一种用于食管癌术后的中药组合物及其应用

1.本发明涉及中医药领域。更具体地，涉及一种用于食管癌术后的中药组合物及其应用。

背景技术：

2.国际癌症研究机构最新数据显示，2020年全球约60.4万食管癌新发病例和54.4万死亡病例，发病率和死亡率分别位于第八位和第六位，中国新发及死亡病例分别占54.1％、56％，均排名世界第一。根据国家癌症中心2022年发布的我国2016年癌症等级中心数据显示，食管癌发病在我国排名第六(约25.3万)，死亡率排名第五(约19.4万)，是我国高发且预后较差的恶性肿瘤。根治性手术切除是可切除食管癌的主要手段，术后患者的复发率为27.1％～52.6％，在生存不到5年的患者中局部复发转移占80％。因食管癌单纯手术后局部区域复发率和远处转移率高，还需在手术后进行辅助的放化疗，以提高患者的生存时间。但3-5年内仍有30-60％出现复发转移，防治食管癌术后复发转移是提升远期疗效的关键。
3.中医药在食管癌方面优势突出，越来越多的临床研究证实，中医药在改善患者临床症状，配合手术及放化疗增效减毒，延长无病生存期方面发挥了积极作用。中医参与的综合是中国食管癌的优势与重要特，积极挖掘中药的特方剂具有重要的临床意义，将为提高临床防治效果提供新的手段和策略。
4.中医学重视整体观念，通过调整阴阳平衡对机体整体状态进行纠治，从而增强机体抗病能力，在上具有多靶点和整体调节的效果，中药复方具有很大潜力，有待进一步开发。近年来关于肿瘤的中医药研究大都集中在筛选有效成分的药物，而对于中药复方效果研究的开拓与创新还不够深入。中医药辨治疾病以整体观为指导，核心病机为患者机体内环境失衡，进而引发病理过程导致复发转移，并出现不适症状，影响患者生活质量及远期预后。因此，需要开发一种能有效防治食管癌术后复发转移，并改善病人食管癌术后症状的中药组合物。

技术实现要素：

5.本发明的一个目的在于提供一种用于食管癌术后的中药组合物，该中药组合物可以辨治痰气交阻型食管癌，延缓食管癌术后复发转移、改善患者术后症状、提高病人生活质量并延长其生存期等。
6.本发明的另一个目的在于提供上述中药组合物的应用。
7.为达到上述目的，本发明采用下述技术方案：
8.第一方面，本发明提供了一种用于食管癌术后的中药组合物，按重量份数计，所述中药组合物包括以下原料药：30～60份生黄芪、15～30份炒白术、6～12份醋莪术、9～18份郁金、15～30份茯苓、10～20份石见穿、15～30份威灵仙、10～20份代赭石和15～30份鹅管石。
9.传统的二术郁灵丹食管癌，临床收效较好，按药物功能，二术郁灵丹的所有组
方药物分别为破血消癥药、补气药、活血止痛药、祛风寒湿药，其活血药为第一味药物。本发明结合临床对于食管癌术后患者诊疗，尤其在缓解吞咽困难这一主要症状的病症证结合经验下，重视气机调节，提出痰气交阻的食管癌核心病机，增加益气理气药物，减少活血耗气之弊，九味原料药相配伍形成本中药组合物。
10.其中，生黄芪，味甘，性微温，归肺、脾经，黄入脾胃，为补气要药，善益气升阳，行滞通痹，禀火土相生之气化，主补虚损，《药性赋》谓其“升也，阳也
……
温分肉而实腠理，益元气而补三焦，内托阴证之疮疡，外固表虚之盗汗”，扶正以祛邪，益阳以消阴，正旺邪自退，有补气升阳、健脾行滞之效。还能大补生气之源、生气之主的脾、肺，且黄芪生用其性轻清、补气不拥塞，扶正不敛邪气，尤宜食管癌术后中气、宗气亏虚证。
11.炒白术，苦、甘，温，归脾、胃经，具有健脾益气、燥湿利水、止汗之功效，《医学启源》记载：“除湿益燥，和中益气，温中，去脾胃中湿，除胃热，强脾胃，进饮食，止渴，安胎”，可加强黄芪健脾益气作用。
12.生黄芪、炒白术相配，具有健脾补中、益气扶正之效，为全方君药。
13.醋莪术，味辛、苦，性温，归肝、脾经，入气分、血分，善行气破血、消积止痛、泄肝散郁，破气中之血，开血气凝结，乃治癥瘕积聚之要品，《本草纲目》称其“治积聚诸气，为最要之药”。《药品化义》谓其“蓬术味辛性烈，专攻气中之血，主破积消坚，去积聚癖块，经闭血瘀，扑报疼痛”。另《药性解》谓其“开胃消食，破积聚，行瘀血，疗心疼，除腹痛”，为磨积专药。与黄芪相配，补中寓泻，动静结合。莪术得白术之助，中气得健，痰湿得运，其破积消瘤之力更强；白术得莪术，滞气得开，恶血得破，健运之力益强。
14.郁金，味辛、苦，性寒，归肝、心、肺经。辛开苦降，亦是善入气分、血分之品。其性轻扬，芳香窜达，上达巅顶，下走三焦，疏肝郁，解肝滞，凉血热，破瘀血，为行气解郁、活血祛瘀止痛之佳品，《开宝本草》谓其“主积血”、“破恶血”、“下气”、“生肌”。其在行气解郁、破血消瘀、清扬走上三个方面分别契合食管癌的病因、病机、病位。
