临诊应对l2022肾上腺皮质癌的：病理和基因分层（全文）** CK注：此类罕见病，如果不对路，常常成为各方都不管的病例，真正的“孤儿病”；懂病理的（病理医生）不直接面对病人，面对病人的可能不懂病理；需要肿瘤科、泌尿外科、内分泌科、病理科甚至其他辅助科室密切合作的病例。关于肾上腺皮质癌病理和分子机制的研究越来越多，如何将其有效应用到临床？
临床疑难 l 2022肾上腺皮质癌的病理和基因分层
编译：陈康/10.1210/clinem/dgab866
临床问题
肾上腺皮质癌(ACC)是一种罕见的内分泌恶性肿瘤，可影响不同年龄组患者。尽管ACC患者总体生存率很低，但在结局、表现和潜在遗传驱动因素方面存在显著的异质性。 临床预测因素与病理标志物的结合在ACC患者的方法中起着关键作用。遗传预测因子的最新进展将有助于拓展此类肿瘤的分层，并有助于ACC患者的个体化方法。
临床病例
患者女，20岁，因体重快速增加、痤疮以及面部和腹部毛发过多而就诊。患者在过去3-6个月内月经不规则，并转诊至产科和妇科，以评估是否存在多囊卵巢综合征。体格检查显示，在过去3个月中，她的体重增加约5 kg 。脸圆，多发囊性痤疮。下颌和腹部、脐上方和下方观察到深终毛。腹部紫纹，约3个月前即发现，但无过度瘀伤或近端肌无力。患者未服用任何药物，无明显病史。个人史描述婴儿期被收养，家族史不详。 初步实验室评估显示：
∙LH和FSH抑制
∙总睾酮为420 ng/dL (8-60)
∙SHBG为40 nmol/mL (16.8-125.2)。
进一步评估包括午后：
∙硫酸脱氢表雄酮1218 mcg/dL (9.7-159)、
∙11-脱氧皮质醇314 ng/dL (10-79 ng/dL)、
∙皮质醇26.5 μg/dL (3.44-22.45)、
∙ACTH < 5 pg/mL (5-65)、
∙TSH 3.4 U/mL(0.55-4.78)、
空调控制系统∙新功率血红蛋白A1c 6.0%(< 6.5)。
∙硫酸脱氢表雄酮和11-脱氧皮质醇显著升高，
大聚合
∙腹部CT成像显示右肾上腺区12 × 10 × 15 cm不均质肿块。肝脏和右肾有明显的占位效应，侵及肝后叶。下腔静脉中发现血栓(IVC)。
∙随后，其他实验室检查发现血浆甲氧基肾上腺素类正常、醛固酮减少、肾素被抑制、24小时尿游离皮质醇升高2540 μg/d (<60)，以及过夜1 mg地塞米松后清晨皮质醇仍高35.2 μg/dL (<1.8 μg/dL)。
综合上述发现，诊断为肾上腺皮质癌(ACC)所致库欣综合征和高雄激素血症。 患者被转诊至具有多学科团队的专家中心进一步ACC患者，并接受了右肾上腺切除术、肝部分切除术、右肾切除术和IVC血栓切除术。
切除标本的病理检查显示高分级(> 20/50高倍视野[HPF])、高Ki67 (53%) 、ACC伴肿瘤扩展累及肝脏、肾静脉和IVC，IVC血管壁内有广泛的活瘤血栓。观察到非典型有丝分裂和坏死。1个淋巴结未出现癌。改良的Weiss标准评分为7分。病理分期为pT4 pN0 pM0。手术被视为R0切除，患者返回诊所，讨论后续和预后。
肾上腺皮质癌：发病率和分布
在成人中，ACC是一种非常罕见的高度侵袭性恶性肿瘤。据报告，与高达5%的高分辨率腹部成像检查偶然诊断的肾上腺病变相比(ER. 2004;25(2):309-340; AJR Am J Roentgenol. 2008;190(5):1163-1168)， ACC可能的年发病率为百万分之1-2 (J Pediatr Surg. 2013;48(5):1025-1031; J Clin Med Res. 2018;10(8):636-640)。这个数字可能被低估。ACC(成人)多见于女性(World J Urol. 2013;31(5):1037-1043)并且可以在任何年龄发生，在30-50岁时发病高峰(J Urol. 2003;169(1):5-11)。然而，监测、流行病学和最终结局数据报告的诊断中位年龄为55岁，超过60%的诊断病例年龄在40-70岁之间(J Pediatr Surg. 2013;48(5):1025-1031)。在成人中，ACC具有异质性临床表现，40-60%的患者表现出肾上腺类固醇激素过量(男性化、库欣综合征)或局部占位效应(JCEM. 2006;91(6):2027-2037)。
