(19)国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202210554532.4
(22)申请日 2022.05.20
(71)申请人 上海大学
塑料制油
地址 200444 上海市宝山区上大路99号
(72)发明人 许斌 毛叶婷 鲍晟元 刘秉新
谭启涛 丁昌华
(74)专利代理机构 上海上大专利事务所(普通
合伙) 31205
专利代理师 顾勇华
(51)Int.Cl.
C07D 265/02(2006.01)
(54)发明名称
(57)摘要
一种3‑取代‑1,2‑苯并噁嗪‑4‑酮类化合物离子风机aryang
及其制备方法。
气瓶水压试验
该类化合物的结构式为:
其中:R为苄胺基、环丙胺基、甘氨
酸甲酯基、二甲胺基、啉基、氨基、对甲苯磺
酰胺基、甲氧基、异丙氧基、雌酚酮基、正丁基硫
醇基、苄基硫醇基、巯基乙酸乙酯基。本发明以简
单易得的胺类、醇类、硫醇类化合物作为亲核试
活性的1,2‑苯并噁嗪‑4‑酮杂环骨架的基础上,
墙体切割开门洞成功实现了3‑硝基‑1,2‑苯并噁嗪‑4‑酮类化合
物中硝基官能团的转化,在杂环的3‑位,高效构
建了新的C ‑N键、C ‑O键和C ‑S键。利用该方法合成
的3‑取代‑1,2‑苯并噁嗪‑4‑酮类化合物,在生物
医药领域具有较好的发展潜力和应用前景。权利要求书1页 说明书12页CN 115109006 A 2022.09.27
C N 115109006
A
1.一种3‑取代‑1,2‑苯并噁嗪‑4‑酮类化合物,其特征在于,
该类化合物的结构式为:其中:R为苄胺基、环丙胺基、甘氨酸甲酯基、二甲胺基、啉基、氨基、对甲苯磺酰胺基、甲氧基、异丙氧基、雌酚酮基、正丁基硫醇、苄基硫醇、巯基乙酸乙酯基中的任意一种。
2.一种权利要求1所述的3‑取代‑1,2‑苯并噁嗪‑4‑酮类化合物的方法,其特征在于,具有如下步骤:
(1)将3‑硝基‑4H ‑苯并[e][1,2]噁嗪‑4‑酮、亲核试剂、碱按(1.0~1.5):(1.0~8.0):(0~4.0)的摩尔比投入到1.5~3.0mL的1,4‑二氧六环溶剂中,在25~50℃下搅拌,进行反应;
(2)用TLC监测至原料完全消失后,冷却至室温,得到粗产物;
(3)将粗产物经硅胶柱层析纯化后,得到3‑取代‑1,2‑苯并噁嗪‑4‑酮类化合物。
3.根据权利要求2所述的3‑取代‑1,2‑苯并噁嗪‑4‑酮类化合物的方法,其特征在于:在所述步骤(1)中,所述的3‑硝基‑4H ‑苯并[e][1,2]噁嗪‑4‑酮的结构式为:
4.根据权利要求2所述的3‑取代‑1,2‑苯并噁嗪‑4‑酮类化合物的方法,其特征在于:在所述步骤(1)中,亲核试剂采用苄胺、环丙胺、甘氨酸甲酯盐酸盐、二甲胺、啉、氨水、对甲苯磺酰胺、甲醇、异丙醇、雌酚酮、正丁硫醇、苄硫醇、巯基乙酸乙酯中的至少一种。
5.根据权利要求2所述的3‑取代‑1,2‑苯并噁嗪‑4‑酮类化合物的方法,其特征在于:在所述步骤(1)中,碱采用碳酸钾、碳酸铯中的至少一种。
6.根据权利要求2所述的3‑取代‑1,2‑苯并噁嗪‑4‑酮类化合物的方法,其特征在于:在所述步骤(1)中,在25~50℃下搅拌,进行反应11‑18h。
7.根据权利要求2所述的3‑取代‑1,2‑苯并噁嗪‑4‑酮类化合物的方法,其特征在于:在所述步骤(1)中,3‑硝基‑4H ‑苯并[e][1,2]噁嗪‑4‑酮和1,4‑二氧六环溶剂的用量比例为0.3mmol:1.5~3.0mL。
