论著
疗效及调节机制研究
王媾I，田同德2，郑智彳，李平"，芦殿荣S王宝利驚黄伟师了，
贾梦冉1，张稚淳1，丁皓1，田劭丹1
(1.北京中医药大学东直门医院，北京100700；2，河南省肿瘤医院，河南郑州450008；3，江西省肿瘤医院，江西南昌330029；4，安徽医科大学第一附属医院，安徽合肥230022,5.中国中医科学院望京医院，北京100102；6，广西中医药大学第一附属医院，广西南宁530023；7，广西中医药大学瑞康医院，广西南宁530011)
A［摘要］目的观察肠胃舒胶囊肿瘤相关腹泻与便秘的疗效及调
节机制。方法采用拆随机信封法、多中心竞争入组的临床试验方法，将
2018年7月—2019年10月北京中医药大学东直门医院、河南省肿瘤医院、江
西省肿瘤医院、广西中医药大学瑞康医院、广西中医药大学第一附属医院、安
徽医科大学第一附属医院、中国中医科学院望京医院7家医院诊治的肿瘤化
疗相关腹泻与肿瘤相关便秘患者随机分为组与对照组。①肿瘤化疗相关 腹泻：组63例服用肠胃舒胶囊(4粒/次，每日3次)，对照组30例服用香连片(5片/次，每日3次)。②肿瘤相关便秘：组33例服用肠胃舒胶囊(4粒/次，每日3次)，对照组28例服用麻仁润肠软胶囊(8粒/次，每日2次)。时间均为2周。记录2组前后便秘、腹泻症状积分，统计2组临床疗效，检测2组前后血清胃蛋白酶原(PG)、血管活性肠肽(VIP)、胆囊收缩素(CCK)水平。结果后2组患者便秘、腹泻症状积分均明显降低(P均< 0.05)，且组患者腹泻症状积分明显低于对照组(P均<0.05)。腹泻和便秘患者组总有效率分别为90.5%(57/63)和87.9%(29/33)，对照组分别为76.7%(23/30)和67.8%(19/28),2组比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。后2组便秘患者血清PG水平有升高趋势(P均> 0.05)，对照组腹泻患者血清PG水平明显升高(P<0.05)；后组便秘患者血清VIP水平有升高趋势(P>0.05)，腹泻患者无明显变化(P>0.05)；后对照组便秘患者血清CCK水平明显升高(P<0.05)o结论肠胃舒胶囊对肿瘤相关腹泻、便秘有双向调节效果，其在降低腹泻症状积分方面具有明显优势，调节PG、VIP、CCK水平可能是肠胃舒胶囊便秘、腹泻潜在的效应机制之一。
［关键词］肿瘤化疗相关腹泻；肿瘤及其相关便秘；肠胃舒胶囊
doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2021.12.001
［中图分类号］R73［文献标识码］A［文章编号］1008-8849(2021)12-1255-07
Effect and regulation mechanism of Changweishu capsule in the treatment of tumor-related diarrhea and constipation WANG Jing1,TIAN Tongde2,Zheng Zhi3,LI Ping4,LU Dianrong5,WANG Baoli6,HUANG Weishi7,
JIA Mengran1,ZHANG Zhichun1,DING Hao1,TIAN Shaodan1
(1.Dongzhimen Hospital Affiliated to Beijing University of Chinese Medicine,Beijing100700,China；2.Henan Provincial
［作者简介］王媾，女，在读硕士研究生，研究方向为中医药防治恶性肿瘤。
［通信作者］田劭丹,E-mail:oliviatsd@126
［基金项目］北京市科委科技计划重大项目(D131100002213002)
Cancer Hospital,Zhengzhou450008,Henan,China； 3.Jiangxi Provincial Cancer Hospital,Nanchang
330029,Jiangxi, China；4.The First Affiliated Hospital of Anhui Medical University,Hefei230022,Anhui,China；5.Wangjing Hospital of China Academy of Chinese Medical Sciences,Beijing100102,China；6.The First Affiliated Hospital of Guangxi University of Chinese Medicine,Nanning530023,Guangxi,China；7.Ruikang Hosp让al of Guangxi University of Traditional Chinese Medicine, Nanning530011,Guangxi,China)
