四川大学学报（医学版）2021，52 (3 ) :387 - 395
J Sichuan Univ ( Med Sci) doi: 10.12182/20210560501
•综述.
李永兴，崔淑方，孟卫，胡海洋&，王琛&
中国药科大学天然药物活性组分与药效国家重点实验室（中国药科大学生命科学与技术学院）（南京210009)
【摘要】线粒体是细胞中广泛存在的一种重要细胞器，除了管控细胞的能量制造和代谢外，线粒体还能参与细胞的 抗感染、凋亡以及自噬等多种生物学过程。当外界环境或者细胞内部的有害刺激对线粒体造成应激反应时，线粒体会将 包含其自身DNA(mitochondrial DNA，mtDNA)的线粒体基质释放到细胞质中。胞质内的mtDNA作为一种损伤相关分子 模式，会激活不同的DNA模式识别受体，诱发机体的固有免疫反应。环化GMP-AMP合成酶(cGAS)是近些年来新发现的 关键DNA受体，可通过催化形成第二信使cGAMP(2T-cGAMP)激活干扰素刺激基因(STING)依赖的信号通路。除了可 抵抗病原微生感染，cGAS-STING信号通路在自身免疫、肿瘤和衰老等多种病理生理过程中均发挥重要作用。本综述主 要讨论线粒 体应激中释放的mtDNA如何激活cGAS-STING固有免疫信号通路以及与此相关的疾病，以期推动线粒体在固 有免疫作用中的基础研究，并为以线粒体为靶点进行相关药物的开发提供新策略。
【关键词】线粒体应激线粒体DNA 固有免疫cGAS-STING信号通路STING
Mitochondrial DNA and cGAS-STING Innate Immune Signaling Pathway: Latest Research Progress LI Yong-xing，CUI Shu-fang, MENG Wei, HU Hai-yang^ y WANG ChenA. State Key Laboratory of Natural Medicines, School of Life Science and Technology^ China Pharmaceutical University, Nanjing 210009, China
A Correspondingauthor,HUHai-yang,E-mail:*****************;WANGChen,E-mail：*****************
【Abstract】Mitochondria are important organelles that present extensively in cells, serving diverse functions. In addition to controlling cell energy production and metabolism, mitochondria are also involved in various biological processes, including anti-infection, apoptosis, and autophagy. Harmful stimuli from external environment or those generated by the cells themselves can damage mitochondria and cause mitochondrial stress response, during which the mitochondrial matrix containing mitochondrial DNA (mtDNA) can leak into the cytoplasm. Cytoplasmic mtDNA, acting as a
damage-associated molecular pattern (DAMP), can activate a panel of DNA sensors and elicit innate immune response in organisms. Cyclic GMP-AMP synthase (cGAS), a key intracellular DNA sensor, can catalyze the conversion of GTP and ATP to cyclic GMP-AMP (2,3,-cGAMP), which serves as second messenger to bind and activate stimulator of interferon gene (STING), an endoplasmic adaptor protein. Beyond its critical roles in anti-microbial immunity, cGAS- STING pathway also serves important functions in many pathological and physiological processes such as autoimmunity, tumor and senescence. In this review, we focus on how the mtDNA released during mitochonrial stress response activates the cGAS-STING innate immune signaling pathway and the associated diseases, in order to help promote basic research about the role of mitochondria in innate immunity and provide new strategies for developing mitochondria- targeting drugs.
