度在20至100mg/ml范围内的莱特莫韦钠盐或其溶剂合物。
[0093]
在一个实施方式中，液体药物组合物包含溶解在第一胃肠外可接受的稀释剂中的如任何前述实施方式中定义的固体药物组合物，所述第一胃肠外可接受稀释剂基本上不含选自peg、赖氨酸、精氨酸、环糊精(特别是羟丙基-β-环糊精(hpbcd))的络合性增溶剂，所述液体药物组合物以莱特莫韦游离碱计浓度在20至100mg/ml范围内，并在第二胃肠外可接受的稀释剂中进一步稀释到静脉(iv)注射或输注可接受的浓度，所述第二胃肠外可接受的稀释剂基本上不含选自peg、赖氨酸、精氨酸、环糊精(特别是羟丙基-β-环糊精(hpbcd))的络合性增溶剂，其中所述第一和所述第二胃肠外可接受的稀释剂可以彼此相同或不同。
[0094]
在一个实施方式中，本发明的药物组合物是液体药物组合物，其包含溶解在水中
的如任何前述实施方式中定义的固体药物组合物。在一个实施方式中，本发明的药物组合物是液体药物组合物，其包含溶解在至少一种胃肠外可接受的稀释剂中的如任何前述实施方式中定义的固体药物组合物。胃肠外可接受的稀释剂的非限制性实例包括水、葡萄糖水溶液和乳酸林格氏液。在一个优选的实施方式中，本发明的所述液体药物组合物具有7至8范围内的ph。在一个更优选的实施方式中，本发明的所述液体药物组合物具有7.4至7.8范围内的ph。在一个实施方式中，本发明的所述液体药物组合物中莱特莫韦钠盐或其溶剂合物的浓度在1至100mg/ml范围内。在一个优选的实施方式中，本发明的所述液体药物组合物中莱特莫韦钠盐或其溶剂合物的浓度在20至100mg/ml范围内。
[0095]
在本发明的范围内，质量浓度是就莱特莫韦游离碱给出的。特别地，以莱特莫韦游离碱计20mg/ml是指莱特莫韦钠盐或其溶剂合物的摩尔浓度应等于莱特莫韦游离碱的20mg/ml质量浓度所对应的莱特莫韦游离碱摩尔浓度。例如，所述莱特莫韦钠盐的三水合物的摩尔质量为650.6g/mol。莱特莫韦游离碱的摩尔质量为572.6g/mol。在这点上，以莱特莫韦游离碱计20mg/ml的质量浓度对应于就莱特莫韦钠盐三水合物而言质量浓度为20
·
650.6/572.6＝22.7mg/ml。
[0096]
在一个实施方式中，所述包含溶解在至少一种胃肠外可接受的稀释剂(例如水)中的如任何前述实施方式中定义的固体药物组合物的液体药物组合物适合于静脉内(iv)应用，即用于静脉内输注或注射。
[0097]
在一个实施方式中，本发明的药物组合物依照ich q1a(r2)(新原料药和药物产品的稳定性测试(stability testing of new drug substances and drug products))表现出覆盖气候带i至iv的稳定性。在一个优选的实施方式中，如任何前述实施方式中定义的本发明的药物组合物稳定至少一个月。在一个更优选的实施方式中，如任何前述实施方式中定义的本发明的药物组合物稳定至少三个月。在一个更优选的实施方式中，如任何前述实施方式中定义的本发明的药物组合物稳定至少6个月。在一个更优选的实施方式中，如任何前述实施方式中定义的本发明的药物组合物稳定至少12个月。在一个更优选的实施方式中，如任何前述实施方式中定义的本发明的药物组合物稳定至少18个月。在一个更优选的实施方式中，如任何前述实施方式中定义的本发明的药物组合物稳定至少36个月。
[0098]
本发明的主题还涉及一种生产本发明的药物组合物的方法，所述方法包括以下步骤：
[0099]
i)提供莱特莫韦钠盐或其溶剂合物和任选的至少一种赋形剂的溶液，所述赋形剂选自：碳水化合物，特别是蔗糖和甘露糖醇；氨基酸，特别是苯丙氨酸；聚烷氧基化合物，特别是泊洛沙姆，更特别是泊洛沙姆188；和聚乙烯吡咯烷酮(pvp)，特别是pvp pf12。
[0100]
在一个实施方式中，上述步骤i)中提供的溶液是在生理学可接受的稀释剂(特别是胃肠外可接受的稀释剂、例如水)中的溶液。
[0101]
在一个实施方式中，上述步骤i中提供的溶液基本上不含任何附加的缓冲剂和任何选自peg、赖氨酸、精氨酸、环糊精(特别是羟丙基-β-环糊精(hpbcd))的络合性增溶剂。
[0102]
在一个实施方式中，根据上述步骤i)提供溶液包括以下步骤：
[0103]
a-1)将所述莱特莫韦钠盐的三水合物溶解在胃肠外可接受的稀释剂(特别是水)中；
[0104]
b-1)向步骤a-1中获得的溶液添加至少一种赋形剂，所述赋形剂选自：碳水化合
物，特别是选自蔗糖和甘露糖醇；氨基酸，特别是苯丙氨酸；聚烷氧基化合物，特别是泊洛沙姆，更特别是泊洛沙姆188；和聚乙烯吡咯烷酮(pvp)，特别是pvp pf12；
[0105]
c-1)任选地搅拌所述溶液至少30分钟。
[0106]
在一个优选的实施方式中，将所述步骤c-1中的溶液搅拌至少2小时。
[0107]
在另一个实施方式中，所述根据步骤i)提供溶液的方法包括利用以下步骤a-2至c-2代替步骤a-1至c-1
[0108]
a-2)在胃肠外可接受的稀释剂(特别是水)中溶解至少一种赋形剂，所述赋形剂选自：碳水化合物，特别是选自蔗糖和甘露糖醇；氨基酸，特别是苯丙氨酸；聚烷氧基化合物，特别是泊洛沙姆，更特别是泊洛沙姆188；和聚乙烯吡咯烷酮(pvp)，特别是pvp pf12；
[0109]
b-2)向步骤a-2获得的溶液中添加在水中的所述莱特莫韦钠盐的三水合物；
[0110]