Abstract:Objective It is to observe the curative effect and regulation mechanism of Changweishu capsule in the treatment of tumor-related diarrhea and constipation.Methods The patients w让h tumor chemotherapy-related diarrhea and constipation treated in Dongzhimen Hosp让al Affiliated to Beijing University of Chinese Medicine, Henan Provincial Cancer Hospital,Jiangxi Provincial Cancer Hospital,The First Affiliated Hospital of Anhui Medical Uni v ers让y,Wangjing Hospital of China Academy of Chinese Medical Sciences,The First Affiliated Hospital of Guangxi University of Chinese Medicine,Ruikang Hospital of Guangxi University of Traditional Chinese Medicine from July2018to October2019were randomly divided into treatment group and control group according to the randomized envelope method and multi-center competitive enrollment in clinical trials.①Tumor chemotherapy-related diarrhea:The treatment group(n=63)was treated with Changweishu capsules(4capsules/time,3times a day),the control group(n=30)was treated w让h Xianglian tablets(5tabl
ets/time,3 times a day).②Tumor-related constipation:the treatment group(n=33)was treated with Changweishu capsules(4capsules/t ime,3times a day),the control group(n= 28)was treated with Ma Ren Run Chang soft capsules(8capsules/ time,twice a day).The duration of treatment was two weeks.All the groups were treated for2weeks.The scores of constipation and diarrhea symptoms before and after treatment were recorded in the2groups,and the clinical effects of the2 groups were counted.The levels of serum pepsinogen(PG),vasoactive intestinal peptide(VIP)and cholecystokinin (CCK)were detected before and after treatment in the2groups.Results After treatment,the scores of constipation and diarrhea symptoms of the two groups were significantly reduced(both P<0.05),and the scores of diarrhea symptoms of the patients in the treatment group were significantly lower than those of the control group(both P<0. 05).The total effective rates of diarrhea and constipation patients in the treatment group were90.5%(57/63)and87.9%(29/33),respectively,and the control group were76. 7%(23/30)and67.8%(19/28),the differences were not statistically significant between the2groups(both P>0.05).After treatment,the serum PG level of constipation patients in the two groups showed an increasing trend(P both>0.05),and the serum PG level of diarrhea patients in the control group was increased significantly(P<0.05);after treatment,the serum VIP level of constipation patients in the treatment group had an increasing trend(P>0.05),there was no significant change in diarrhea patients(P>0.05)；after treatment,the serum CCK level of constipation patients in the control