15.茯苓，味甘、淡，性平，归心、肺、脾经。有利水渗湿、益脾和胃、宁心安神之功用。《医家名录》载：“茯苓能宁心益脾补肾，以其行有形之水，布无形之气也。利水行气，起阴以从阳，布阳以化阴，俾清生浊降，外达下行，而心脾肾三脏得以补益也”。茯苓淡而能渗，甘而能补，能泻能补，两得其宜之药也。药性平和，无伤正气之弊，以其既能扶正，又能祛邪，故脾虚阴盛，正虚邪实之症尤为适宜。
16.醋莪术、郁金、茯苓共为臣药，三者一温一寒一平，同入气血，行气活血、破瘀散结。
17.石见穿，味苦、辛，性平，归肝经，苦能泻热以解毒，辛能散结以破瘀，辛开苦降之性可畅达气机，疏解肝气，调散郁结之气。在其主要产地药志《苏州本产药材》云：治噎膈、瘰疠，痰饮气喘，功善活血化瘀、清热利湿、散结消肿，为活血止痛之佳品，对肿瘤引起的疼痛有良好的止痛效果。
18.威灵仙，味辛、咸，性温，归膀胱经，其性好走，通行十二经脉，祛风通络止痛，消痰涎，散癖积。《开宝本草》谓其“主诸风，宣通五藏，去腹内冷滞，心隔痰水久积，症瘕痃癣气块，膀胱宿脓恶水，腰膝冷疼及疗折伤”。在《珍珠囊补遗药性赋》云威灵仙：可升可降，阴中之阳也。可推腹中新旧之滞，消胸中痰涎之痞，治胸膈中气痛，开胃气，能治噎膈，历代广泛应用。
19.威灵仙、石见穿为佐，软坚散结、通络止痛、去腐生新，具有抗癌消肿，缓解食管梗
阻和压迫引起的疼痛症状，治之痰气交阻于食管，从而自祛邪角度消散癌肿给饮食物以通路。
20.代赭石，味甘、苦，性平，归胃、心、肝经，可平肝镇逆，用于噎嗝反胃、噫气呕逆。本品质重沉降，有降逆下气的功效，既能降胃气、止呕噫，又能降肺气、定喘嗽，用治噫气、呕吐，同为佐药。
21.鹅管石，味甘、咸，性温，归肺、肾、胃经，“治一切劳，咳嗽壅滞，胸膈痞满”、“味咸能下能软”，即咸温软下，可软坚散结，温降逆气。其外形似食管，取类比象适用于癌肿梗于食管之食管癌的，为全方使药，载药直达病所。
22.食管癌术后虽然局部肿瘤负荷得以解除，但是机体残留的余毒仍存在，适合肿瘤生长的机体内环境仍未改变，因此既要作用于癌毒，解毒抗癌，也要注重术后脾虚内环境的纠治。方中以生黄芪、炒白术为君，甘缓健脾益气，适宜食管癌术后胸中宗气下陷的核心病机。以醋莪术、郁金、茯苓为臣，莪术破血消积、郁金行气解郁、茯苓化痰散结，针对食管癌核心病机，行气破瘀消肿。生黄芪、炒白术、醋莪术、郁金、茯苓五者君臣相配，兼具补气活血、宣郁通脉之功，扶正同时祛除气滞、血瘀等不良病理产物蓄积，自扶正角度利于推动食物下行，缓解进食梗阻不畅症状，改善术后机体气虚血瘀状态。威灵仙、石见穿、代赭石为佐，发挥抗癌解毒、软坚散结、调畅气机作用。鹅管石为使，取类比象，载药直达病所。
23.综合来看，全方辛苦并用以复升降，寒温合用以和阴阳气血，肝脾并调以破癥积，攻补兼施以调虚实。全方具有扶正培本、开郁散结、化积消瘤、畅通食道之功。主要针对吞咽困难这一临床症状，结合临床辨证施治，可较为满意地改善患者生活质量。另从现代医学观点来看，白术、莪术、郁金主要动力性吞咽困难，石见穿、威灵仙主要机械性吞咽困难。
24.本发明中药组合物从组方原理来看，病、证、症三者兼顾，旨在针对食管癌术后宗气不足、痰气交阻证，减轻神疲乏力、气促、吞咽困难、噎噻、呃逆等症状，从机体和癌毒两个方面进行兼顾，旨在缓解食管癌进食梗阻不畅这一突出矛盾，属于食管癌术后辨病核心处方。在临床上辨证使用，有开郁散结、化积消瘤之功效，能控制肿瘤进展，较快缓解食管癌病人痰气交阻症状，促进食管癌术后患者症状改善、提高生活质量和延长生存时间。
25.进一步，所述原料药满足以下比例关系：生黄芪:炒白术＝3～5:2；醋莪术:郁金:茯苓3～5:6:10；石见穿:威灵仙:代赭石:鹅管石＝3～5:6:3～5:6。优选为：生黄芪:炒白术＝2:1；醋莪术:郁金:茯苓2:3:5；石见穿:威灵仙:代赭石:鹅管石＝2:3:2:3。其中，该比例的中药组合物可以更优地防治食管癌术后复发转移、改善食管癌术后病人临床症状、提高食管癌术后病人生活质量。
26.上述中药组合物的各原料药组成基本方，并按比例调配，在本发明具体的实施方式中，根据临床症状在上述中药组合物的基础上进行调整：
27.1)针对呃逆打嗝、反酸烧心者，增加15～30份煅瓦楞子、10～15份旋覆花、10～15份乌贼骨和10～15份浙贝母中的至少一种；
28.2)针对进食疼痛者，增加15～20份蒲黄、6～9份乌药、12～15份木蝴蝶、12～15份片姜黄和12～15份九香虫中的至少一种；
29.3)针对胸闷痞满者，增加10～15份炒枳壳、10～15份莱菔子、9～12份姜半夏、10～15份全瓜蒌和6～9份黄连中的至少一种；
30.4)针对口干口苦者，增加15～30份芦根、15～20份知母、15～20份麦冬、30～45份茵陈和15～20份竹茹中的至少一种；
31.5)针对小便不利或夜尿频多者，增加15～30份白茅根、12～15份瞿麦、12～15份萹蓄、12～15份怀牛膝、15～20份益智仁和15～20份菟丝子中的至少一种；