8.根据权利要求2所述的3‑取代‑1,2‑苯并噁嗪‑4‑酮类化合物的方法,其特征在于:在所述步骤(3)中,将粗产物经硅胶柱层析纯化时,展开剂采用石油醚和乙酸乙酯的体积比为2:1~20:1的混合溶剂。
9.根据权利要求2所述的3‑取代‑1,2‑苯并噁嗪‑4‑酮类化合物的方法,其特征在于:在所述步骤(3)中,粗产物经硅胶柱层析纯化时,将过量的亲核试剂除去,展开剂采用二氯甲烷和甲醇的体积比为60:1的混合溶剂。
权 利 要 求 书1/1页CN 115109006 A
一种3‑取代‑1,2‑苯并噁嗪‑4‑酮类化合物及其制备方法
技术领域
[0001]本发明涉及一种3‑取代‑1,2‑苯并噁嗪‑4‑酮类化合物及其制备方法。
背景技术
[0002]苯并噁嗪‑4‑酮类化合物因其独特的结构和广泛的生物活性成为有机合成和药物研发的热点领域之一,在有机合成及生物医药领域得到广泛应用。例如:苯并噁嗪‑4‑酮类化合物与HSV‑1蛋白酶之间存在特定的分子相互作用,是一类具有微摩尔效应的HSV‑1蛋白酶抑制剂(参见文献:Jarvest,al.Bioorg.Med.Chem.Lett.1996,6,2463);一类新型的2‑芳基‑3,1‑苯并噁嗪‑4‑酮类化合物可以作为凝血因子,被认为是潜在的口服抗血栓药物(参见文献:al.Bioorg.Med.Chem.2000,8,2095);新利司他(Cetilistat)是一种新型的脂肪酶抑制剂,可用于Ⅱ型糖尿病的肥胖症(参见文献:al.Int.J.Obesity.2007,31,494)。而Engelhart等人从β‑酮磺酰胺衍生物出发,合成的1,2‑苯并噁嗪‑4‑酮类化合物能有效提高MbtA抑制剂Sal‑AMS的口服生物利用度,在生物医药领域具有潜在活性(参见文献:Courtney,al.J.Org.Chem.2013,78, 7470)。但在现有的文献中,有关1,2‑苯并噁嗪‑4‑酮类化合物的研究,特别是3‑取代‑1,2‑苯并噁嗪‑4‑酮类衍生物的合成方法,报道极少。
[0003]因此,开发高效合成3‑取代‑1,2‑苯并噁嗪‑4‑酮类化合物的方法具有重要的研究意义。文献中曾报道的合成方法主要有以下几种:
[0004](一)1962年,Ziegler等人通过乙酸酐与邻羟基苯乙二醛‑苯腙类化合物在加热条件下,生成了邻羟基苯甲酰腈中间体,并进一步转化成1,2‑苯并噁嗪‑4‑酮类产物(参见文献:al.Monatsh.Chem.1962,93,1062)。
[0005]
[0006](二)1969年,Viehe等人以肉桂醛和三氧化二氮为原料,在乙酸溶剂中,发现了一种新型杂环骨架,经质谱及红外数据表征,推测其可能为3‑硝基‑4H‑1,2‑苯并噁嗪‑4‑酮结构(参见文献:Viehe, al.Angew.Chem.,Int.Ed.1969,8,979)。
[0007]
[0008](三)2013年,美国的Aldrich课题组以β‑酮磺酰胺为起始原料,经过典型的Meyer 亚硝化反应,合成了肟中间体,随后,该中间体在碳酸铯的N,N‑二甲基甲酰胺溶液体系中,经过分子内的环化反应合成了最终产物,产率为58%(参见文献:Courtney,
al.J.Org.Chem.2013,78,7470)。
[0009]
[0010](四)2015年,Ryosuke等人在构建呋咱衍生物的反应过程中,得到了少量1,2‑苯并噁嗪‑4‑酮类化合物,相关结构由单晶结构验证(参见文献:R y o s u k e,M.e t al.J.Heterocycl.Chem.2016,53,1094)。
[0011]
