来源： 引流袋药渡
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p53简介
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p53基因是迄今发现与人类肿瘤相关性最高的基因。不同于传统的肿瘤因子在人类癌症中通常表达量下调或存在基因删除的状况，p53在绝大多数肿瘤细胞中会发生突变。对不同人类癌症细胞进行基因组测序的结果表明，在所有恶性肿瘤中50%以上会出现该基因的突变。由 这种基因编码的蛋白质是一种转录因子，其控制着细胞周期的启动。许多有关细胞健康状态的信号向p53蛋白发送，细胞是否进入一个分裂周期就由其决定。如果这个细胞受损，又不能得到修复，则p53蛋白将参与启动过程，使这个细胞在细胞凋亡(apoptosis)中死去。有p53缺陷的细胞没有这种控制，甚至在不利条件下继续分裂。像所有其它肿瘤抑制因子一样，p53基因在正常情况下对细胞分裂起着减慢或监视的作用。细胞中抑制癌变的基因“p53”会判断DNA变异的程度，如果变异较小，这种基因就促使细胞自我修复；若DNA变异较大，“p53”就诱导细胞凋亡。 Structure of p53 family members
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作为转录因子的一员，p53 蛋白结构域分布包括序列特异的DNA结合结构域，位于氨基酸100-300位间；核定位信号NLS位于氨基酸残基316-325；四聚体寡聚化结构域，定位于氨基酸残基334-356；C-末端非专一DNA调节结构域，同时在碰到DNA损伤时，p53 可以招募其它蛋白质到损伤部位，提供DNA损伤信号。 p53蛋白主要分布于细胞核浆，能与DNA特异结合，其活性受磷酸化、乙酰化、甲基化、泛素化等翻译后修饰调控。正常的p53蛋白在细胞中易水解，半衰期为20分钟，突变性p53蛋白半衰期为1.4-7小时不等。
Upstream and downstream of p53 signal pathway
多媒体教学系统在某些特定类型的肿瘤细胞亚型中，p53蛋白的突变率尤其高，如卵巢浆液性癌，鳞状细胞癌及三阴性乳腺癌等。在很多类型的肿瘤中，p53基因突变的存在往往伴随着较差的患者预后。通常而言，超过75%的p53突变为发生在DNA结合结构域核心区域的单个氨基酸改变，从而导致转录活性的丧失以及功能异常性p53蛋白的累积。在所有的p53蛋白突变中，有一些热点区域，出现在不同类型的肿瘤细胞中的频率非常高，包括氨基酸残基R175、Y220、R248及R273等。另外，p53蛋白高频出现的突变还可分为两种类型，分别是构象性突变及DNA结合性突变：前者破坏了p53蛋白的结构从而使其丧失DNA结合能力；而后者则是直接改变了同DNA结合的氨基酸残基。两类突变都会导致p53转录活性的丧失，并通过与野生型蛋白的异源寡聚化而产生dominate-negative效应。
Strategies to targetmutant p53 in cancers
针对于p53突变型肿瘤领域的药物研发，最直接的思路是诱导突变型p53蛋白的降解或帮助其恢复野生型的功能。进一步的研究表明，突变型的p53蛋白还会产生一些致癌性功能(GOF突变，gain-of-function)，从而增加了肿瘤细胞的侵袭、迁移能力及药物抗性产生的
概率。因此，p53蛋白的突变对癌症的发展过程起着双重作用，一方面丧失了肿瘤抑制活性；另一方面突变后的蛋白会产生新的癌基因活性，从而促进了肿瘤的发展。而这一特性，使得p53成为肿瘤中靶点选择的热门候选之一。根据设计思路的不同，候选药物可分为直接作用于突变型p53及间接作用于突变型p53蛋白两大类，将分别在上、下两文中分别加以重点论述。其中直接作用于突变型p53蛋白的研究，又分为恢复p53野生型活性的策略及诱导突变型p53蛋白降解的策略。
恢复野生型p53活性策略
CP-31398
全自动电脑针织机苯乙烯基喹唑啉类化合物，来源于对能够恢复p53的DNA结合活性的高通量筛选过程。研究表明，CP-31398不仅能够在表达突变型p53的细胞系中恢复p53的功能，还能够显著增加野生型p53的表达水平。采用CP-31398处理细胞，可增加p21基因的表达及细胞周期阻滞的出现。实验还发现，CP-31398可诱导p53的线粒体转位，从而导致线粒体膜通透性的改变及后续细胞素c的释放，并进一步引发肿瘤细胞的凋亡。在携带有自然突变的p53的黑素瘤及结肠癌异源移植模型中，CP-31398处理可明显抑制两类肿瘤组织的生长。该药物在200mg/kg / day剂量时仍表现较为安全，小鼠持续给药14天，为观察到死亡案例出现。
另有研究组证实，该化合物还可以修复紫外线诱导的突变导致的肿瘤抑制活性损伤。服用CP-31398后，不仅可以抑制UVB诱发的皮肤癌生长，还可阻止其进一步发展。上述研究表明，CP-31398是一种极具潜力的靶向突变型p53的候选药物。
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