32.6)针对畏寒乏力者，增加15～30份党参、6～9份桂枝、10～15份肉苁蓉、10～15份山茱萸中的至少一种；
33.7)针对失眠多梦者，增加15～20份夜交藤、10～15份合欢皮、30～45份珍珠母、30～45份煅龙骨、30～45份煅牡蛎中的至少一种；
34.8)针对纳食不馨者，增加15～30份生麦芽、10～20份鸡内金、6～9份生甘草中的至少一种；
35.9)针对肿瘤相关性发热，增加15～20份八月扎、10～20份仙鹤草、10～20份白花蛇舌草、10～20份半枝莲、10～20份女贞子、10～20份旱莲草、10～20份藤梨根、10～20份虎杖中的至少一种。
36.10)针对其他常见症状，增加10～20份紫苏梗、10～20份赤芍、5～10份蝉蜕。
37.以上调整方，可以根据出现的症状不同，选择其中的任意一种或多种的组合，以达到控制食管癌复发转移的目的。
38.第二方面，本发明提供一种中药制剂，由上述的中药组合物和药学上可接受的辅料制成。
39.所述中药制剂的剂型包括片剂、颗粒剂、丸剂、散剂、膏剂、胶囊剂、冲剂或粉剂。
40.所述中药制剂的制备方法，按照本领域中药制剂的常规方法，示例性地，将各原料药中的有效成分经提取精制后，制成丸剂、胶囊剂、片剂、散剂、口服液或颗粒剂等剂型，也可以直接是以水煎煮、取汤服用。经实验验证，以上各种制备方法和使用方法均能实现药物的效果。
41.第三方面，本发明提供一种上述用于食管癌术后的中药组合物或中药制剂在制备以下任一药物中的应用；
42.1)防治食管癌术后复发转移药物；
43.2)改善食管癌术后病人临床症状药物；
44.3)提高食管癌术后病人生活质量药物。
45.另外，如无特殊说明，本发明中药组合物各原料药均可通过市售商购获得，本发明所记载的任何范围包括端值以及端值之间的任何数值以及端值或者端值之间的任意数值所构成的任意子范围的中药组合物均可以达到控制食管癌的目的，且尤以固定配比为佳。
46.本发明的有益效果如下：
47.本发明中药组合物经临床试验验证，针对食管癌术后“痰气交阻”的核心病机，旨在开郁散结、化积消瘤，在防治食管癌术后复发转移具有一定优势，并可改善症状、提高生活质量，且药物安全性良好。
48.本发明中药组合物以辨证为主，根据疾病所表现的证候，分析疾病当前阶段的病因、病机、病性、病位，在辨证论治取方用药的基础上结合现代中药的药理研究，采用病证结合法，同时兼顾对症处理，从而达到显著疗效，呈现出最有理性的策略。
49.在前期探索性单臂研究中发现本发明的中药组合物对术后放化疗后食管癌患者
的无进展生存期具有延长作用，且可以改善疲乏、气促、吞咽困难等症状。
附图说明
50.图1示出效果例1中55例患者后的整体生存曲线。
51.图2示出效果例1中55例患者各临床分期的生存曲线。
52.图3示出效果例1中55例患者化疗后的生存曲线。
53.图4示出效果例1中55例患者放疗后的生存曲线。
具体实施方式
54.为了更清楚地说明本发明，下面结合优选实施例和统计学资料对本发明做进一步的说明。本领域技术人员应当理解，下面所具体描述的内容是说明性的而非限制性的，不应以此限制本发明的保护范围。
55.实施例1一种食管癌术后的中药组合物
56.一种食管癌的中药组合物，包括以下原料药：30g生黄芪、15g炒白术、6g醋莪术、9g郁金、15g茯苓、10g石见穿、15g威灵仙、10g代赭石和15g鹅管石。
57.实施例2一种食管癌术后的中药组合物
58.一种食管癌的中药组合物，包括以下原料药：60g生黄芪、30g炒白术、12g醋莪术、18g郁金、30g茯苓、20g石见穿、30g威灵仙、20g代赭石和30g鹅管石。
59.实施例3一种食管癌术后的中药组合物
60.一种食管癌的中药组合物，包括以下原料药：40g生黄芪、20g炒白术、10g醋莪术、15g郁金、25g茯苓、12g石见穿、18g威灵仙、12g代赭石和18g鹅管石。
61.实施例4一种食管癌术后的中药组合物
62.一种食管癌的中药组合物，包括以下原料药：30g生黄芪、15g炒白术、6g醋莪术、9g郁金、15g茯苓、10g石见穿、15g威灵仙、10g代赭石、15g鹅管石、30g煅瓦楞子、12g旋覆花、12g乌贼骨和12g浙贝母。
63.实施例5一种食管癌术后的中药组合物
64.一种食管癌的中药组合物，包括以下原料药：30g生黄芪、15g炒白术、6g醋莪术、9g郁金、15g茯苓、10g石见穿、15g威灵仙、10g代赭石、15g鹅管石、15g蒲黄、12g木蝴蝶、9g乌药和15g片姜黄。
65.实施例6一种食管癌术后的中药组合物
66.一种食管癌的中药组合物，包括以下原料药：30g生黄芪、15g炒白术、6g醋莪术、9g郁金、15g茯苓、10g石见穿、15g威灵仙、10g代赭石、15g鹅管石、12g枳壳、15g莱菔子、9g姜半夏、15g全瓜蒌和6g黄连。
67.实施例7一种食管癌术后的中药组合物