c-2)任选地搅拌所述溶液至少30分钟。
[0111]
在一个优选的实施方式中，将所述步骤c-2中的溶液搅拌至少2小时。
[0112]
在一个优选的实施方式中，本发明的药物组合物的生产方法还包括将步骤i)中获得的溶液的ph调节至7至8的范围。在一个更优选的实施方式中，本发明的药物组合物的生产方法还包括将步骤i)中获得的溶液的ph调节至7.4至7.8的范围。在一个优选的实施方式中，所述调节通过添加hcl进行。在一些实施方式中，步骤i)中获得的溶液的ph在7至8的范围内，更优选在7.4至7.8的范围内，并且不需要ph调节。
[0113]
在一个实施方式中，任选地将ph调节后获得的溶液搅拌至少10分钟，优选至少30分钟。
[0114]
在一个实施方式中，本发明的药物组合物的生产方法任选包括将步骤i)中获得的溶液进行过滤。在一个实施方式中，本发明的药物组合物的生产方法任选地包括将上述步骤i)中获得的溶液进行ph调节后获得的溶液进行过滤。
[0115]
在一些实施方式中，步骤i)中使用的莱特莫韦钠盐是无定形形式或所述莱特莫韦钠盐的溶剂合物，或者是结晶一水合物或结晶三水合物。
[0116]
在一个实施方式中，本发明的药物组合物的生产方法还包括将所获得的溶液冷冻干燥以提供冻干物。
[0117]
在一个实施方式中，本发明的药物组合物的生产方法还包括将所述冻干物在第一胃肠外可接受的稀释剂中重构以提供以莱特莫韦游离碱计浓度范围为0.1至100mg/ml的重构溶液，并且任选地用第二胃肠外可接受的稀释剂进一步稀释所述重构溶液至注射或输注可接受的最终浓度。所述第一和所述第二胃肠外可接受的稀释剂可以相同或不同。
[0118]
在一个实施方式中，所述注射或输注可接受的最终浓度在0.1至100mg/ml范围内。在另一个实施方式中，所述注射或输注可接受的最终浓度在0.8至100mg/ml范围内。在另一个实施方式中，所述注射或输注可接受的最终浓度在20至100mg/ml范围内。在另一个实施方式中，所述注射或输注可接受的最终浓度在50至100mg/ml范围内。在另一个实施方式中，所述注射或输注可接受的最终浓度在20至50mg/ml范围内。在一个优选的实施方式中，所述注射或输注可接受的最终浓度为0.8mg/ml。
[0119]
在一个优选的实施方式中，本发明的药物组合物的生产方法包括以下步骤：
[0120]
i)提供莱特莫韦钠盐或其溶剂合物和任选的至少一种赋形剂的溶液，所述赋形剂选自：碳水化合物，例如蔗糖和甘露糖醇；氨基酸，例如苯丙氨酸；聚烷氧基化合物，例如泊
洛沙姆，特别是泊洛沙姆188；和聚乙烯吡咯烷酮(pvp)，例如pvp pf12；
[0121]
ii)如果需要，用合适的有机酸或无机酸将步骤i)中获得的溶液的ph调节到7至8的范围；
[0122]
iii)任选地将所获得的溶液过滤。
[0123]
在步骤ii的一个实施方式中，所述有机酸或无机酸是hcl。
[0124]
在另一个优选的实施方式中，本发明的药物组合物的生产方法包括以下步骤：
[0125]
i)提供莱特莫韦钠盐或其溶剂合物和任选的至少一种赋形剂的溶液，所述赋形剂选自：碳水化合物，例如蔗糖和甘露糖醇；氨基酸，例如苯丙氨酸；聚烷氧基化合物，例如泊洛沙姆，特别是泊洛沙姆188；和聚乙烯吡咯烷酮(pvp)，例如pvp pf12；
[0126]
ii)如果需要，用合适的有机酸或无机酸将步骤i)中获得的溶液的ph调节到7至8的范围；
[0127]
iii)任选地将所获得的溶液过滤；
[0128]
iv)将所获得的溶液冷冻干燥以提供冻干物。
[0129]
在步骤ii的一个实施方式中，所述有机酸或无机酸是hcl。
[0130]
在另一个优选的实施方式中，本发明的药物组合物的生产方法包括以下步骤：
[0131]
i)提供莱特莫韦钠盐或其溶剂合物和任选的至少一种赋形剂的溶液，所述赋形剂选自：碳水化合物，特别是选自蔗糖和甘露糖醇；氨基酸，特别是苯丙氨酸；聚烷氧基化合物，特别是泊洛沙姆，更特别是泊洛沙姆188；和聚乙烯吡咯烷酮(pvp)，特别是pvp pf12；
[0132]
ii)如果需要，用合适的有机酸或无机酸将步骤i)中获得的溶液的ph调节到7至8的范围；
[0133]
iii)任选地将所获得的溶液过滤；
[0134]
iv)将所获得的溶液冷冻干燥以提供冻干物；
[0135]
v)将所述冻干物在第一胃肠外可接受的稀释剂中重构以提供浓度范围为1至100mg/ml的重构溶液，并且任选地用第二胃肠外可接受的稀释剂进一步稀释所述重构溶液至注射或输注可接受的最终浓度，其中所述第一和所述第二胃肠外可接受的稀释剂可以相同或不同。
[0136]
在步骤ii的一个实施方式中，所述有机酸或无机酸是hcl。
[0137]
在一个优选的实施方式中，本发明的药物组合物的生产方法包括以下步骤：
[0138]
i)提供莱特莫韦钠盐或其溶剂合物和至少一种赋形剂在生理学可接受的稀释剂(特别是胃肠外可接受的稀释剂)中的溶液，所述赋形剂选自：碳水化合物，特别是选自蔗糖和甘露糖醇；氨基酸，特别是苯丙氨酸；聚烷氧基化合物，特别是泊洛沙姆，更特别是泊洛沙姆188；和聚乙烯吡咯烷酮(pvp)，特别是pvp pf12，其中所述溶液基本上不含任何附加的缓冲剂和任何选自peg、赖氨酸、精氨酸、环糊精(特别是羟丙基-β-环糊精(hpbcd))的络合性增溶剂；
[0139]
