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第一节 线粒体DNA的结构和功能特征一、mtDNA的结构特征
mtDNA是惟一存在于人类细胞质中的DNA分子，独立于细胞核染体外的基因组，具有自我复制、转录和编码功能。人mtDNA由16 569bp组成，双链闭合环状，其中外环DNA单链由于含G较多，C较少，使整个外环DNA分子量较大，称为重链（heavy chain）或H链；而内环DNA单链则C含量高，G含量低，故分子量小，称为轻链（light chain）或L链。mtDNA的两条链都有编码功能，除与复制及转录有关的一小段D环区（displacement loop）无编码基因外，基因间无内含子序列；部分基因有重叠现象，即前一个基因的最后一段碱基与下一个基因的第一段碱基相重叠(图6-1)。因此，mtDNA的任何突变都会累及到基因组中的一个重要功能区域。mtDNA含有37个基因，其中两个rRNA基因（16SrRNA,12SrRNA），22个tRNA基因，13个蛋白质基因（包括1个细胞素b基因，2个ATP酶亚单位的基因。 图6-1 人线粒体基因图谱
Figure 6-1 Map of the human mitochondrial genome
Box 6.1 The limited autonomy of the mitochondrial genome
| 内衣加工 Encoded by | Encoded by |
| Mitochondrial | nuclear |
| genome | genome |
Components of oxidative phosphorylation system Ⅰ NADH dehydrogenase Ⅱ Succinate CoQ reductase Ⅲ Cytochrome b-c1 complex Ⅳ Cytochrome c oxidase complex Ⅴ ATP synthase complex Components of protein synthesis apparatus tRNA components rRNA components Ribosomal proteins Other mitochondrial proteins | 13 subunits 7 subunits 0 subunitssocl 1 subunits 3 subunits 2 subunits 24 22 tRNAs 2 rRNAs None 矩阵切换None | >80 subunits >41 subunits 4subunits 10 subunits 10 subunits 14 subunits ~80 None None ~80 All, e.g. mitochondrial enzymes and proteins |
| | |
和7个呼吸链脱氢酶亚单位的基因）。位于D环区的HSP（heavy strand promoter）和LSP(light strand promoter)是线粒体基因组转录的两个主要启动子（图6-1）。
mtDNA是裸露的，不与组蛋白结合，存在于线粒体基质内或黏附于线粒体内膜。在一个线粒体内往往有一至数个mtDNA（图6－2）。mtDNA的自我复制也是以半保留复制方式进行。复制先从重链开始，形成一个约680个碱基的7sDNA，称D环。在对鼠细胞研究中发现，大多数的mtDNA均为D环的结构，只有一小部分mtDNA从D环开始合成完整的新生链。轻链的复制要晚于重链，等重链合成过OL之后才开始合成。研究发现mtDNA的复制可以越过静止期或间期，甚至可以分布在细胞整个周期。mtDNA的自我转录很似原核生物，即产生一个多顺反子，其中包括多个mRNA和散布于其中的tRNA，剪切位置往往发生在tRNA处，从而使不同的mRNA和tRNA被分离和释放。
图6－2 线粒体内的DNA
1.半自主性 线粒体DNA能够编码自己的mRNA、rRNA和tRNA，合成一部分自身所需的蛋白质，线粒体的这一功能称为线粒体的半自主性。线粒体中的大多数蛋白质是核基因编码
的，在细胞质中合成。因此，线粒体的生长繁殖是核-质两套遗传系统共同控制的结果（表6－1）。
表6－1 呼吸酶复合体示mtDNA具有半自主性
Complex | Subunits | Nuclear | mtDNA |
Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ Ⅴ | 41 4 11 13 14 | 34 4 10 10 12 | 7 0 1 3 2 氟塑料离心泵结构图 |
| | | | 电磁大锅灶
2.母系遗传（maternal inheritance） 由于线粒体存在于细胞质中，受精过程中仅精子的细胞核与卵子融合，产生的合子从卵子的细胞质中得到线粒体和相关的mtDNA。即母亲将她的mtDNA传递给儿子和女儿，再由女儿将其传递给下一代，父亲从不将其mtDNA传递给后代。由此导致了线粒体遗传病的传递模式与经典孟德尔性状的传递模式不同（图6－3）。
如果家族中发现一些男女成员具有相同的临床症状，而且是从受累的女性传递下来，家系分析又不符合XD遗传，就应考虑可能是由于线粒体DNA突变造成的。
图6－3 线粒体DNA的母系遗传
3.异质性与纯质性 异质性（heteroplasmy）表示一个细胞或组织既含有野生型线粒体基因组又含有突变型线粒体基因组。当异质性细胞经过有丝分裂和减数分裂时，随机分离到两
个子细胞中的突变型和野生型mtDNA的比例发生改变，mtDNA基因型分别向纯合突变型和纯合野生型漂变，经过无数次分裂后，细胞中的mtDNA达到纯合型，即纯质性（homoplasmy）。纯质性是指一个细胞或组织中所有的线粒体DNA具有相同的基因型。或者都是野生型序列，或者都是携带一个基因突变的序列（图6－4）。
图6－4 mtDNA的复制分离
4.阈值效应 在杂质性细胞中，突变型与野生型线粒体的比例确定了细胞是否能量短缺，即当突变达到一定的比例时，才有受损表型出现。如果携带突变型线粒体数量很少，则产能
不会受到明显的影响。相反，在含有大量突变型线粒体基因组的组织细胞中，产生的能量可能不足以维持细胞的正常功能，这就会出现异常性状，即线粒体病（图6－5）。换句话说，对于线粒体病，存在着表型表达的阈值。这种线粒体基因突变产生有害影响的阈值明显地依赖于特定细胞或组织对能量的需求。因此，那些高需能的组织，如脑、骨骼肌、心脏和肝，非常容易受到线粒体DNA突变的影响。
图6－5 mtDNA的阈值效应
5.遗传密码的特性 基因的表达需要遗传密码，不同生物种类核基因的遗传密码是通用的，然而线粒体所携带的遗传密码与真核细胞的通用密码不完全相同。例如线粒体系统使用的起始密码是AUA和AUU，而不是AUG。AUA和AUU在核基因的通用密码中为异亮氨酸，而在线粒体中不用于编码异亮氨酸。其终止密码也不相同，线粒体使用的是AGA或者AGG，而不用此编码精氨酸，通用的终止密码子UGA在线粒体内编码氨酸，而不作为终止信号。
6.突变率极高 mtDNA缺乏修复系统及组蛋白保护，易受活性氧等自由基侵害，突变率高于核DNA 10～20倍。mtDNA的高突变率造成个体及体中其序列差异较大。任何两个人，平均每1 000个碱基对就有4个碱基不同。人中含有多种中性到中度有害的突变，且高度有害的突变不断增多。但有害的突变会通过选择而消除，故线粒体遗传病表型尽管不常见，突变的mtDNA基因必然很普遍。
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