2-羟基-3-三氟甲基吡啶的合成
陈;朱国彪
【摘 要】以2-氯烟酸为原料,经氟代、水解制备得到目标化合物,收率66.3％.考察了反应时间、反应温度、投料比分别对氟化反应、水解反应的影响.适宜的反应条件为:氟化反应时间为12 h,氟化反应温度为60℃,n(2-氯烟酸)∶n(SF4)=1∶6;水解反应时间为8h,水解温度为70℃,n(2-氯-3-三氟甲基吡啶)∶n(KOH)=1∶2.5. 【期刊名称】《精细石油化工》
【年(卷),期】2016(033)005
【总页数】4页(P58-61)
【关键词】2-羟基-3-三氟甲基吡啶;2-氯烟酸;氟代;水解
玻璃退火炉
【作 者】陈;朱国彪
【作者单位】常州工程职业技术学院化工与材料学院,江苏常州213164;常州大学精细化工重点实验室,江苏常州213464
【正文语种】中 文
【中图分类】TQ253.2
2-羟基-3-三氟甲基吡啶是一种应用广泛的有机中间体，不仅可用于烟碱类杀虫剂、拮抗剂TRPV1、抗雄激素A52的合成[1-3]，也可用于多种药物的合成[4-5]。目前国内尚未见2-羟基-3-三氟甲基吡啶的的合成研究报道。Yamakawa T等[6-7]以2-羟基吡啶为原料，在氩气保护和二茂络铁催化下，与三氟反应得到2-羟基-3-三氟甲基吡啶,收率50%。该工艺路线操作要求较高，所用原料价格昂贵。Fukui F等[1,8]以3-三氟甲基吡啶为原料，经氧化、氯代、水解反应得到2-羟基-3-三氟甲基吡啶。该工艺存在原料不易得、反应时间长及副产物较多的不足。 SF4是一种选择性氟化试剂，可将羟基和化。笔者以2-氯烟酸为原料，以SF4为氟化试剂，经过氟化、水解反应制备得到2-羟基-3-三氟甲基吡啶，收率66.3%。合成路线如下：
1.1 药品与仪器
眼模
2-氯烟酸、氢氧化钾，江苏永丰化学试剂厂；HF、盐酸，国药集团化学试剂有限公司。以上试剂均为分析纯。SF4(w>95%)，按文献[9]方法制备。
LC1200液相谱仪，美国安捷伦科技有限公司；Avance Ⅲ核磁共振仪(500 MHZ)，德国布鲁克公司。
1.2 2-氯-3-三氟甲基吡啶的制备(氟化反应)
在带有进料口、放空口的1 L干燥的高压釜中投入30 g(0.2 mol)2-氯烟酸和200 mL氯仿，通入N2置换掉釜中的空气。将高压釜放入冷冻机中冷至-40 ℃，从进料口通入40 g(2 mol)无水HF和130 g(1.2 mol)的SF4。HF和SF4加完后将反应釜从冷冻机中抬出，自然升温至室温，然后在搅拌下缓慢加热,在60 ℃下保温反应12 h。
反应结束后，将反应釜用冷水冷却，打开放空口泄压，尾气用Na2CO3溶液吸收。当釜压降至0 MPa时，打开反应釜，将釜中的反应液倒入100 mL冰水中，搅拌，用分液漏斗分取油层，水层用CHCl3萃取(50 mL×2)，将萃取液与有机层合并后用饱和碳酸钠溶液中和，分
取有机层，用无水MgSO4干燥，滤去硫酸镁，滤液倒入蒸馏装置中，先水泵先蒸除溶剂CHCl3，再用机械泵减压收集34.0～35.5/0.09 MP馏分，得27.6 g无液体，即2-氯-3-三氟甲基吡啶，含量98.3%(LC法)。
1.3 2-羟基-3-三氟甲基吡啶的制备(水解反应)
在带有搅拌的100 mL四颈瓶中依次加入40 mL叔丁醇、4.1 g(0.07 mol)KOH，升温至回流反应30 min，降温后向四口烧瓶中加入5.0 g(0.027 mol)2-氯-3-三氟甲基吡啶，升温至70 ℃保温反应8 h。反应结束后，减压下除去叔丁醇，得到土黄固体，加入20 g水溶解，加入活性炭于60～70 ℃脱，抽滤，滤液用浓盐酸中和至pH=4，再抽滤、水洗、干燥，用无水乙醇重结晶，得到白固体(2-羟基-3-三氟甲基吡啶)3.9 g，含量98.8%(LC法)，总收率66.3%(以2-氯烟酸计)。1H NMR(500 MHz，CDCl3)，δ：6.34(s,1H,5-Py-H),7.65(s,1H,4-Py-H)，7.86(s,1H, 6-Py-H)，13.24(s,1H,OH)。
2.1 2-氯-3-三氟甲基吡啶的制备