group was significantly increased(P<0.05).Conclusion Changweishu capsule has two-way regulating effect on tumor chemotherapy-related diarrhea and constipation,it has obvious advantages in reducing diarrhea symptom score.Regulating the levels of PG,VIP and CCK may be one of the potential effect mechanisms of Changweishu capsules in the treatment of constipation and diarrhea.
Keywords:tumor-related diarrhea;tumor-related constipation；Changweishu capsule
肠胃舒胶囊由草果、木香、蜘蛛香、紫地榆、草血竭组成，具有清热燥湿、理气止痛、止痢止血功效。相关临床研究证明，该药用于幽门螺杆菌相关性胃溃疡、消化性溃疡病、消化功能不良等胃肠道疾病具有较好临床疗效［1_21o基于上述临床研究信息，本课题组以肿瘤化疗相关腹泻与肿瘤相关便秘患者为研究对象，便秘与腹泻均以肠胃舒胶囊为药物，腹泻以具有清热化湿、行气止痛功效的香连片为对照药，便秘以具有润肠通便功效的麻仁润肠软胶囊为对照药，在评价临床效果的同时，检测前后血清胃蛋白酶原（PG）、血管活性肠肽（VIP）、胆囊收缩素（CCK）水平，探讨肠胃舒胶囊肿瘤化疗相关腹泻与肿瘤相关便秘的作用机制，现将结果报道如下。
1资料与方法
1.1诊断标准①恶性肿瘤诊断标准参照中华人民共和国卫生部颁布的《中华人民共和国卫生行业标准）（WS323-2010）0②腹泻脾胃肠湿热证辨证标准参考文献［3］：腹泻伴食少纳呆，皖腹胀痛、呃逆
恶心，口干口苦；舌质红，舌苔黄腻或厚腻；脉濡或滑或滑数。③便秘脾胃肠湿热证辨证标准参考文献［4］：便秘伴食少纳呆，皖腹胀痛，呃逆恶心，口干口苦；舌质红，舌苔黄腻或厚腻；脉濡或滑或滑数。
1.2纳入标准①经组织病理学或细胞学证实为
肿瘤伴有腹泻或便秘患者;②符合脾胃肠湿热证腹泻和/或脾胃肠湿热证便秘辨证标准；③年龄M18岁门诊或住院患者，门诊患者必需能够按照临床方案要求按时来院复查;④期间不使用包括汤剂在内的其他脾胃肠湿热证药物；⑤患者生存期在3个月以上;⑥患者愿意接受并提供血液标本，能按医嘱坚持服药，依从性好，签署知情同意书。
1.3排除标准①合并严重原发心、脑、肝、肾和造血系统疾病者，或有严重的肿瘤并发症与合并症者及肝肾功能异常者;②正在参加其他临床实验者;③妊娠、哺乳期妇女;④过敏体质或已知对处方中某些药物过敏者;⑤经检查证实有直肠、结肠器质性病变（如克隆氏病、结肠息肉、肠结核以及功能性腹泻等）所导致腹泻者;⑥精神病或认知障碍者;⑦不能按时用药，依从性差或不能坚持随访者。
1.4退出和剔除标准①误诊、误治、误纳者;②入组后未曾服药者；③无任何检测记录者。剔除病例应说明原因，其CRF表保留备查。接受但不作疗效统计分析，且有至少1次安全记录者，可进行不良反应分析。
1.5病例来源2018年7月—2019年10月在北京中医药大学东直门医院、河南省肿瘤医院、江西省肿瘤医院、广西中医药大学瑞康医院、广西中医药大学第一附属医院、安徽医科大学第一附属医院、中国中医科学院望京医院7家医院的患者，竞争入组，本研究国际注册登记号为ChiCTR1800016605，实施方案经北京中医药大学东直门医院伦理委员会审核批准（DZMEC-KY-2018-10）。
1.6研究方法为方便各临床单位选择病例入组，考虑到选择肺癌、乳腺癌、结直肠癌观察病种及其特点，推荐用药如下：肺癌用VP方案（长春瑞滨+顺钳）［5］、乳腺癌用ACTP方案（环磷酰胺+表柔比星+多西他赛）［"、结直肠癌用FOLFOX4方案（奥沙利钳、亚叶酸钙、氟尿«®）［7］o用药剂量与疗程均按照NCCN或国内相关指南（共识）执行。按照诊断标准选择病例，采用随机对照、多中心临床试验方法，临床以拆随机信封法分组和对照组。①腹泻：在化疗实施过程中或化疗结束后出现腹泻症状随机入组。组服用肠胃舒胶囊（云南优克制药公司，国药准字Z20026659）,4粒/次，每日3次；对照组服用香连片（由黄连、吴茱萸、木香组成，湖北香连药业有限责任公司，国药准字Z10900035）,5片/次，每日3次。疗程2周。②便秘：当有肿瘤相关便秘时即可入组，化疗相关便秘是在化疗实施过程中或化疗结束后出现便秘症状随机入组，阿片类药物相关便秘是在服用阿片类药物过程中出现便秘症状时随机入组。阿片类止痛药推荐服用盐酸片（美施康定片）或盐酸轻考酮片（奥施康定片）。组服用肠胃舒胶囊,4粒/次，每日3次；对照组服用麻仁润肠软胶囊（由火麻仁、苦杏仁、大黄、木香、陈皮、白芍组成，北京同仁堂科技发展股份有限公司制药厂，国药准字Z10960074）,8粒/次，每日2次。疗程2周。