【K eyw ords】Mitochondrial stress Mitochondrial DNA Innate immunity cGAS-STING signaling STING
线粒体最早发现于19世纪，现有研究普遍认为线粒 体是由共生于细胞内的细菌长期演变而来，在调节细胞 稳态的过程中发挥重要作用m。线粒体是细胞内氧化磷 酸化和产生ATP的主要场所，调控细胞内的多种生物学 过程|21。当外界环境或细胞内部的有害刺激对线粒体的 DNA(mitochondrial DNA,mtDNA)、蛋白质或脂质造成 损伤时，线粒体会发生结构功能的紊乱，从而引起线粒体
*国家自然科学基金青年基金(No. 31801076)和江苏省青年基金(No. BK20180555)资助
A 通信作者，胡海洋，E-mail: haiyanghu@cpu.edu；王探，E-mail: cwang 1971 @cpu.edu 应激|31。引起线粒体应激的外部因素包括放射物、有毒 的化学物质或病原微生物的感染等，内部因素包括代谢 过程或者修复途径产生的基因突变或电子传递链自发产 生的活性氧（reactive oxygen species,ROS)等。在应激过 程中，线粒体会选择修复损伤的DNA、降解损伤的蛋白 质/脂质或进行线粒体非折叠蛋白反应等，以保证线粒体 结构和功能的正常。当这些挽救措施都失败后，线粒体 会释放包含mtDNA的内容物，触发固有免疫反应|31。
固有免疫反应是机体针对病原微生物产生的非特异 性的快速免疫应答。宿主利用其胚系基因编码的模式识 别受体（pattern-recognition receptors,PRRs )识别病原微
388四川大学学报(医学版)第52卷
生物的一些结构成分如核酸、蛋白质、细菌脂多糖和鞭 毛等，这些固有成分统称为病原相关分子模式(pathogen-associated molecular patterns,PAMPs)14'5】。此外，PRRs还能够识别细胞受损时释放的自身蛋白质或核酸等损伤相 关分子模式（damage-associated molecular patterns, DAMPS)151。其中线粒体在应激过程中泄露到胞质内的 mtDNA是DAMPS的重要来源，胞质mtDNA可结合并 激活不同的DNA模式识别受体，诱发强烈的固有免疫反 应|31。目前已发现的存在于胞质内的D N A受体包括
DAI、IFI16、DDX41 和 DNA-PK等，但因局限于 DNA识 别序列或细胞表达类型的特异性，这些胞质DNA受体都 不具有普适性。环化鸟苷酸-腺苷酸合成酶(cyclic GMP-AMP synthase,cGAS)是近年来新发现的研究较为火热的 胞质DNA识别受体，cGAS在哺乳动物的多种细胞中都 有表达，可激活干扰素刺激基因（stimulator of interferon genes,STING)依赖的信号通路。本文就应激过程中线粒 体释放的mtDNA如何激活cGAS-STING固有免疫信号通 路以及与此相关的一些疾病和策略进行总结和分析，以期为线粒体在固有免疫作用中的相关研究提供新 方向，并为以线粒体为靶点进行相关疾病的药物开发提 供新策略。
1cGAS-STING固有免疫信号通路
cGAS属于核苷酸转移酶家族，由氨基端的DNA结合 结构域、中间的核苷酸转移酶结构域以及羧基端保守的 male abnormal21(Mab-21)结构域组成【6丨。Mab-21结构域 含有保守的锌指结构，可以嵌入DNA的大沟中。cGAS可 以通过DNA结合结构域中带正电的氨基酸残基和锌指结 构，与整体带负电的双链DNA(double-strand DNA, dsDNA)结合，这种依赖静电作用的结合使得cGAS对 DNA的识别没有序列特异性叱cGAS既可以识别来自病 毒或细菌等病原微生物的dsDNA，也可以识别病理条件 下泄露到胞质的自身DNA，比如细胞核DNA或mtDNA。cGAS与dsDNA结合之后，两者以2 : 2的比例交联形成复 合体，诱导cGAS的活性位点发生构象改变，从而催化 ATP和GTP合成环状GMP-AMP(cGAMP)。由cGAS合成 的cGAMP包含两个磷酸二酯键，一个在GMP的2'-OH和AMP的5'-磷酸
之间，另一个在AMP的3'-OH和GMP的5'-磷酸之间，被称为2'3~cGAMP|8_91。2'3'-cGAMP作为第二 信使，可以结合并激活内质网膜上的STING蛋白，诱导其 发生寡聚化形成四聚体，并从内质网转移到内质网-高尔 基体中间区域"°1。在此过程中，STING的四聚化可以作为 信号平台招募并激活TANK-结合激酶l(TANK-binding kinase 1,TBK1)，而TBK1反过来又可以磷酸化STING的