68.一种食管癌的中药组合物，包括以下原料药：30g生黄芪、15g炒白术、6g醋莪术、9g郁金、15g茯苓、10g石见穿、15g威灵仙、10g代赭石、15g鹅管石、30g芦根、15g知母、15g麦冬、30g茵陈和15g竹茹。
69.实施例8一种食管癌术后的中药组合物
70.一种食管癌的中药组合物，包括以下原料药：30g生黄芪、15g炒白术、6g醋莪
术、9g郁金、15g茯苓、10g石见穿、15g威灵仙、10g代赭石、15g鹅管石、30g白茅根、12g瞿麦、12g萹蓄、15g益智仁、15g怀牛膝和15g菟丝子
71.实施例9一种食管癌术后的中药组合物
72.一种食管癌的中药组合物，包括以下原料药：30g生黄芪、15g炒白术、6g醋莪术、9g郁金、15g茯苓、10g石见穿、15g威灵仙、10g代赭石、15g鹅管石、30g党参、9g桂枝、15g肉苁蓉和15g山茱萸。
73.实施例10一种食管癌术后的中药组合物
74.一种食管癌的中药组合物，包括以下原料药：30g生黄芪、15g炒白术、6g醋莪术、9g郁金、15g茯苓、10g石见穿、15g威灵仙、10g代赭石、15g鹅管石、15g夜交藤、10g合欢皮、30g珍珠母、30g煅龙骨和30g煅牡蛎。
75.实施例11一种食管癌术后的中药组合物
76.一种食管癌的中药组合物，包括以下原料药：30g生黄芪、15g炒白术、6g醋莪术、9g郁金、15g茯苓、10g石见穿、15g威灵仙、10g代赭石、15g鹅管石、30g麦芽、15g鸡内金、6g甘草。
77.实施例12一种食管癌术后的中药组合物
78.一种食管癌的中药组合物，包括以下原料药：30g生黄芪、15g炒白术、6g醋莪术、9g郁金、15g茯苓、10g石见穿、15g威灵仙、10g代赭石、15g鹅管石、15g八月扎、15g仙鹤草、15g白花蛇舌草、15g半枝莲、15g女贞子、15g旱莲草、15g藤梨根、15g虎杖。
79.效果例1
80.1.研究设计：2019年9月30日至2021年12月31日期间，就诊于中国中医科学院广安门医院肿瘤科门诊的55例初治的术后已完成放化疗等西医的食管癌患者。根据病、证、症相结合的原则，采用本发明实施例1的中药组合物为主方，连续中药时间不少于3个月。用药期间不得合并应用其他可能对肿瘤有作用的药物。
81.2.研究标准：
82.2.1分别于首次入组及疾病进展或观察截止时填写食管癌特异性量表eortc-qlq-oes18量表与生活质量核心量表eortc-qlq-c30(v3.0)，通过自身前后对照分析前后患者的生活质量与典型症状的变化。其中qlq-c30(v3.0)是广泛应用于不同癌症患者生活质量调查的问卷，测定癌症患者共性部分的生活质量。共30个条目，分为15个维度，包括5个功能维度(躯体功能、角功能、情绪功能、认知功能、社会功能)，3个症状维度(疲乏、恶心呕吐、疼痛)，6个单一条目(气促、失眠、食欲不振、便秘、腹泻和经济困难，每个作为一个维度)，1个总体健康水平维度。而qlq-oes18量表是补充于核心量表使用的食管癌特异性量表，包含测定食管癌相关症状及不良反应的18个条目，分为10个维度，其中4个维度由2-4个条目组成：吞咽困难维度(吃固体食物、吃流质或半流质、喝液体)、进食维度(享受吃饭乐趣、过快有饱腹感、吃东西困难、在他人面前吃东西困难)、反酸维度(烧心、反流)、疼痛维度(进食疼痛、胸口痛、胃痛)，另6个维度(吞咽口水、吞咽噎住、口干、食欲减退、咳嗽困难、说话困难)由1个条目组成。
83.2.2在中药前及最早观察到病情进展时行胃镜、影像学、肿瘤标志物等检查，根据实体瘤疗效评价标准recist 1.1判定疾病进展与否，从而统计分析无病生存期(disease free survival，dfs)，其定义为患者行食管癌根治性手术后开始行中医药
至第一次发生肿瘤进展和/或任何原因死亡的时间。随访时间不少于术后12个月，随访频率为术后每6个月1次。根据复查的影像学检查、胃镜病理、肿瘤标志物等辅助检查评价术后12个月、18个月、24个月、30个月及36个月的累计复发转移率(残端/吻合口复发、脏器转移、淋巴结转移)。
84.3.病例选择
85.入组的55例病例中男性47例，女性8例，男性与女性之为6:1。年龄分布在45～70之间，平均年龄为59.62
±
5.36岁，中位年龄为58岁。病变位于胸下段者最多，有19例；病变位于胸中段者，有16例；其次是胸上段、多段和颈段，各有10例、8例、2例。临床分期中ii期19例，iiia期8例，iiib期22例，iv期6例。病理类型中鳞癌最多有53例(96.4％)，腺鳞癌和鳞癌各有1例(1.8％)。病理分化程度中，中分化最多有23例(41.8％)，其次分别为低分化14例(25.5％)，中低分化10例(18.2％)，中高分化7例(12.7％)，高分化1例(1.8％)。
86.4.研究结果
87.4.1食管癌术后患者的复发转移率