2.1.1 2-氯烟酸和SF4的投料比对氟化反应的影响
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保持氟化反应时间为12 h及40 g无水HF的用量不变，固定2-氯烟酸投料量30 g(0.2 mol)，在60 ℃下进行氟化反应，考察投料比对氟化反应的影响，结果如表1所示。
从表1可以看出，随着SF4用量的增加，产物收率逐步提高，当2-氯烟酸与SF4的摩尔比为1∶6时，产物收率最高，再增加SF4的用量，产物收率由有所下降。原因是SF4用量太少，不能使2-氯烟酸氟化完全；SF4用量过多，则会导致副反应的发生，反而使产物收率下降。因此，适宜的2-氯烟酸和SF4的摩尔比为1∶6。
2.1.2 反应温度对氟化反应的影响
固定2-氯烟酸和SF4的摩尔比为1∶6、无水HF的用量为40 g及氟代反应时间12 h不变，改变氟化反应的温度，考察反应温度对氟化产物收率的影响，结果如图1所示。
由于氟化反应在低温下反应速率较慢，适当提高氟化反应的温度，有助于氟化反应的充分进行。从图1可看出，反应温度在60 ℃时，产物收率最高。氟化反应反应温度较低，反应达到平衡的时间较长，反应不完全；反应温度过高，虽然可缩短达到氟化平衡的时间，但反应副产物明显增多。因此，适宜的氟化反应温度为60 ℃。
2.1.3 反应时间对氟化反应的影响
在氟化反应温度60 ℃下，固定2-氯烟酸投料量30 g(0.2 mol)、SF4的通入量130 g(1.2 mol)和无水HF的用量40 g不变，进行氟代反应，考察反应时间对氟代反应的影响，结果如图2所示。
从图2可以看到，随着反应时间的增加，产物2-氯-3-三氟甲基吡啶收率增加，当反应时间超过12 h后，产物收率有所下降。原因是随着反应时间的延长，有助于氟化达到反应平衡，但反应时间过长，则会导致副反应的发生，从而使副产物增加，产物收率反而下降。因此，适宜的氟化反应时间为12 h。
2.2 2-羟基-3-三氟甲基吡啶的制备
小型振动器2.2.1 水解反应温度的选择
在水解实验中发现，水解反应的温度不仅对水解进程有影响，而且与产品颜有关系。固定叔丁醇用量40 mL、4.1 g(0.07 mol)KOH和2-氯-3-三氟甲基吡啶5.0 g(0.028 mol)不变，反应按1.2.2进行，改变水解反应温度，考察水解温度对反应进程的影响，结果如表2所示。
从表2可以看出，水解温度低于70 ℃时得到的产物颜较浅，当水解温度为80 ℃时，虽然水解反应完成时间缩短，但产物的颜明显加深，增加了后处理的困难。因此，适宜的水解反应温度为70 ℃。
2.2.2 反应时间对水解反应进程的影响数据监控
固定2-氯-3-三氟甲基吡啶5 g(0.028 mol)、KOH 3.9 g(0.07 mol)和叔丁醇40 mL用量不变，在70 ℃下进行水解反应，考察反应时间对水解反应进程的影响，结果如图3所示。
从图3可以看出，2-氯-3-三氟甲基吡啶水解反应速率较快，反应时间为8 h，原料转化基本完成，产物含量也达到最高，再延长反应时间，则产物收率反而下降，副产物增加。因此，适宜的反应时间为8 h。
2.2.3 物料配比对水解反应进程的影响
固定2-氯-3-三氟甲基吡啶5 g(0.028 mol)和叔丁醇40 mL用量不变，在70 ℃下进行水解反应8 h，考察KOH用量对水解反应进程的影响，结果如表3所示。
低温油墨
从表3可知，随着KOH用量的增加，产物收率提高，水解反应趋向完成，当n(2-氯-3-三氟甲基吡啶)∶n(KOH)=1∶2.5时，产物收率达到
89.0%，再增加KOH用量，产物收率几乎再变化。因此，适宜的2-氯-3-三氟甲基吡啶与KOH的摩尔比为1∶2.5。
以2-氯烟酸为原料，分别经SF4氟化、水解反应得到2-羟基-3-三氟甲基吡啶，总收率66.3%(以2-氯烟酸计)。与其他方法相比，该工艺虽然氟化温度控制要求较高，但路线简单，产物总收率较高，具有工业化开发应用前景。
【相关文献】
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