羧基末端结构域，继而招募并磷酸化干扰素调节因子3 (interferon regulatory factor 3, IRF3)"1'121。憐酸化的 IRF3形成二聚体，转移至细胞核，诱导下游I型干扰素 (type I interferon,IFN-I )和干扰素刺激基因（interferon stimulatory genes，ISGs)的转录表达，启动先天性免疫反 应"3】。此外，STING还可激活经典的NF-k B(nuclear factor kappa-B，NF-k B)信号通路，诱导肿瘤坏死因子a(TNF-a)和白介素6(interleukin-6,IL-6)等基因的表达(图1)。
起初研究者认为cGAS只存在于细胞质中，以规避 cGAS与自身核DNA的结合，引起不必要的自身免疫反 应。但近几年的研究工作表明，cGAS可存在于细胞的多 个区域，其亚细胞定位与细胞类型紧密相关。不同亚细 胞定位的cGAS，其生物学意义及相应的作用机制也不尽 相同。在基因组不稳定的细胞比如肿瘤细胞中，染体 在有丝分裂过程中会发生错误分区并因而形成微核。微 核具有膜结构，其内有来自细胞核的基因组DNA。相比 于细胞核膜，微核膜不稳定，因此cGAS更容易进人微核 中并与微核内的DNA结合，进而激活下游的STING信号 通路和IFN-I的表达114]。因此,cGAS对微核DNA的识别 代表了一种细胞内在的免疫监视机制。在巨噬细胞比如 人急性单核细胞白血病细胞(THP-1)中，
cGAS依靠富含 正电荷的氨基端结构域和质膜带负电荷的磷脂酰肌醇4, 5-二磷酸相结合，从而定位在质膜上，而缺少氨基端结构 域的cGAS则会积聚在细胞质和细胞核|151。生理条件下，cGAS的细胞膜定位可使其避免识别胞质的自身DNA以引起不必要的自身免疫反应。但病原微生物人侵时，cGAS是否以及如何从细胞膜脱落，进入到胞质中发挥抵 抗病原微生物感染的作用，目前还一无所知。
近来，cGAS的细胞核定位正引起越来越多研究者的 重视，并迅速成为一个研究热点。树突状细胞及巨噬细 胞的核内cGAS可与核蛋白NONO—起，协同增强对人免 疫缺陷病毒HIV的识别1161。存在于造血干细胞核内的 cGAS，可与cGAS拮抗环状RNA(circular RNA antagonist for cGAS,cia-cGAS)结合并丧失酶活性，以此维持造血 干细胞的内稳态|17]。在肿瘤细胞中，DNA损伤可诱导 cGAS从细胞质进入到细胞核中，以非依赖STING的方式抑制受损DNA的同源重组修复，从而促进肿瘤的发 展"8|。目前的研究表明，在绝大多数细胞中都可发现cGAS的细胞核定位，并且在相当多的细胞系中（比如MEF、L929和H ela),cGAS主要存在于细胞核中|15〃91。随着 cGAS 可存在于细胞核内这种观点被越来越多的研究者
第3期李永兴等：线粒体D N A与c G A S-S T IN G固有免疫信号通路的研宄前沿389 Radiation Toxicant Microorganism Cell death Cancer cell Bacteria Virus
图1mtDNA-cGAS-STING信号通路示意图
Fig 1The mtDNA-cGAS-STING pathway of cytosolic DNA sensing
Upon sensing abnormal intracellular DNA such as mtDNA released during mitochondrial stress, cell genomic DNA or pathogenic microorganism DNA, cGAS converts ATP and GTP into 2,3,-cGAMP. 2,3,-cGAMP then binds to STING in the endoplasmic reticulum and triggers STING trafficking to the Golgi apparatus. STING then activates the downstream kinases TBK1 and IKK to phosphorylate the transcription factors IRF3 and NF-k B respectively, ultimately inducing the expression of type I IFNs and cytokines. Genetic: DNA mutation/deletion; ROS: Reactive oxygen species; cGAS: Cyclic GMP-AMP synthase; cGAMP: Cyclic GMP-AMP; STING: Stimulator of interferon genes; IFN- I : Type I interferon; IL-6: Interleukin- 6; IRF3: Interferon regulatory factor 3; NF-k B: Nuclear factor k B.