ii)如果需要，将步骤i)中获得的溶液的ph调节到7至8的范围，优选用hcl进行调节；
[0140]
iii)任选地将所获得的溶液过滤。
[0141]
在一个优选的实施方式中，本发明的药物组合物的生产方法包括以下步骤：
[0142]
i)提供莱特莫韦钠盐或其溶剂合物和至少一种赋形剂在生理学可接受的稀释剂
(特别是胃肠外可接受的稀释剂)中的溶液，所述赋形剂选自：碳水化合物，特别是选自蔗糖和甘露糖醇；氨基酸，特别是苯丙氨酸；聚烷氧基化合物，特别是泊洛沙姆，更特别是泊洛沙姆188；和聚乙烯吡咯烷酮(pvp)，特别是pvp pf12，其中所述溶液基本上不含任何附加的缓冲剂和任何选自peg、赖氨酸、精氨酸、环糊精(特别是羟丙基-β-环糊精(hpbcd))的络合性增溶剂；
[0143]
ii)如果需要，将步骤i)中获得的溶液的ph调节到7至8的范围，优选用hcl进行调节；
[0144]
iii)任选地将所获得的溶液过滤；
[0145]
iv)将所获得的溶液冷冻干燥以提供冻干物。
[0146]
在一个优选的实施方式中，本发明的药物组合物的生产方法包括以下步骤：
[0147]
i)提供莱特莫韦钠盐或其溶剂合物和至少一种赋形剂在生理学可接受的稀释剂(特别是胃肠外可接受的稀释剂)中的溶液，所述赋形剂选自：碳水化合物，特别是选自蔗糖和甘露糖醇；氨基酸，特别是苯丙氨酸；聚烷氧基化合物，特别是泊洛沙姆，更特别是泊洛沙姆188；和聚乙烯吡咯烷酮(pvp)，特别是pvp pf12，其中所述溶液基本上不含任何附加的缓冲剂和任何选自peg、赖氨酸、精氨酸、环糊精(特别是羟丙基-β-环糊精(hpbcd))的络合性增溶剂；
[0148]
ii)如果需要，将步骤i)中获得的溶液的ph调节到7至8的范围，优选用hcl进行调节；
[0149]
iii)任选地将所获得的溶液过滤；
[0150]
iv)将所获得的溶液冷冻干燥以提供冻干物；
[0151]
v)在肠胃外可接受的稀释剂中重构所述冻干物，所述稀释剂基本上不含选自peg、赖氨酸、精氨酸、环糊精(特别是羟丙基-β-环糊精(hpbcd))的络合性增溶剂。
[0152]
上述步骤i至v不一定表示具体的顺序或步骤编号。然而，优选地，所述方法的步骤以如上所示的次序执行。所述步骤中的一些可以是可选的，并且在一些实施方式中，任选的步骤不执行。例如，在一个实施方式中，步骤ii之后可直接接着步骤iv而不执行步骤iii。还有，以上所示的步骤不排除未明确提及的附加步骤。例如，在步骤i和/或ii中获得的溶液可任选地进行搅拌。
[0153]
本发明的主题还涉及一种药物组合物，其可通过本文公开的任何方法获得。特别地，本发明的主题涉及一种液体药物组合物，其通过包括如任何前述实施方式中定义的步骤i至iii的方法获得。本发明的主题还涉及一种固体药物组合物，其通过包括如任何前述实施方式中定义的步骤i至iv的方法获得。本发明的主题还涉及一种液体药物组合物，其包含溶解在胃肠外可接受的稀释剂中的所述固体药物组合物，所述液体药物组合物通过包括如任何前述实施方式中定义的步骤i至v的方法获得。
[0154]
本发明的药物组合物可用于生产药物，所述药物适合于在防止和/或疱疹病毒类的代表性病毒(特别是巨细胞病毒、特别是人巨细胞病毒)感染的方法中使用。
[0155]
在另一个方面，本发明涉及本发明的药物组合物供用于和/或防止疾病的方法中，所述疾病优选病毒感染，特别是人巨细胞病毒(hcmv)感染或疱疹病毒类其它代表性病毒感染。
[0156]
本发明的一个附加方面涉及本发明的药物组合物在和/或防止疾病的方法中
的用途，所述疾病优选病毒感染，特别是人巨细胞病毒(hcmv)感染或疱疹病毒类其它代表性病毒感染。
[0157]
本发明的另一个方面涉及本发明的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于和/或防止疾病，特别是病毒感染，优选人巨细胞病毒(hcmv)感染或疱疹病毒类中其它成员感染。
[0158]
本发明的另一个方面涉及一种通过施用所述本发明的药物组合物在有此需要的对象中和/或防止病毒感染、优选人巨细胞病毒(hcmv)感染或疱疹病毒类中其它成员感染的方法。在一个实施方式中，所述对象选自新生儿、需要特定实体器官移植的对象例如有肾损害的对象、和需要异基因造血干细胞移植的对象。
[0159]
通常，已证明以每公斤体重约0.001至10毫克、优选每公斤体重0.01至5毫克施用2-[(4s)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4h-喹唑啉-4-基]乙酸(莱特莫韦)的方式施用所述药物组合物是有利的。
[0160]
然而，可能有必要偏离所叙述的莱特莫韦量，即这取决于体重、个体对活性物质的反应及其施用的时间和间隔。例如，在某些情况下，施用少于上述最小量的莱特莫韦可能就足够了，而在其它情况下，可能超过所叙述的上限。当施用大的量时，可建议在一天中以几个单独的剂量来分配这些量。
[0161]
根据上述文本，以下连续编号的实施方式提供了本发明的其它具体方面：
[0162]
1.一种包含式(i)的莱特莫韦钠盐或其溶剂合物的药物组合物，
[0163][0164]
其中所述组合物基本上不含选自peg、赖氨酸、精氨酸、环糊精(特别是羟丙基-β-环糊精(hpbcd))的络合性增溶剂。
[0165]