展示架制作1.7检测指标与评价方法
1.7.1症状指标观测方法①腹泻与便秘分级量化标准：参照布里斯托（Bristol）大便分类法冋，结合临床症状制定症状半定量化表（见表1），记录2组前后腹泻与便秘症状积分。②症状疗效评价方法：根据尼莫地平法，计算2组前后便秘、腹泻症状总分变化［（前积分-后积分）宁前积分x100%］o痊愈：症状与体征积分值降低M 95%；显效：症状积分值降低＞70%，或下降2个等级；有效：症状积分值降低＞30%，或下降1个等级；无效：症状积分值降低＜30%，等级无变化。
1.7.2探索性指标检测方法前后分别采集2组患者外周静脉血，送北京海思特临床检验所分离血清，并按照PG、VIP、CCK酶联免疫检测试剂盒（购于海酶联生物科技有限公司）说明书进行各项指标水平检测。
1.8统计学方法应用SPSS20.0软件对数据进行统计分析。首先判断数据是否符合正态分布，对于符合正态分布计量资料用均数土标准差（%±3）进行统计学描述，组内比较采用/检验，组间比较采用独立样本£检验，不符合正态分布的变量采用中位数（四分位数间距）［M（P m,P75）］表示，比较采用Wilcoxon秩和检验；计数资料采用%2检验进行比较。P＜0.05表示差异有统计学意义。
2结果
2.12组患者研究完成情况及基础资料比较①腹泻：共入组104例（组71例，对照组33例）。经反复核对，组有5例未能完成疗程,2例误入,1例检查资料不全，脱落率为11.3%；对照组有3例误入，脱落率为9.1%0进入统计学分析的组63例，对照组30例。其中组男39例，女24例；年龄36-85（61.6±12.0）岁。对照组男15例，女15例；年龄40-88（64.2±12.5）岁。2组
表1Bristol大便分类与症状制定症状半定量化表
Bristol大便分类分级描述形状
1.坚果样大便
2.干硬状大便
3•皱褶状大便
4.香蕉状大便
5.较软状大便
6.略有形状便
7•稀或水样便
半定量化评分标准
程度1级（2分）2级（4分）3级（6分）
粪便性状:B-3粪便性状:B-2粪便性状：B-1
排便间隔：＜3d排便间隔：＜4d排便间隔：＜5d
排便难度：排便不畅排便难度：排便困难排便难度：辅助排便
排便时间：＜20min排便时间:＜30min排便时间:＞30min 正"
粪便性状：B-5粪便性狀：B-6粪便性状：B-7
大便次数：＜4次/d大便次数：＜6次勿大便次数：〉7次/d
腹泻程度：便意即排腹泻程度：腹痛即泻腹泻程度：里急后重a腹痛现象：轻度腹痛现象：疼痛可忍腹痛现象：疼痛难忍
性别、年龄比较差异无统计学意义（P均〉0.05）。
②便秘：共入组73例（组39例，对照组34例）。
经反复核对，组有6例未完成疗程，脱落率为15.4%；对照组有3例未完成疗程,3例因入组后拒绝服药而放弃，脱落率为17.6%o进入统计学分析的组33例，对照组28例。其中组男22例，女11例；年龄42-86（60.1±10.8）岁。对照组男15例，女13例；年龄25-88（62.5±12.2）岁。2组性别、年龄比较差异无统计学意义（P 均〉0.05）。腹泻和便秘患者肿瘤病种分布、疾病分期、史、肿瘤及其相关便秘与肿瘤疾病关系、症状分级分布比较差异均无统计学意义（P均＞0.05），见表2~5°
表22组肿瘤相关腹泻和便秘患者肿瘤病种分布、
疾病分期比较例
肺癌乳腺癌结直肠癌
类型组别例数-
in期w期hi期IV期皿期IV期
组6315121011105
腹泻
对照组30765534
便秘组33855546
对照组28655444
表42组肿瘤相关便秘与肿瘤疾病关系比较例
疾病组别例数化疗相关阿片药相关肿瘤相关
组13715
肺癌
对照组11227
组10721
乳腺癌
对照组9531
组10523
结直肠癌
对照组8422
表52组肿瘤相关腹泻和便秘患者
症状分级情况比较例
类型组别例数1级2级3级
组63252216
腹泻
对照组3011136
组3312138
便秘
对照组289163
腹泻积分明显低于对照组（P＜0.05）；后2组
便秘症状积分比较差异无统计学意义（P＞0.05）o
见表6。
表62组肿瘤相关腹泻和便秘患者前后
症状积分比较［M（P25,P75），分］表32组肿瘤相关腹泻和便秘患者
肿瘤史比较例
类型组别$
结直騒
手术进展牝疗勰手术进展化疗进展手术进展北疗进展
腹泻m63
3022
10
5
3
18
8
多媒体控制器3
洗水2
11
5
4
2
组33949182对照组28747262类型组别例数前2周后Z P 腹泻
组634(4,6)0(0,2)① 4.385<0.001
对照组304(4,5)0(0,2) 6.703<0.001便秘
组334(3,6)2(1,2) 4.786<0.001
对照组284(4,6)2(2,2) 4.590<0.001注:①与对照组比较,P＜0.05o