认可，一个新的科学问题随即横亘在眼前，即核内cGAS 如何避免识别细胞核内丰富的基因组DNA。2020年9月，5个课题组同时报道了细胞核内cGAS被核小体抑制的分 子机制：核内cGAS可以纳摩尔级别的亲和力与核小体紧 密结合，该结合可阻断cGAS与自身基因组DNA的结合并 强烈抑制cGAS的酶活性％241。既然cGAS可大量存在于细 胞核内并且其酶活性被抑制，那么核内cGAS的生物学功 能及其潜在作用机制是什么？2020年12月，我们课题组 发现，当受到RNA病毒或DNA病毒刺激时，核内cGAS 可通过招募甲基转移酶Prmt5促进IFN-I启动子处H3组 蛋白第二位精氨酸发生对称双甲基化修饰，以此增强 IFN-I的转录和抗病毒的固有免疫反应[251，这一研究 结果只是揭示了核内cGAS作用机
制的冰山一角，未来还 需要更多的工作去挖掘核内cGAS的生物学功能及分子 机制。2 mtDNA与cGAS-STING信号通路
现广泛接受的线粒体起源学说为内共生，即线粒体 是由原始真核细胞吞噬的细菌经长期演化共生而形成11]。线粒体的外来属性导致其基因组DNA与细胞核DNA存 在差异。其中一个显著的差别就是相比于细胞核DNA, mtDNA的甲基化修饰程度普遍较低这使得mtDNA与 细菌的DNA极度相似，可作为异源DNA激活机体的免疫 反应。当发生线粒体应激反应时，mtDNA可通过BAX/ B A K依赖的线粒体外膜透化作用（mitochondrial outer membrane permeabilisation，MOMP)或线粒体膜通透性 转换孔（mitochondrial permeability transition pore, mPTP)释放到胞质中。进人到胞质内的mtDNA可与 cGAS结合，激活下游的STING信号通路并诱导IFN-I的产生叫28】。病理条件下mtDNA-cGAS-STING
墨菲氏滴管
信号通路的
390
四川大学学报(医学版)
第52卷
异常激活可引起IFN - I 及相关炎性基因的过度表达，这 与多种疾病的发生发展紧密相关。病原微生物的感染也 是造成线粒体应激及mtDNA 释放的重要因素，目前已在 多种微生物的感染过程中观察到mtDNA -cGAS -STING 信 号通路的激活。
①分液罐
DNA 病毒与mtDNA -cGAS -STING 信号通路。
当受到DNA 病毒的侵染时，cGAS 除了可识别病毒自 身的基因组DNA ，还能通过结合病毒感染过程中释放的
mtDNA 激活下游的STING 信号通路。线粒体转录因子A (mitochondrial transcription factor A , mtTFA ，通常称为 Tfam )是核基因编码的蛋白，在细胞质中合成后，被转运
到线粒体发挥功能。Tfam 可以调控mtDNA 的复制和转 录，具有结合mtDNA 并将其解螺旋的能力，与mtDNA 的稳定性密切相关|61。r /am 的基因突变/丧失/耗竭会导 致线粒体应激以及mtDNA 的包装错误，进而促使mtDNA 逃逸到细胞质中。当受到单纯痕疼病毒-l(herpes simplex
virus -1, HSV -1)的侵染时，宿主细胞的线粒体可发生 Tfam 耗竭并导致mtDNA 的释放，mtDNA 进而激活胞质
内的cGAS -STING 信号通路以抵抗病毒感染127]。敲除
T /tjrn 的一个等位基因也可通过引起mtDNA 的应激，增强