2.根据实施方式1所述的药物组合物，其还包含至少一种赋形剂，所述赋形剂选自：碳水化合物，特别是选自蔗糖和甘露糖醇；氨基酸，特别是苯丙氨酸；聚烷氧基化合物，特别是泊洛沙姆，更特别是泊洛沙姆188；和聚乙烯吡咯烷酮(pvp)，特别是pvp pf12。
[0166]
3.根据实施方式1所述的药物组合物，其中所述药物组合物基本上不含络合性增溶剂。
[0167]
4.根据实施方式1或2中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含聚烷氧基化合物、特别是泊洛沙姆、更特别是泊洛沙姆188，并且基本上不含其它络合性增溶剂。
[0168]
5.根据实施方式2所述的药物组合物，其中所述赋形剂是甘露糖醇或蔗糖或其组合。
[0169]
6.根据实施方式1至5中任一项所述的药物组合物，其还包含缓冲剂，优选三羟甲基氨基甲烷(tris)。
[0170]
7.根据实施方式1至6中任一项所述的药物组合物，其还包含hcl。
[0171]
8.根据实施方式1至7中任一项所述的药物组合物，其是固体形式。
[0172]
9.根据实施方式8所述的药物组合物，其中所述莱特莫韦钠盐是无定形形式。
[0173]
10.根据实施方式8或9所述的药物组合物，其中，在溶解于胃肠外可接受的稀释剂中之后，所述药物制剂的固体形式具有7至8的ph并且其中所述药物组合物任选地还包含hcl。
[0174]
11.根据实施方式1至7中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物是液体形式。
[0175]
12.根据实施方式1至11中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物是口服剂型。
[0176]
13.根据实施方式11所述的药物组合物，其中所述药物组合物的液体形式适合于静脉内(iv)应用或注射。
[0177]
14.根据实施方式11或13所述的药物组合物，其ph在7至8范围内。
[0178]
15.根据实施方式11至14中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物中莱特莫韦钠盐或其溶剂合物的浓度以莱特莫韦游离碱计在1至100mg/ml的范围内，优选在20至100mg/ml的范围内。
[0179]
16.根据实施方式1至15中任一项所述的药物组合物，其根据ich q1a(r2)具有覆盖气候带i至iv的稳定性。
[0180]
17.根据实施方式8至10中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物的所述固体形式是冻干物。
[0181]
18.一种生产如实施方式1至17中任一项所定义的药物组合物的方法，所述方法包括以下步骤：
[0182]
i)提供莱特莫韦钠盐或其溶剂合物和任选的至少一种赋形剂的溶液，所述赋形剂选自：碳水化合物，特别是选自蔗糖和甘露糖醇；氨基酸，特别是苯丙氨酸；聚烷氧基化合物，特别是泊洛沙姆，更特别是泊洛沙姆188；和聚乙烯吡咯烷酮(pvp)，特别是pvp pf12；
[0183]
ii)如果需要，用hcl将步骤i)中获得的溶液的ph调节到7至8的范围；
[0184]
iii)任选地将所获得的溶液过滤。
[0185]
19.根据实施方式18所述的方法，其中所述莱特莫韦钠盐是无定形形式，或者是结晶一水合物或结晶三水合物。
[0186]
20.根据实施方式18或19所述的方法，其还包括将所获得的溶液冷冻干燥以提供冻干物的后续附加步骤。
[0187]
21.根据实施方式20所述的方法，其还包括下述的后续附加步骤：将所述冻干物在第一胃肠外可接受的稀释剂中重构以提供浓度范围为1至100mg/ml的重构溶液并且任选地用第二胃肠外可接受的稀释剂进一步稀释所述重构溶液至注射或输注可接受的最终浓度，其中所述第一和所述第二胃肠外可接受的稀释剂可以彼此相同或不同。
[0188]
22.根据实施方式1至17中任一项所述的药物组合物，其可通过实施方式18至20中任一项所述的方法获得。
[0189]
23.根据实施方式1至16或22中任一项所述的药物组合物，其用于和/或防止疾病的方法中，所述疾病特别是病毒感染，优选人巨细胞病毒(hcmv)感染或疱疹病毒类中其它成员感染。
[0190]
24.根据实施方式1至16或22中任一项所述的药物组合物用于制备药物的用途，所述药物用于和/或防止疾病，所述疾病特别是病毒感染，优选人巨细胞病毒(hcmv)感染或疱疹病毒类中其它成员感染。
[0191]
25.一种在有此需要的对象中和/或防止病毒感染、优选人巨细胞病毒(hcmv)感染或疱疹病毒类中其它成员感染的方法，所述方法包括施用根据实施方式1至16或22中任一项所述的药物组合物。
[0192]
现在将在非限制性实施例的基础上详细描述本发明。
[0193]
除非另有说明，以下测试和实施例中给出的百分比是重量百分比，份数是重量比例，液体溶液的溶剂比、稀释比和浓度在每种情况下都与体积相关。
[0194]
缩写
[0195]
api活物成分
[0196]
h小时
[0197]
hcl盐酸
[0198]
hepes(4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸)
[0199]
hpbcd羟丙基-β-环糊精
[0200]