88.55例患者随访至截止时间2022年3月1日，总随访率为100％，共31例未出现疾病进展，24例出现疾病进展或死亡，其中包括20例疾病进展和4例死亡。19例疾病进展患者中有12例出现淋巴结增大或新发淋巴结病灶，5例新发肺转移或原肺转移病灶增大，2例新发肝转移或原肝转移病灶增大，1例出现骨转移。4例死亡患者中iii期2例，iva期2例。前12个月发生复发转移的患者8例；12-18个月发生复发转移的患者5例，累计13例；18-24个月发生复发转移的患者5例，累计18例；24-30个月发生复发转移的患者1例，累计19例；30-36个月发生复发转移的患者5例，累计24例。在不同的临床分期中，dfs及中位dfs统计数据见表1或图1-2所示。在不同的肿瘤方式中，dfs及中位dfs统计数据见表2或图3-4。
89.表1临床分期与dfs
[0090][0091]
小结：表1数据显示，本研究食管癌术后辅助放化疗后患者的12个月(1年)、18个月(1.5年)、24个月(2年)、30个月(2.5年)、36个月(3年)的复发转移率(dfs)分别为14.55％、23.64％、32.73％、34.55％和43.64％。1年dfs率为85.45％，2年dfs率为67.27％，3年dfs率为56.36％，中位dfs为43.00
±
7.59个月(95％ci为28.13～57.87)。
[0092]
在不同的临床分期中，ii期中位dfs为57.81
±
9.37个月，1年、2年dfs率分别为89.5％、63.2％；iiia期，中位dfs为51.40
±
9.98个月，1年、2年dfs率分别为87.5％、50.0％；iiib期中位dfs为45.86
±
9.87个月，1年、2年dfs率分别为72.7％、36.4％；iv期dfs为15.80
±
3.60个月，1年、2年dfs率分别为66.7％、16.7％。
[0093]
表2放化疗与dfs
[0094][0095]
小结：表2数据显示，55例入组患者在术后进行化疗的患者共20例，中位dfs为43.00
±
7.89个月，高于未接受化疗患者的dfs(23.80
±
6.11)；接受化疗的患者1年、2年dfs率均高于未接受化疗的患者(90.0％vs.74.3％、70.0％vs.31.4％)，如图3。接受过放疗的患者中位dfs、1年、2年dfs率均高于未接受过放疗的患者，分别为58.71
±
7.59个月vs.35.09
±
57.6个月、92.6％vs.67.9％、63％vs.28.6％，如图4。
[0096]
4.2后eortc-qlq-c30评分(结果见表3-4)。
[0097]
表3 31例未进展患者前后eortc qlq-c30量表评分变化(p25，p75)
[0098]
qlq-c30前后p躯体功能86.67(80.00，93.33)93.33(86.67，100.00)0.017*角功能83.33(66.67，83.33)83.33(66.67，83.33)0.496情绪功能91.67(75.00，100.00)91.67(75.00，100.00)0.705认知功能100.00(83.30，100.00)100.00(83.30，100.00)0.365社会功能100.00(83.30，100.00)100.00(100.00，100.00)0.012*总体健康水平66.67(50.00，83.33)66.67(50.00，83.33)0.002
△
疲乏22.22(11.11，33.33)11.11(0.00，22.22)0.000
△
恶心呕吐0.00(0.00，16.67)0.00(0.00，16.67)1.000疼痛0.00(0.00，16.67)0.00(0.00，16.67)0.579气促0.00(0.00，33.33)0.00(0.00，33.33)0.180失眠0.00(0.00，16.67)0.00(0.00，33.33)0.414食欲33.33(0.00，16.67)0.00(0.00，33.33)0.084便秘0.00(0.00，0.00)0.00(0.00，0.00)1.000腹泻0.00(0.00，33.33)0.00(0.00，33.33)0.157经济困难33.33(0.00，33.33)33.33(0.00，33.33)0.450
[0099]
注：*代表p《0.05；
△
代表p《0.01。
[0100]
表4 24例进展患者前后eortc qlq-c30量表评分变化(p25，p75)
[0101][0102][0103]
小结：以实施例1的中药组合物为主方，31例未进展患者在躯体功能(p＝0.017)、社会功能(p＝0.012)、总体健康水平(p＝0.002)、疲乏(p＝0.000)4个维度改善明显，p＜0.05，评分变化有统计学意义。而24例进展患者在躯体功能、恶心呕吐、气促3个维度中评分的中位数、四分位数较前降低，但差异无统计学意义(p＞0.05)。