宿主细胞抵抗HSV -1和VSV 病毒感染的能力[27]。在病毒 与宿主细胞的长期博弈中，宿主细胞可通过mtDNA 的释 放增强抗病毒免疫反应，而病毒也进化出了相应的机制 以逃避宿主的免疫监视。比如，HSV -1病毒可通过其编 码的保守核酸酶UL 12.5快速降解宿主细胞的mtDNA ，导 致感染细胞中mtDNA 的完全丧失，以此逃避宿主细胞的 免疫反应，有利于自身的复制[291。
②
RNA 病毒与mtDNA -cGAS -STING 信号通路。尽
管cGAS 是DNA 特异性的PRR ，但在多种RNA 病毒的感染 过程中也观察到了cGAS -STING 信号通路的激活，现有研 究表明该通路的激活与RNA 病毒感染引起的mtDNA 释 放相关。登革热病毒(dengue virus )可通过诱导宿主细胞 产生ROS 促进mtDNA 的释放，进而激活Toll 样受体9(1〇11-
like receptor 9, TLR 9)和cGAS 介导的固有免疫信号通
传送侦测路[3°311。另有研究表明，登革热病毒可刺激宿主细胞释放 白细胞介素-l (3(interleukin -l |3, IL -1|3), IL -ip 可刺激临近 细胞，使其线粒体体积增大并减低线粒体膜电位，最终促 进mtDNA 释放并激活cGAS -STING 信号通路，诱发抗感 染免疫反应|32]。流感病毒(influenzavirus )编码的M 2蛋白 和脑心肌炎病毒(encephalomyocarditis virus , EMCV )编 码的2B 蛋白具有穿孔活性，通过线粒体抗病毒信号蛋白
(mitochondrial anti-viral signaling protein , MAVS )依赖发
的方式，促使mtDNA 释放到胞质中，激活cGAS -STING 信
号通路|331。此外，在寨卡病毒(Zika vims )感染过程中也 观察到了 mtDNA 的释放和cGAS -STING 信号通路的激 活，但Zika 病毒引起mtDNA 释放的具体机制目前还不清楚M 。:
与HSV -1类似，RNA 病毒也进化出相应的策略以逃
避宿主细胞mtDNA -cGAS -STING 固有免疫信号通路的 激活。登革热病毒可通过其自身编码的非结构蛋白
NS 2B 3蛋白酶复合体，靶向cGAS 和STING 蛋白并促进它
们降解，以此规避感染过程中胞质mtDNA 激活的cGAS -
STING 通路135_371。Zika 病毒可通过其编码的非结构蛋白
(non-structural protein , NS 1)，增强含半胱氨酸的天冬氨 酸蛋白水解酶l(cysteine aspartate-specific proteinase -1，
caspase -1)的稳定性，以此促进caspase -1对cGAS 的切割，
达到抑制宿主免疫反应的效果134]。此外，流感病毒可通 过NS 1蛋白的RNA 结合结构域与mtDNA 结合，以逃避
cGAS -STING 依赖的抗病毒免疫反应|3\
这些研究结果提示，促进mtDNA 的释放的药物可能 增强宿主抗病毒的能力。比如木脂素(manassanti
n B )可 通过促进mtDNA 的释放，激活cGAS -STING 信号通路，诱 导抗病毒基因的表达，以此增强细胞抗柯萨奇病毒B 3
(coxsackie virus B 3, CVB 3)的能力|381。
③细菌与mtDNA -cGAS -STING 信号通路。感染结核 杆菌会激活cGAS ，引发cGAS -STING 依赖的IFN - I 反 应|391。cGAS 的激活起初公认是由结核杆菌的DNA 引 起|4<11，但后来的研究证实线粒体应激和mtDNA 的释放也 在结核杆菌激活cGAS -STING 通路中发挥一定作用|391。 机制上，结核杆菌的感染会造成线粒体细胞素C 的释