hplc高压液相谱
[0201]
conc.浓
[0202]
min.分钟
[0203]
lo光阻
[0204]
laf空气层流
[0205]
nmr核磁共振波谱法
[0206]
ntu散射浊度单位
[0207]
peg聚乙二醇
[0208]
pde允许每日暴露量
[0209]rt
(hplc中的)保留时间
[0210]
rp-hplc反相高压液相谱
[0211]
rpm每分钟转数
[0212]
分析方法
[0213]
样品重构和重构时间
[0214]
在通过目视检查、ph、渗透压、浊度、光阻和rp-hplc进行分析之前，对样品进行重构。每种制剂取一个样品并测量直至冻干饼块完全重构的时间。冻干产物在laf条件下重构。
[0215]
为了将所选制剂的不同固体含量纳入考虑，进行了冻干期间失水量的重量法测定。在冻干之前和之后称取每种制剂各6小瓶，并计算失水量。用计算出的水量重构所述样品。重构后，将样品储存在2-8℃。
[0216]
通过使用合适的移液管将确定的水量添加到所述冻干产物中(进入小瓶的中心)。
小心地旋转小瓶。重构时间被测量为在添加所述液体后实现冻干产品完全重构的时间。
[0217]
目视检查
[0218]
根据欧洲药典(第9版；专论2.9.20)，在温和的手动径向搅拌下，在白背景前5秒和黑背景前5秒来检查样品是否存在可见的粒子。所述检查由两名训练有素的检查员独立进行。如果观察到可见粒子，则将其进一步分类为少数、中等数量或许多粒子。
[0219]
在样品检查前，通过用照度计测量照明强度来检查系统性能。
[0220]
ph
[0221]
样品的ph值用配备有标准离子强度电极(inlab micro pro-ism)与温度传感器的校准ph计(mettler toledo ag，schwerzenbach，瑞士)测量。每次测量后，用水彻底清洗测量探头。所述ph测量用～150μl的分析体积在n＝1和限定温度22℃
±
3℃下进行。
[0222]
每天都使用ph 7.00、ph 4.01和ph 9.21的缓冲液(inlab solutions，mettler toledo ag)对ph计进行3点校准。另外，在开始样品测量之前检查ph 7.00的参考缓冲液。
[0223]
浊度
[0224]
使用在400-600nm(使用usepa滤光片)下工作并以90
°
角检测的hach 2100an浊度计(hach lange，duesseldorf，德国)进行样品的浊度测量。该系统使用浊度标准品(hach lange，duesseldorf，德国)定期校准。所述测量分析了2.0ml样品。结果以散射浊度单位(ntu)给出。
[0225]
光阻(lo)
[0226]
使用pamas svss-c传感器hcb-ld-25/25(partikelmess-und analysensysteme gmbh，rutesheim，德国)进行光阻测量。
[0227]
对于光阻测量，所述样品优选在未稀释的情况下或在用过滤的制剂缓冲液稀释至仪器的工作范围后进行分析。
[0228]
所有测量均按照usp《787》小量方法进行。分别基于对粒子尺寸≥1、2、5、10、15、25、50和100μm的最后三次子运行，来计算粒子浓度的平均结果。
[0229]
在每次样品测量之前，使用高纯水进行洗涤步骤并通过清洁度检查进行验证。
[0230]
反相高效液相谱(rp-hplc)
[0231]
使用rp-hplc来确定莱特莫韦游离碱和潜在降解产物的浓度。表1概述了用于rp-hplc分析的洗脱液。
[0232]
表1
[0233][0234]
以下参数用于rp-hplc方法：
[0235][0236]
表2显示了用于rp-hplc方法的梯度。
[0237]
表2：rp-hplc分析期间应用的梯度
[0238]
时间[min]洗脱液b[％]0.005.01.005.020.0095.023.0095.023.105.026.005.0
[0239]
以1.5mg/ml的目标浓度(针对溶液中的莱特莫韦游离碱进行校正)，在水中新鲜制备莱特莫韦结晶钠三水合物盐的参比溶液。该参比溶液在每个序列的开始和结束时注入。使用参比标准品的校准曲线来定量溶液中的莱特莫韦游离碱，只要注入的1.5ml/ml参比溶液显示完全回收即可。
[0240]
将样品在水中稀释至1mg/ml(针对溶液中的莱特莫韦游离碱进行校正)，并以5μl的进样量进行分析。进样前，将稀释的样品以10,000rpm离心3分钟。在每次样品或参比进样后，进行两次空白进样(水)以尽量减少样品残留。
[0241]
对所有的api相关峰手动进行峰积分。对空白或制剂缓冲液进样中也存在的峰予以忽略。非基线分离的峰通过在两个峰的峰谷中/峰肩处进行的垂直下降来分割。
[0242]
冻干饼块外观
[0243]
冻干饼块在干燥后通过目视检查来评价。考虑的参数是饼块的致密性、饼块的形状、颜和整体外观。
[0244]
冻干显微镜(fdm)
[0245]
通过冻干显微镜(fdsc 196，resultec)分析冷冻制剂在真空下的行为。
[0246]
对于每种制剂，将2μl样品移液到石英坩埚上。将样品冷冻至-50℃，然后施加真空并加热样品，包括在例如-40℃下的等温步骤，直到观察到塌陷和熔化。
[0247]
在坍塌进展期间，定期拍摄图像。基于图像，从冰升华界面后面出现半透明的点或裂缝来确定冷冻溶液的塌陷起始温度(t