[0104]
4.3后eortc qlq-oes18评分(结果见表5-6)。
[0105]
表5 31例未进展患者前后eortc qlq-oes18量表评分变化(p25，p75)
[0106]
qlq-ose18前后p吞咽困难33.33(11.11，44.44)22.22(11.11，44.44)0.014*进食25.00(16.67，41.67)25.00(16.67，33.33)0.183反流33.33(16.67，33.33)0.00(0.00，16.67)0.001
△
疼痛11.11(0.00，11.11)11.11(0.00，11.11)0.783吞咽口水0.00(0.00，0.00)0.00(0.00，0.00)0.257梗阻33.33(0.00，33.33)33.33(0.00，33.00)0.408口干33.33(0.00，33.33)33.33(0.00，33.00)0.655食欲减退0.00(0.00，0.00)0.00(0.00，0.00)0.705咳嗽0.00(0.00，0.00)0.00(0.00，0.00)1.000言语0.00(0.00，33，33)0.00(0.00，0.00)0.002
△
[0107]
注：*代表p《0.05；
△
代表p《0.01。
[0108]
表6 24例进展患者前后eortc qlq-oes18量表评分变化(p25，p75)
[0109]
qlq-ose18前后p吞咽困难33.33(22.22，55.56)22.22(22.22，55.56)0.114
进食25.00(18.75，33.33)25.00(18.75，33.33)0.357反流16.67(16.67，33.33)0.00(0.00，16.67)0.004
△
疼痛11.11(0.00，22.22)11.11(0.00，22.22)0.054吞咽口水0.00(0.00，33.33)0.00(0.00，33.33)0.516梗阻33.33(33.33，33.33)33.33(33.33，33.33)0.317口干33.33(33.33，33.33)33.33(33.33，33.33)0.317食欲减退16.67(0.00，33.33)16.67(0.00，33.33)0.083咳嗽0.00(0.00，33.33)0.00(0.00，33.33)0.157言语0.00(0.00，25.00)0.00(0.00，0.00)0.257
[0110]
注：
△
代表p《0.01。
[0111]
小结：经后，31例未进展患者在eortc qlq-oes18量表中吞咽困难(p＝0.014)、反流(p＝0.001)、言语(说话是否困难)(p＝0.002)3个方面改善明显，p＜0.05，差异有统计学意义(见表5)。
[0112]
24例患者虽然出现疾病进展，但在经过中药汤药后，反流情况得到明显改善，差异有统计学意义，其余症状差异无统计学意义(见表6)。
[0113]
基于上述研究结果可知，本中药组合物在改善吞咽困难、反流等症状作用显著，并可有效提高患者生活质量。
[0114]
5.效果分析及总结
[0115]
5.1效果分析
[0116]
与近年国内食管癌术后且接受过放化疗中分析了dfs的研究进行比较，李毅成[参见：食管癌术后存活率及生活质量的相关因素分析[j].泰山医学院学报,2017,38(01):17-19.]回顾性研究227例食管癌术后患者，其中91例进行了术后化疗1年生存率为82.15％，本研究中进行了20例进行了化疗的患者，1年生存率为90.0％，对比1年生存率较此研究略高。
[0117]
姜万荣[参见：65～75岁胸段食管鳞癌患者根治术后放疗的临床观察[j].临床肿瘤学杂志,2020,25(01):26-32.]回顾性分析了68例食管癌根治性术后且放疗的患者，1年dfs率为85.1％、中位dfs为48.8个月均低于本研究中的1年dfs率92.6％、中位dfs为58.71个月。
[0118]
在复发转移率上，有研究显示[参见：加味启膈散对食管癌根治术后患者复发转移及生存质量的影响.中国全科医学,2018,21(10):1239-1243.]完成辅助化疗的食管癌术后患者1年复发转移率为19.6％(40/204)、2年复发转移率为37.3％(76/204)，中位dfs为14.2
±
1.0个月，而本研究的1年复发转移率为14.55％、2年复发转移率为32.73％，整体中位dfs为43.00
±
7.59个月(95％ci为28.13～57.87)，较之能降低复发转移率与延长dfs。
[0119]
5.2结论
[0120]