放，因此mtDNA 有可能是通过BAX /BAK 依赖的MOMP 途 径释放到细胞质中并激活cGAS 1411。
mtDNA -cGAS -STING 通路除了在抵抗病原微生物的
感染中发挥重要功能，生理条件下，该通路在即将死亡的 细胞是走向凋亡还是坏死的“命运”抉择中也具有关键作 用。即将死亡的细胞一方面释放出mtDNA ，经由cGAS -
STING 通路引起IFN - I 的表达和一系列炎症因子的生
成，诱导将死的细胞向细胞坏死的方向发展|%281。另一方 面，即将死亡细胞中的线粒体可通过释放细胞素C 激活
Caspase 蛋白，经由Caspase -9/3/7级联反应，切割mtDNA 以
生产石墨烯
抑制IFN - I 的产生，达到免疫沉默的效果，诱导机体向细 胞凋亡的方向发展[%281。线粒体这种双向选择的功能，在 维持宿主的免疫平衡中至关重要。最近的研究发现，凋 亡细胞中的Caspase 不仅可以切割mtDNA ，还可以通过直 接切割cGAS 、IRF 3和MAVS 抑制免疫反应[42]。经由
Caspase 介导的凋亡过程在大多数细胞中进行得非常迅
第3期李永兴等：线粒体D N A与c G A S-S T IN G固有免疫信号通路的研究前沿391
陶瓷刮刀速，这可能也是限制mtDNA诱导炎症反应的一种解释。当介导细胞凋亡的Caspase丧失酶活性后，则会引起更加 强烈的IFN-1反应[281。
3 mtDNA-cGAS-STING信号通路与疾病
m tDNA-cGAS-STING信号通路的激活是把“双刃 剑”，在病原微生物人侵时，该通路的激活有助于宿主细 胞快速产生高水平的IFN- I，以抵抗病原微生物的感 染。而当各种各样的遗传或环境因素引起线粒体应激并 造成胞质中mtDNA的异常堆积时，mtDNA-cGAS-STING 通路的激活则会引发严重的疾病，包括神经退行性疾病、自身免疫类疾病和其它组织器官炎症等。
3.1 mtDNA-cGAS-STING通路与神经性退行性疾病
神经退行性疾病包括阿尔兹海默病（Alzheimer disease,AD)、巾白金森病(Parkinson’s disease,PD)、亨廷 顿舞蹈病(Huntington’s disease,HD)、肌萎缩性脊髓侧 索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis,ALS)以及多发性 硬化(multiple sclerosis,MS)等疾病。近来研究发现神经 退行性疾病与神经炎症密切相关，而mtDNA的释放可通 过cGAS-STING途径介导神经炎症，参与神经退行性疾病 的发生发展过程。
mtDNA-cGAS-STING通路的激活与PD紧密相关。正常情况下，机体会通过溶酶体选择性地清除功能异常 的线粒体，该过程称为线粒体自噬。磷酸酶及张力蛋白 同源物诱导的蛋白激酶l(PTEN-induced putative kinase 1,PINK1)/Parkin途径可清除哺乳动物细胞中受损的线 粒体，线粒体损伤会导致PINK1蛋白稳定在线粒体外膜 上，引起线粒体膜电位降低，启动PINKl/Parkin依赖的线 粒体自噬|4\Parkin或PINK1敲除小鼠的PD模型上存在 严重的伴随mtDNA突变的炎症表型，而敲除STING或者 使用干扰素阻断剂可有效缓解该炎症表现|<41。机制上, PINKl/Parkin蛋白的缺失会导致损伤线粒体的累积, mtDNA释放，进而激活cGAS-STING信号通路，弓I发炎症 反应。