2.22组患者症状评分比较后2组腹泻和便秘症状积分均明显降低（P均＜0.05），且组2.32组患者症状疗效比较①腹泻：组总有效率为90.5%（57/63），对照组总有效率为76.7%（23/30）,2组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。
②便秘：组总有效率为87.9%（29/33），对照组
总有效率为67.8% （19/28）,2组比较差异无统计 学意义（P>0.05）o 见表7。
表7 2组肿瘤相关腹泻和便秘患者2周后
2.4 2组探索性指标水平比较 ①便秘：2组
症状疗效比较
例
类型
组别
例数痊兪显效有效无效
%2P
组
63
315
396
腹泻
对照组30
05
18
7
3.658
0.056
便秘
组
33
326
4
1.8230.177
对照组
28
1216
9
后血清PG 、VIP 水平及组血清CCK 水平有升高
趋势，但与前比较差异均无统计学意义（P 均>
0. 05），对照组后血清CCK 水平明显高于
前（P<0.05）。②腹泻：对照组后血清PG 水平 明显高于前（P <0.05） ,2组后血清VIP 、
CCK 水平及组血清PG 水平与前比较差异
均无统计学意义（P 均〉0.05）。见表8。
3讨 论
肠胃舒胶囊具有燥湿健脾、行气消胀之功，主要 用于由脾胃湿阻、运化失常、传导失司导致的皖腹胀
表8 2组肿瘤相关腹泻和便秘患者前后探索性指标水平比较［M （P 25,P 75）］
类型
检测项目
组别例数
前
后
P
PG/(ng/L)
组63
155.58(107.81,213.58)
155.08(106.70,215.79)
0.307对照组3067.33(67.33,298.58)①
104.48(60.34,277.78)0.038腹泻VIP/(pg/mL )
组63
钢木模板182.81(131.33,249.25)184.05(151.59,233.24)
0.078对照组30119.88(107.84,285.79)
126.88(108.94,272.10)
0.859CCK/(pg/L)保温包
组63
92.31(63.85,128.27)95.33(67.43,117.82)0.496
对照组3053.18(34.5,165.56)
9&28(51.13,173.66)
0.260PG/(ng/L)
组33
164.38(57.51,322.07)
217.45(81.43,40&75)
0.110
对照组2824.25(16.85,196.60)①
72.25(30.57,128.61)
0.327
组33
192.74(89.63,323.47)
212.15(7&43,370.12)
0.214便秘VIP/(pg/mL)
对照组56.37(41.11,197.84)①
2884.18(66.85,152.67)
0.263CCK/(pg/L)
组33
122.30(41.95,186.93)19.07(13.04,72.27)①130.96(32.80,210.77)
0.173
对照组
2840.81(23.06,71.00)蜂窝不粘锅
0.036
注:①与组比较,P<0.05o
痛、食积不化、腹泻痢疾等的。《景岳全书•泄 泻》云：“泄泻之本，无不由于脾胃……脾胃受伤，则 水反为湿，谷反为滞，精华之气不能输化，乃致合污
下降而泻痢作矣。”《温病条辨•下焦》中记载“湿温 久羁，三焦弥漫，神昏窍阻，少腹硬满，大便不下”， “湿凝气阻三焦具闭，二便不通”。本课题组基于中 医理论，从肿瘤发病、过程中临床特点分析，多
数肿瘤化疗相关腹泻与肿瘤相关便秘患者涉及脾胃 肠同病。脾主升清，胃主降浊，小肠受盛化物，大肠 传导糟粕，故脾胃湿阻，气化不利，传导失司，湿浊下
移，蕴结肠道，腹气不通是最重要的病机⑼。脾胃 肠同病原则为健脾祛湿，理气疏导。健脾可截 湿邪之源，理气可疏导气机，缓急止痛。《石室秘
录》云：“同经者，同是一方，而同治数病也。”因此基 于“异病（症）同治、异症同机（病机）”中医理论，本
研究以肿瘤相关腹泻（化疗相关）［1°］、肿瘤及其 相关便秘［11-13］（肿瘤、化疗、阿片类药物导致）脾胃
湿阻证患者为研究对象，以肠胃舒胶囊为药物，
观察对肿瘤相关腹泻、便秘的双向调节效果。结果 显示前2组患者性别、年龄、疾病分布、症状分
布与积分等基线资料基本一致，后2组患者便
秘、腹泻症状积分均明显下降，且组腹泻症状积 分明显低于对照组，表明肠胃舒胶囊在降低腹泻症
状积分上具有优势;2组腹泻和便秘总有效率
比较差异无统计学意义，表明肠胃舒胶囊肿瘤 相关性便秘、腹泻症状疗效与香连片和麻仁润肠软
胶囊疗效相当。
化疗相关性腹泻是一种严重甚至是致死性的癌
症并发症，其发病机制目前尚不清楚，可能与化
疗药物肠毒性引起消化道特别是小肠黏膜上皮细胞
坏死、凋亡，导致小肠吸收水、电解质障碍以及肠液 过度分泌有关。导致肿瘤相关便秘因素很多，主要 有肿瘤因素、代谢因素、因素、精神因素、环境因
素等，其中肿瘤患者活动量减少，肠蠕动功能减弱、
化疗（肠神经损害）与阿片类药物（抑制肠蠕动）导 致便秘最为常见。肿瘤相关腹泻、便秘作为肿瘤及
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