由于本研究中未设立对照组，根据上述分析结果，可说明本中药组合物能够在一定程度上降低食管癌术后患者的复发转移率，延长dfs优势。通过eortc-qlq-oes18、eortc-qlq-c30量表，说明本中药组合物在食管癌术后患者的中还具有缓解临床症状(以吞咽困难、反流、言语困难、疲乏为主)、改善生活质量(躯体功能、社会功能、总体健康水平)的作用。
[0121]
效果例2：典型病例及疗效
[0122]
病例1食管鳞癌术后放疗后，单纯中医药辨证论治巩固改善症状，提高生活质量
[0123]
患者，男，60岁，2014年11月5日初诊。主诉：进行性吞咽困难5个月余。2014年6月出现进行性吞咽困难，胃镜检查示：食管胸中段肿物，pet-ct诊断为食管癌。于2014年6月9日行经胸腔镜食管胸中段肿物切除术及胃颈部吻合术，术后病理提示：食管中段溃疡型中分化鳞癌伴基低样癌(80％)，神经脉管瘤栓阳性，lnm2/21，免疫组化：c-met(-)，cox2(-)，egfr(3+)，her-2(-)；术后放疗25次，未行化疗。刻诊：进硬食物及粗粮有梗阻感，进食后胃胀，打嗝，反酸，胸部疼痛灼热感，疲乏，气短，口稍干，纳差，眠差，二便调，舌质暗红、苔薄白腻，脉弦细。胸部ct示食管癌术后改变，肿瘤标记物及血象未见异常。中医诊断：噎膈；证属脾胃虚弱、痰气交阻；
[0124]
处方予：生黄芪30g，炒白术15g，醋莪术9g，郁金12g，茯苓20g，石见穿15g，威灵仙20g，代赭石15g(先煎)，鹅管石30g(先煎)，党参15g，八月札15g，煅瓦楞子15g，旋覆花10g(先煎)，珍珠母30g(先煎)，合欢皮15g，夜交藤20g，麦芽30g，鸡内金15g，甘草6g，仙鹤草15g，白花蛇舌草15g，半枝莲15g。
[0125]
每日1剂，水煎分早晚2次温服。服药1个月后，2015年12月4日复诊，患者诉进食哽噎较前稍缓解，体力、食欲较前改善，舌质暗淡、苔薄白，脉弦细，遂守上方继续服药1个月。此后每月按时调整方药1次，以上述处方为核心处方辨证加减用药，经过半年调理后，患者进食哽噎、气短、食欲差、睡眠差等症状明显改善，生活质量提高，复查肿瘤标记物、胃镜及ct显示病情稳定，未出现复发转移。
[0126]
病例2食管鳞癌术后，遗留放化疗不良反应，单纯中医药，降低不良反应程度，促进快速康复
[0127]
患者，男，58岁，2021年3月1日初诊。主诉：间断反酸烧心5月余。查胃镜提示：距门齿27-31cm见环周2/3周粘膜粗糙不平，局部小溃疡形成，取病示：食管中-低分化鳞癌，2020年10月12日行经腹腔镜下大部切除伴食管胃吻合术及胸腔镜食管部分切除术，术后病理提示浸润性鳞状细胞癌，侵及粘膜下层，脉管可见癌浸润，lnm1/22，免疫组化：ki-67(+30％)，p40(+)，ck5/6(+)，p53(+70％)，cd31(+)，cd34(+)，2020年12月3日开始白蛋白紫杉醇+奈达铂化疗4周期，放疗20次。刻诊：吞咽困难，进食梗阻感，时有疼痛，声音嘶哑，时有反酸烧心，术区疼痛，咳嗽咳白泡沫痰，乏力，纳眠可，大便调，小便黄，舌质红苔黄，脉弦。中医诊断：噎嗝；证属：阴虚火旺、痰气交阻。
[0128]
处方予：生黄芪60g，炒白术30g，醋莪术12g，郁金18g，茯苓30g，代赭石15g(先煎)，威灵仙20g，石见穿15g，鹅管石20g，炒枳壳10g，木蝴蝶10g，怀牛膝15g，白茅根16g，煅瓦楞子15g，旋覆花10g(包煎)，女贞子15g，旱莲草15g，麦芽30g，鸡内金15g，甘草6g，白花蛇舌草15g。
[0129]
每日1剂，水煎分早晚2次温服。服药1个月后，2021年4月6日复诊，患者诉吞咽困难较前缓解，反酸烧心较前改善，舌红、苔白，脉弦，遂守上方继续服药1个月。此后每月按时调整方药1次，以上述处方为核心辨证加减用药，经过半年调理后，患者吞咽梗阻疼痛感、反酸、声音嘶哑较轻明显改善，生活质量提高，复查肿瘤标记物、胃镜及ct显示病情稳定，未出现复发转移。
[0130]
病例3食管癌术后，单纯中医药维持，防治复发转移，延长生存时间
[0131]
患者，女，56岁，2018年2月14日初诊。主诉：咽部进食异物感5月余。2017年9月出现进食时咽部异物感，胃镜病理示：距门齿24cm-27cm食管中低分化鳞癌，诊断为食管癌。于2017年12月19日行经胸腔镜食管胸中段肿物切除术及胃颈部吻合术及淋巴清扫术，术后病理提示：食管壁组织中仍可见散在分布分化较差的鳞状细胞癌组织残存，未见脉管瘤栓及神经侵犯，lnm2/14。刻诊：咽部异物感，进食无梗阻，纳食后腹胀、呃逆，口干无口苦，疲乏，眠一般，大便排出无力，小便调，舌质淡暗，苔白，脉沉细。中医诊断：噎膈；证属脾胃虚弱、痰气交阻。
[0132]
处方予：生黄芪30g，炒白术15g，醋莪术8g，郁金12g，茯苓20g，石见穿15g，威灵仙20g，代赭石15g(先煎)，鹅管石20g，，紫苏梗15g，炒枳壳10g，虎杖10g，藤梨根15g，赤芍15g，蝉蜕6g，女贞子15g，旱莲草15g，生麦芽30g，鸡内金15g，甘草6g，白花蛇舌草15g。