[0012](五)2015年,Li等人从芳基炔烃与亚硝酸叔丁酯出发,利用[4+2]环化加成反应,合成了1,2‑苯并噁嗪‑4‑酮类化合物,产率从32%到77%不等(参见文献:Li, al.Adv.Synth.Catal.2015,357,3489)。
[0013]
[0014](六)2021年,Pedro等人利用上述Yang等人报道的合成1,2‑苯并噁嗪‑4‑酮骨架的方法,以亚硝酸叔丁酯作为氮氧源,在二甲亚砜溶剂中,成功实现了炔基环丁烯的炔基官能团转化(参见文献: al.Chem.Commun.2021,57,8456)。
[0015]
[0016]综上所述,目前合成3‑取代‑1,2‑苯并噁嗪‑4‑酮类化合物的方法仅有以上几种,但在这些反应中,存在反应条件比较苛刻,反应原料来源不易,制备过程比较复杂,需使用有毒且对环境不友好的氮氧化物气体作为原料,产率不高等缺点。
发明内容
[0017]为了解决现有技术问题,本发明的目的在于克服已有技术存在的不足,提供一种3‑取代‑1,2‑苯并噁嗪‑4‑酮类化合物及其制备方法,本发明以简单易得的胺类、醇类、硫醇类化合物作为亲核试剂,通过简单的亲核取代反应,在保留具有生物活性的1,2‑苯并噁嗪‑4‑酮杂环骨架的基础上,成功实现了3‑硝基‑1,2‑苯并噁嗪‑4‑酮类化合物中硝基官能团的
转化,在杂环的3‑位,高效构建了新的C‑N键、C‑O键和C‑S键。利用本发明方法合成的3‑取代‑1,2‑苯并噁嗪‑4‑酮类化合物,在生物医药领域具有较好的发展潜力和应用前景。[0018]为达到上述发明创造目的,本发明采用如下发明构思:
[0019]本发明方法采用的反应机理为:
[0020]
[0021]RH=胺类,醇类,硫醇类
[0022]其中:RH=苄胺、环丙胺、甘氨酸甲酯盐酸盐、二甲胺水溶液、啉、氨水、对甲苯磺酰胺、甲醇、异丙醇、雌酚酮、正丁硫醇、苄硫醇、巯基乙酸乙酯。
[0023]以简单易得的胺类、醇类、硫醇类化合物作为亲核试剂,通过简单的亲核取代反应,在保留具有生物活性的1,2‑苯并噁嗪‑4‑酮杂环骨架的基础上,成功实现了3‑硝基‑1, 2‑苯并噁嗪‑4‑酮类化合物中硝基官能团的转化,在杂环的3‑位,高效构建了新的C‑N键、C‑O键和C‑S键。
[0024]根据上述发明构思,本发明采用如下技术方案:
[0025]一种3‑取代‑1,2‑苯并噁嗪‑4‑酮类化合物,该类化合物的结构式为:
[0026]
[0027]其中:R为苄胺基、环丙胺基、甘氨酸甲酯基、二甲胺基、啉基、氨基、对甲苯磺酰胺基、甲氧基、异丙氧基、雌酚酮基、正丁基硫醇、苄基硫醇、巯基乙酸乙酯基中的任意一种。探空气球
[0028]一种本发明所述的3‑取代‑1,2‑苯并噁嗪‑4‑酮类化合物的制备方法,具有如下步骤:
[0029](1)将3‑硝基‑4H‑苯并[e][1,2]噁嗪‑4‑酮、亲核试剂、碱按(1.0~1.5):(1.0~8.0):(0~4.0)的摩尔比投入到1.5~3.0mL的1,4‑二氧六环溶剂中,在25~50℃下搅拌,进行反应;
[0030](2)用TLC监测至原料完全消失后,冷却至室温,得到粗产物;
[0031](3)将粗产物经硅胶柱层析纯化后,得到3‑取代‑1,2‑苯并噁嗪‑4‑酮类化合物。[0032]优选地,在所述步骤(1)中,所述的3‑硝基‑4H‑苯并[e][1,2]噁嗪‑4‑酮的结构式
为:
[0033]优选地,在所述步骤(1)中,亲核试剂采用苄胺、环丙胺、甘氨酸甲酯盐酸盐、二甲胺、啉、氨水、对甲苯磺酰胺、甲醇、异丙醇、雌酚酮、正丁硫醇、苄硫醇、巯基乙酸乙酯中的至少一种。
[0034]优选地,在所述步骤(1)中,碱采用碳酸钾、碳酸铯中的至少一种。橡胶硬度