ACC在儿童中也是一种非常罕见的诊断。在监测、流行病学和最终结局数据中，儿童ACC的发病率为每年每百万儿童0.2-0.3例，占该年龄组所有癌症的1.3%( J Pediatr Surg. 2013;48(5):1025-1031；J Clin Oncol. 2004;22(5):838-845)；相对于成人癌症中的占比约为0.02%-0.2%，证实了生命早期的相对高的发病率。尽管罕见，但在巴西南部和东南部儿童ACC的发病率非常高，比在美国观察到的高~15倍(Proc Natl Acad Sci U S A. 2001;98(1 筋膜放进B里面6):9330-9335；JCEM. 2001;86(10):4970-4973)。总体上，儿童肾上腺皮质肿瘤(ACTs/ adrenocortical tumors；即腺瘤或癌)在0-4岁之间达到峰值，但在青春期期间有第二个较小的峰值(J Clin Oncol. 2004;22(5):838-845)。在女性中，尤其是在3岁以下和13岁以上（并非4-12岁之间）的儿童中，ACTs的发生率不断增加。就诊时，大多数儿童表现出男性化的体征和症状，伴或不伴其他肾上腺皮质激素过量(Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2020;34(3):101448)。组织学特征用于将儿童ACTs分类为肾上腺皮质腺瘤或ACC；然而，这两种亚型之间的组织病理学区分通常是困难的(Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2020;34(3):101448；Am J Surg Pathol. 2003;27(7):867-881)。儿童和成人ACTs的临床表现、分子改变和预后不同，表明儿童和成人患者的肿瘤发生不同，可能取决于细胞来源(Nat Commun. 2015;6:6302；Nat Genet. 2014;46(6):607-612；Cancer Cell. 2016;29(5):723-736；Front Endocrinol (Lausanne). 2015;6:23；Endocrinology. 2005;146(3):1018-1024)。
肾上腺皮质癌的基因易感性
ACC已被报道为几种家族性癌症易感性综合征的一部分(表1)。
测试探针
儿童ACC发病率的相对增加主要是由种系TP53变异体解释的，这些突变体存在于大约50%的ACC儿童中(J Clin Oncol. 2017;35(35):3956-3963；J Clin Oncol. 2015;33(6):602-609)。TP53种系致病突变体导致Li Fraumeni综合征(LFS/ Li Fraumeni syndrome)。LFS病是一种罕见的常染体显性遗传的癌症易感综合征，最初于1969年描述(J Natl Cancer Inst. 1969;43(6):1365-1373)。原始家系描述显示，在生命早期诊断出乳腺癌、软组织肉瘤、ACC和多种肿瘤的风险增加，支持潜在的家族性癌症易感性综合征。在初步临床识别该综合征21年后，通过研究散发形式的相关癌症中失活的基因的候选基因方法鉴定种系TP53改变(Science. 1990;250(4985):1233-1238)。针对TP53的种系检测适用于患有某些与LFS相关的核心癌症或具有提示性家族史的个体(Nat Rev Clin Oncol. 2014;11(5):260-271)。另外，通过常规的小组基因检测，发现越来越多的罕见或新的TP53变体，即使是在明显孤立的单个癌症中。这些TP53变体大多数是变形的，保留了P53蛋白功能的显著野生型活性，与较少与经典LFS相关且较多与Li-Fraumeni样综合征标准相关的癌症家族史一致(JCEM. 2001;86(10):4970-4973)。这些新变体中的一些尚未被证明具有致病性。鉴于与种系TP53突变体相关的临床表现的多样性以及确定所有突变体致病性的局限性，将LFS概念扩展至更广泛的癌症易感性综合征，如命名为可遗传TP53相关癌症(hTP53rc)综合征(Fam
Cancer. 2021;20(1):1-7；Eur J Hum Genet. 2020;28(10):1379-1386)已被提出，以适应罕见的和变形的TP53变体。
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