[0133]
每日1剂，水煎分早晚2次温服。服药2个月后，2018年4月4日复诊，患者诉咽部异物感较前减轻，胃脘部胀满不适较前缓解，乏力较前改善，舌淡红、苔薄白，脉弦滑，遂守上方继续服药1个月。此后每月按时调整方药1次，以上述处方为核心辨证加减用药，经过半年调理后，患者咽部异物感、乏力、大便排出无力、口干等症状明显改善，生活质量提高，复查肿瘤标记物、胃镜及ct显示病情稳定，随访至今未出现复发转移，无瘤生存已4年余。
[0134]
显然，本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定，对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动，这里无法对所有的实施方式予以穷举，凡是属于本发明的技术方案所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之列。

技术特征：

1.一种用于食管癌术后的中药组合物，其特征在于，按重量份数计，所述中药组合物包括以下原料药：30～60份生黄芪、15～30份炒白术、6～12份醋莪术、9～18份郁金、15～30份茯苓、10～20份石见穿、15～30份威灵仙、10～20份代赭石和15～30份鹅管石。2.根据权利要求1所述的中药组合物，其特征在于，所述原料药满足以下比例关系：生黄芪:炒白术＝3～5:2；醋莪术:郁金:茯苓3～5:6:10；石见穿:威灵仙:代赭石:鹅管石＝3～5:6:3～5:6；优选为：生黄芪:炒白术＝2:1；醋莪术:郁金:茯苓2:3:5；石见穿:威灵仙:代赭石:鹅管石＝2:3:2:3。3.根据权利要求1或2所述的中药组合物，其特征在于，所述原料药还包括：15～30份煅瓦楞子、10～15份旋覆花、10～15份乌贼骨和10～15份浙贝母中的至少一种。4.根据权利要求1或2所述的中药组合物，其特征在于，所述原料药还包括：15～20份蒲黄、6～9份乌药、12～15份片姜黄、12～15份木蝴蝶和12～15份九香虫中的至少一种。5.根据权利要求1或2所述的中药组合物，其特征在于，所述原料药还包括：10～15份炒枳壳、10～15份莱菔子、9～12份姜半夏、10～15份全瓜蒌和6～9份黄连中的至少一种。6.根据权利要求1或2所述的中药组合物，其特征在于，所述原料药还包括：15～30份芦根、15～20份知母、15～20份麦冬、30～45份茵陈和15～20份竹茹中的至少一种。7.根据权利要求1或2所述的中药组合物，其特征在于，所述原料药还包括：15～30份白茅根、12～15份瞿麦、12～15份萹蓄、12～15份怀牛膝、15～20份益智仁和15～20份菟丝子中的至少一种。8.根据权利要求1或2所述的中药组合物，其特征在于，所述原料药还包括：15～30份党参、6～9份桂枝、10～15份肉苁蓉、10～15份山茱萸中的至少一种；优选地，所述原料药还包括：15～20份夜交藤、10～15份合欢皮、30～45份珍珠母、30～45份煅龙骨、30～45份煅牡蛎中的至少一种；优选地，所述原料药还包括：15～30份生麦芽、10～20份鸡内金、6～9份生甘草中的至少一种；优选地，所述原料药还包括：15～20份八月扎、10～20份仙鹤草、10～20份白花蛇舌草、10～20份半枝莲、10～20份女贞子、10～20份旱莲草、10～20份藤梨根、10～20份虎杖中的至少一种；优选地，所述原料药还包括：增加10～20份紫苏梗、10～20份赤芍、5～10份蝉蜕。9.一种中药制剂，其特征在于，由权利要求1-8任一权利要求所述的中药组合物和药学上可接受的辅料制成；优选地，所述中药制剂的剂型包括片剂、颗粒剂、丸剂、散剂、膏剂、胶囊剂、冲剂或粉剂。10.权利要求1-8任一所述的用于食管癌术后的中药组合物或权利要求9所述的中药制剂在制备以下任一药物中的应用；1)防治食管癌术后复发转移的药物；2)改善食管癌术后病人临床症状的药物，所述临床症状包括疲乏、气促或吞咽困难；3)提高食管癌术后病人生活质量的药物。

技术总结

本发明公开一种用于食管癌术后的中药组合物及其应用，所述中药组合物包括以下重量份的原料药：30～60份生黄芪、15～30份炒白术、6～12份醋莪术、9～18份郁金、15～30份茯苓、10～20份石见穿、15～30份威灵仙、10～20份代赭石和15～30份鹅管石。本发明中药组合物配方科学合理，发挥补益肺脾、开郁散结、化积消瘤的作用功效，在防治食管癌术后复发转移与延长生存时间等方面具有一定优势，同时可有效改善患者术后不适症状、提高患者生活质量。另外，本发明中药组合物以辨病为主，采用病证结合法，适宜痰气交阻证，同时兼顾对症处理，从而达到显著疗效。疗效。疗效。