c,on
)。
[0248]
差示扫描量热法(dsc)
[0249]
使用在mettler toledo dsc1_943(mettler toledo，giessen，德国)中的差示扫描量热法(dsc)来确定冷冻制剂的热事件(最大限度冷冻浓缩溶液的玻璃化转变温度(t
g’))和冻干产品的热事件(玻璃化转变温度(tg))。
[0250]
卡尔费休(karl-fischer)滴定(kf)
[0251]
使用配备顶空模块的库仑卡尔费休滴定仪aqua 40.00(analytik jena gmbh，jena，德国)来测定冻干饼块的含水量。称取冻干产品放入玻璃小瓶中，并在通过管道系统连接到反应容器的烘箱中加热至120℃。蒸发的水转移到滴定溶液中并测定水的量。
[0252]
x射线粉末衍射(xrd)
[0253]
采用广角x射线粉末衍射(xrd)研究冻干产品的形态。使用配备了铜阳极(45kv，40ma，k
α1
发射波长为0.154nm)和pixcel3d检测器的x射线衍射仪empyrean(panalytical，almelo，netherlands)。以反射模式在5-45
°
2θ的角度范围内分析冻干产品，以检测结晶和/或无定形结构的存在。
[0254]
实施例
[0255]
实施例1.冻干前制剂筛选
[0256]
一般程序：
[0257]
如下所述制备50ml的每种制剂f1-f16：称取相应的赋形剂放入洗涤过的烧杯中并随后溶解在使用约80％目标体积的水中。之后，将莱特莫韦钠盐三水合物溶解在相应的制剂缓冲液中至最终api浓度为20mg/ml(对溶液中的莱特莫韦游离碱以1.13的校正因子进行校正)。根据表3调节ph至目标值。对于制剂f16，将聚山梨醇酯20(ps20)掺入到经ph调节的材料中，以达到0.02％(w/v)的最终ps20浓度。最终使用水(适量)将制剂填充至目标体积。
[0258]
在laf条件下，通过0.2-μm尼龙膜针筒式滤器来过滤制剂。
[0259]
在laf条件下将14ml的体积转移到经过洗涤、灭菌和干燥的20r玻璃小瓶中。用经灭菌和干燥的橡胶塞封闭小瓶并轧盖。随后，将这些小瓶用于(i)进行零时间分析和(ii)室温下的储存稳定性研究。
[0260]
以下冻干前制剂按照一般程序进行研究，如表3所示：
[0261]
表3.研究的冻干前制剂
[0262][0263][0264]
结果
[0265]
三种制剂(f3、f5和f7)在ph调节前未溶解在初始的缓冲制剂中。20mm磷酸钠和20mm hepes不是溶解莱特莫韦钠盐三水合物形式的合适缓冲体系。
[0266]
在ph调节期间，当使用柠檬酸和磷酸(f10、f11)代替hcl时，出人意料地观察到原料药沉淀。在室温下长时间搅拌约24小时后，仍观察到沉淀物。
[0267]
tween 20作为表面活性剂(f16)也导致沉淀。在室温下长时间搅拌约24小时后，仍观察到沉淀物。
[0268]
因此，制剂f3、f5、f7、f10、f11和f16被排除在进一步调查之外。仅对16种计划制剂中的10种进行了进一步研究。
[0269]
在72小时内，所有制剂中均未观察到ph、渗透压、纯度和api含量(通过rp-hplc测定))的变化。使用组氨酸缓冲液(f6)和ph 7.6的无缓冲液(f9)的制剂随时间推移显示出浊度水平增加。ph较高的制剂(f2和f8)在72小时后没有显示可见的粒子。
[0270]
16种制剂中的10种在制备和ph调节后显示出澄清溶液。hcl是调节ph的优选酸。
tris缓冲液是最合适的缓冲体系。
[0271]
实施例2.冻干制剂的开发
[0272]
根据实施例1的筛选结果，选择了以下进一步的候选制剂，如表4所示：
[0273]
表4.研究的冻干制剂
[0274][0275][0276]
*在商业稀释剂中稀释后
[0277]
根据以下一般程序研究候选制剂：
[0278]
如下所述制备两百五十(250ml)的每种制剂：称取相应的赋形剂放入洗涤过的烧
杯中并随后溶解在使用约80％目标体积的水中。然后，将莱特莫韦钠盐三水合物溶解在相应的制剂缓冲液中至最终api浓度为20mg/ml(对溶液中的莱特莫韦游离碱以1.13的校正因子进行校正)。添加0.4m hcl将ph调节至目标值。将所述制剂用水(适量)填充至目标体积。
[0279]
将所述制剂使用配备有0.2-μm尼龙膜的真空过滤系统进行过滤。
[0280]
在laf条件下将13ml的体积转移到经洗涤、灭菌和干燥的20r玻璃小瓶中。用经灭菌和干燥的橡胶塞将小瓶部分封闭，并通过使用如表5中所述的标准冻干周期进行冻干：
[0281]
表5.冻干周期
[0282][0283][0284]
冻干后，将所有小瓶轧盖、贴标签、分析并在25℃/60％相对湿度和40℃/75％相对湿度下稳定放置1个月。
[0285]
结果：
[0286]
五种含精氨酸的制剂中的两种(f28和f31)在ph调节期间沉淀。在室温下长时间搅拌约24小时后，仍观察到沉淀物。
[0287]
含苯丙氨酸的制剂不需要任何ph调节。
[0288]
因此，f28和f31被排除在进一步调查之外。对15种计划制剂中的13种继续进行研究。
[0289]
含精氨酸的制剂(f21、f24和f25)显示出浊度水平增加。精氨酸不提高api溶解度。
[0290]
含泊洛沙姆的制剂(f29)在ph调节过程期间显示出沉淀最少，这可导致此类制剂的可制造性改善。