mtDNA-cGAS-STING通路的激活与ALS也存在相关 性。TDP-43(TAR DNA binding protein-43)是一■种核DNA/RNA结合蛋白，正常情况下,TDP-43蛋白主要分布 在细胞核中，但也可以穿梭到细胞质中并与其他蛋白相 互作用形成核糖核蛋白复合物，参与RNA的剪切、加工、成熟和运输等过程。病理状态下,TDP-43在胞质中的异 常积累则是ALS的主要标志。近期研究发现，胞质的 TDP-43可以通过线粒
体膜蛋白TOM20/TIM22进人线 粒体基质，促进ROS的生成，被ROS氧化损伤的mtDNA 可以mPTP依赖的方式释放到细胞质中。胞质中积累的 mtDNA进一步激活cGAS-STING通路，引发下游干扰素 及炎性相关基因的表达，引发ALS%。
mtDNA-cGAS-STING通路的异常激活可能诱发HD，并且该通路受到褪黑素(melatonin,MT)的调控。褪黑素 可清除自由基，正常情况下褪黑素由神经细胞的线粒体 合成，其分泌随着年龄的增长逐渐减少。机体褪黑素水 平的不足会破坏线粒体稳态，引起线粒体氧化应激和线 粒体膜电位的降低，导致mtDNA的释放并激活神经元中 的cGAS-STING信号通路，产生炎症反应。在HD小鼠模 型中可观察到mtDNA的释放增加，cGAS-STING通路的 激活和与此相关的炎症表型|461。当给予褪黑素后，这些症状被明显抑制。这揭示了使用褪黑素HD的 潜在机制，mtDNA-cGAS-STING信号通路同时也为 HD提供新的耙点。
3.2 mtDNA-cGAS-STING通路与系统性红斑狼疮(SLE)
SLE是一种复杂的自身免疫性疾病，其发病原因目前 还不是很清楚。最近研究发现,SLE与mtDNA的释放有 一定的联系|471。在SLE疾病模型中，氧化应激的线粒体经 由电压依赖型阴离子孔道蛋白(voltage-dependent anion-selectiv e ch an n el,V D A C)寡聚体形成的孔洞，将 mtDNA释放到细胞质中，采用VDAC寡聚体抑制剂VBIT-4能够抑制mtDNA的释放，降低由cGAS-STING介导的 IFN-I的表
杂物门
达，显著改善SLE模型小鼠的疾病表型|471。该 研究为以mtDNA的释放为切人点，寻SLE等相关 自身免疫疾病的药物提供了新策略。
3.3 mtDNA-cGAS-STING通路与肺炎
肺炎链球菌的感染是导致肺部炎症的主要因素，肺 炎链球菌可分泌过氧化氢，引起细胞中mtDNA的氧化损 伤和释放，通过STING依赖途径诱导IFN-丨的表达和肺 炎的发生|481。二氧化硅也是导致肺部炎症和肺纤维化的 重要因素，肺部二氧化硅的积累可使树突状细胞(dendritic cells,DC)释放mtDNA，激活cGAS-STING信号通路，诱导 肺部炎症反应的发生|491。这提示mtDNA-cGAS-STING通 路的激活是由肺炎链球菌和二氧化硅诱发的肺部炎症的 重要机制，为以后肺炎提供新策略。
3.4 mtDNA-cGAS-STING通路与心血管疾病
心血管疾病是日常生活中常见的疾病之一，部分心 血管疾病的发生发展与mtDNA-cGAS-STING通路的激活 相关。正常情况下，心肌细胞中氧化损伤的mtDNA会被 自噬清除，当某些有害因素（比如吸二手烟）导致自噬被 抑制时，心肌细胞因无法及时清除氧化损伤的mtDNA ,
豫公网安备41160202000603
站长QQ:729038198
关于我们
投诉建议