[0291]
除f27外，所有制剂均显示无定形饼块基质。
[0292]
在1个月内，任何所述示例性制剂的dsc、ph、饼块外观、含水量(通过卡尔费休滴定法测定)、渗透压、纯度和api含量(通过rp-hplc测定)、xrd均未观察到变化。
[0293]
实施例3.冻干制剂的重构
[0294]
实施例2的冻干制剂根据以下一般程序进一步重构：
[0295]
将注射用水加入到所述冻干物中。取下撕拉盖后使用20-ml注射器和20g针头(长度40mm)进行添加。通过温和的手动旋转将小瓶的内容物小心地匀化。平行地，使用50-ml注射器和mini-spike配液穿刺器分别在一个空输液袋中充入288ml的两种胃肠外混合稀释剂(5％葡萄糖和乳酸林格氏液)。
[0296]
使用20-ml注射器和20g针头(长度40mm)，每小瓶取出体积12ml的浓度为20mg/ml的重构冻干物。然后将该体积直接注入含稀释剂的输液袋中，使最终浓度为0.8mg/ml。
[0297]
结果：
[0298]
在乳酸林格氏液中重构的所有制剂均在生理ph范围内(7.4
–
7.8)。
[0299]
具有较高api浓度80mg/ml的制剂(f30)显示出显著延长的重构时间，为约33分钟。所有其它制剂在1至5分钟之间重构。
[0300]
所述稳定储存的冻干物样品根据一般程序重构。
[0301]
在1个月内，在任何所述示例性制剂中都没有观察到重构时间、浊度、ph、渗透压和纯度(通过rp-hplc测定)的变化。
[0302]
实施例4.进一步的制剂优化
[0303]
根据前面实施例的结果，选择了以下进一步的候选制剂，如表6所示：
[0304]
表6：最终候选制剂
[0305][0306]
根据实施例2的一般程序制备冻干物。冻干后，将所有小瓶轧盖、贴标签、分析并在25℃/60％相对湿度和40℃/75％相对湿度下稳定放置3个月。
[0307]
在3个月内，任何所述示例性制剂的dsc、ph、饼块外观、含水量(通过卡尔费休滴定法测定)、渗透压、纯度和api含量(通过rp-hplc测定)、xrd均未观察到变化。
[0308]
根据实施例3的一般程序对所述冻干物进行重构。
[0309]
含苯丙氨酸的制剂(f36)显示出重构时间多于10分钟。所有其它制剂均在不到2分钟内重构。
[0310]
在3个月内，在任何所述示例性制剂中都没有观察到重构时间、浊度、ph、渗透压和纯度(通过rp-hplc测定)的变化。
[0311]
用于静脉内应用的示例性候选制剂
[0312]
基于实施例1-4的结果，制剂f32、f33、f34和f35被确定为适合静脉内应用。在这些候选物之中，由于新生儿用静脉内制剂对于表7中列出的不同赋形剂可接受的允许每日暴
露量，f32和f33被确定适合于新生儿的静脉内应用：
[0313]
表7.某些赋形剂的允许每日暴露量
[0314]
赋形剂pde蔗糖11.3毫克/天乳糖5.7毫克/天海藻糖25.8毫克/天甘露糖醇75毫克/天聚乙烯吡咯烷酮pf12由于潜在风险，不允许在新生儿人中使用泊洛沙姆11.3毫克/天
[0315]
实施例5.无赋形剂制剂的开发
[0316]
直接称取0.3164g莱特莫韦钠三水合物盐装入将洗涤、灭菌和干燥的20r玻璃小瓶中。考虑到所述结晶三水合物盐的校正因子1.13，这相当于每小瓶280mg莱特莫韦游离碱。相应地制备六个小瓶。将小瓶塞住并轧盖。
[0317]
将14ml注射用水添加到每个含有280mg莱特莫韦游离碱的20r小瓶中，使浓度为20mg/ml。从小瓶除去撕拉盖后，使用20-ml一次性注射器和40mm长的20g针头添加注射用水。
[0318]
通过温和的手动旋转将小瓶的内容物小心地匀化。平行地，使用50-ml注射器和mini-spike配液穿刺器，在两个空输液袋中充入288ml的每种胃肠外混合稀释剂(乳酸林格氏液、0.9％盐水和5％右旋糖溶液)。使用20-ml一次性注射器和40mm长的20g针头抽取12ml的小瓶内容物。将该12ml总体积直接注入含有稀释剂的输液袋中。注射后，通过温和的手动旋转将袋中的内容物小心地匀化。采用每种稀释剂的两个独立制剂，即总共准备了6个输液袋。随后，将制备好的输液袋置于室温下(避光)保存，24小时(t24h)后分析另一个样品。
[0319]
基于目视检查，在24小时内所述重构的制剂均未沉淀。
[0320]
对于用乳酸林格氏液重构的溶液，观察到ph为7.8。令人惊讶的是，不需要调节ph。
[0321]
其它两种稀释剂的ph值略高(ph 8.0)。

技术特征：

1.一种生产包含式(i)的莱特莫韦钠盐或其溶剂合物的药物组合物的方法，所述方法包括以下步骤：i)提供莱特莫韦钠盐或其溶剂合物与至少一种赋形剂在生理学可接受的稀释剂、特别是胃肠外可接受的稀释剂中的溶液，所述赋形剂选自：碳水化合物，特别是选自蔗糖和甘露糖醇；氨基酸，特别是苯丙氨酸；聚烷氧基化合物，特别是泊洛沙姆，更特别是泊洛沙姆188；以及聚乙烯吡咯烷酮(pvp)，特别是pvp pf12，其中所述溶液基本上不含任何附加的缓冲剂和任何选自peg、赖氨酸、精氨酸、环糊精、特别是羟丙基-β-环糊精(hpbcd)的络合性增溶剂；ii)如果需要，将步骤i)中获得的所述溶液的ph调节到7至8的范围，优选用hcl进行调节；iii)任选地将所获得的溶液过滤。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述莱特莫韦钠盐是无定形形式，或者所述莱特莫韦钠盐的溶剂合物是结晶一水合物或结晶三水合物。3.根据权利要求1或2所述的方法，其还包括冷冻干燥所获得的溶液以提供冻干物的后续附加步骤。4.根据权利要求3所述的方法，其还包括在胃肠外可接受的稀释剂中重构所述冻干物的步骤，所述稀释剂基本上不含选自peg、赖氨酸、精氨酸、环糊精、特别是羟丙基-β-环糊精(hpbcd)的络合性增溶剂。5.一种液体药物组合物，其包含溶解在生理学可接受的稀释剂、特别是胃肠外可接受的稀释剂中的式(i)的莱特莫韦钠盐或其溶剂合物，
其中所述液体药物组合物基本上不含选自peg、赖氨酸、精氨酸、环糊精、特别是羟丙基-β-环糊精(hpbcd)的络合性增溶剂。6.根据权利要求5所述的液体药物组合物，其还包含至少一种赋形剂，所述赋形剂选自：碳水化合物，特别是选自蔗糖和甘露糖醇；氨基酸，特别是苯丙氨酸；聚烷氧基化合物，特别是泊洛沙姆，更特别是泊洛沙姆188；和聚乙烯吡咯烷酮(pvp)，特别是pvp pf12。7.根据权利要求5或6所述的液体药物组合物，其还包含聚烷氧基化合物、特别是泊洛沙姆、更特别是泊洛沙姆188，并且基本上不含其它络合性增溶剂。8.根据权利要求6或7所述的液体药物组合物，其中所述赋形剂是甘露糖醇或蔗糖或其组合。9.根据权利要求5至8中任一项所述的液体药物组合物，其还包含缓冲剂，优选三羟甲基氨基甲烷(tris)。10.根据权利要求5至9中任一项所述的液体药物组合物，其还包含hcl。11.根据权利要求5至10中任一项所述的液体药物组合物，其具有7至8的ph。12.根据权利要求5至11中任一项所述的液体药物组合物，其可通过权利要求1或2所述的方法获得。13.根据权利要求5至12中任一项所述的液体药物组合物，其适合口服应用。14.一种固体药物组合物，其包含式(i)的莱特莫韦钠盐或其溶剂合物，其中所述固体药物组合物基本上不含选自peg、赖氨酸、精氨酸、环糊精、特别是羟丙基-β-环糊精(hpbcd)的络合性增溶剂，并且能够在溶解于水中时提供溶液而无需任何附加的缓冲剂且无需任何附加的络合性增溶剂，所述络合性增溶剂选自peg、赖氨酸、精氨酸、环糊精、特别是羟丙基-β-环糊精(hpbcd)，其中所述溶液包含以莱特莫韦游离碱计浓度在20mg/ml至100mg/ml范围内的所述莱特莫韦钠盐或其溶剂合物，并且表现出在7至8、优选7.4至7.8范围内的ph。15.根据权利要求14所述的固体药物组合物，其是冻干物。16.根据权利要求15所述的固体药物组合物，其可通过权利要求3所述的方法获得。17.一种液体药物组合物，其包含溶解在第一胃肠外可接受的稀释剂中的根据权利要
求14至16中任一项所述的固体药物组合物，所述第一胃肠外可接受稀释剂基本上不含选自peg、赖氨酸、精氨酸、环糊精、特别是羟丙基-β-环糊精(hpbcd)的络合性增溶剂，所述液体药物组合物以莱特莫韦游离碱计浓度在20至100mg/ml范围内。18.根据权利要求17所述的液体药物组合物，其在第二胃肠外可接受的稀释剂中被稀释到静脉(iv)注射或输注可接受的浓度，所述第二胃肠外可接受的稀释剂基本上不含选自peg、赖氨酸、精氨酸、环糊精、特别是羟丙基-β-环糊精(hpbcd)的络合性增溶剂，其中所述第一胃肠外可接受的稀释剂和所述第二胃肠外可接受的稀释剂彼此相同或不同。19.根据权利要求17或18所述的液体药物组合物，其具有7至8的ph。20.根据权利要求17至19中任一项所述的液体药物组合物，其可通过权利要求4所述的方法获得。21.根据权利要求5至13中任一项所述的液体药物组合物、根据权利要求14至16中任一项所述的固体药物组合物或根据权利要求17至20中任一项所述的液体药物组合物，其具有依照ich q1a(r2)覆盖气候带i至iv的稳定性。22.根据权利要求5至13或21中任一项所述的液体药物组合物、根据权利要求14至16或21中任一项所述的固体药物组合物或根据权利要求17至21中任一项所述的液体药物组合物，其用于和/或防止疾病、特别是病毒感染、优选人巨细胞病毒(hcmv)感染或疱疹病毒类中其它成员感染的方法中。23.根据权利要求5至13或21中任一项所述的液体药物组合物、根据权利要求14至16或21中任一项所述的固体药物组合物或根据权利要求17至21中任一项所述的液体药物组合物，其供制备用于和/或防止疾病、特别是病毒感染、优选人巨细胞病毒(hcmv)感染或疱疹病毒类中其它成员感染的药物。24.一种在有需要的对象中和/或防止病毒感染、优选人巨细胞病毒(hcmv)感染或疱疹病毒类中其它成员感染的方法，所述方法包括施用根据权利要求5至13或21中任一项所述的液体药物组合物、根据权利要求14至16或21中任一项所述的固体药物组合物或根据权利要求17至21中任一项所述的液体药物组合物。

技术总结

本发明涉及新的含有2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸钠的稳定药物组合物，其基本上不含络合性增溶剂，例如PEG、环糊精、赖氨酸、精氨酸，特别是HPBCD。本发明还涉及制备所述药物组合物的方法。本发明还涉及所述药物组合物在疾病的方法和/或作为疾病预防药中的用途，特别是其作为抗病毒剂、优选抗巨细胞病毒的抗病毒剂的用途。优选抗巨细胞病毒的抗病毒剂的用途。