摘要
在传统的KM或Cox回归分析中，通常我们在研究的起始点测量⼀个风险因素，并分析它对之后的事件发⽣（例如死亡事件）的影响。但是在之后的跟踪随访过程中，事情可能在变化：在基线固定的风险因素对事件发⽣的影响随着事件在变化；或者风险因素本⾝也可能随事件改变。在本⽂中，我们讨论在基线时固定的风险因素，对⽐它短期和长期效应（这⾥称之为时间依存效应，time-dependent effects），著名的例⼦是肾脏移植后直接死亡率⾼于渡过3个⽉存活期后的死亡率。更进⼀步，我们讨论⼀个随时间变化的风险因素（这⾥称之为时间依赖风险因素, time-dependent risk factors），例如，随着病⼈年龄的增加和在透析中⽣存期的延长，左⼼房体积将显著增加。以上两种都可以⽤time-dependent Cox regression分析。
时间依赖效应：短期和长期的对⽐网络游戏制作
固液分离装置在研究死亡率是否和某个风险因素相关的研究中，必须要将随访时间长度考虑进去。例如，在普通⼈中肥胖是⼀个著名的增加⼼⾎管疾病和死亡率的风险因素，但是它其实是⼀个超过⼗年随访后才会有影响的长期曝露因素。但是，在透析病⼈中，肥胖并没有被发现对死亡率有影响，甚⾄有发现认为有相反的关系[1]。有研究解释这种现象，在⼤量的复杂因素中⼀个重要原因是随访时间长度的不同，普通⼈
多功能折叠椅随访时间通常有超过20年的随访时间，⽽透析病⼈在不考虑他们的BMI指数的话，其⽣存时间通常低于10年。
例1：腹膜透析病⼈的BMI和⽣存
Snyder等⼈[2]报道了41,197个腹膜透析（PD）患者的逐年死亡率，依BMI划分。BMI被作为固定风险因在PD起始时被评估。他们的结果显⽰在PD的第⼀年，肥胖的校正RR（relative risk）在PD开始时是低于1.0的，这意味这肥胖对第⼀年⽣存的保护性作⽤；该因素在第⼆年升⾼超过1.0；第三年则甚⾄更⾼。这样的条件分析可以显⽰在腹膜透析之前的肥胖因素随着时间对死亡率影响的改变。
Synder等⼈使⽤的条件⽅法可能⽐仅仅将⼀年⽣存期和三年⽣存期对⽐更好，因为后者的时间窗重叠，⼀年⽣存期完全包含在三年⽣存期中，这模糊了时间依赖的效果。有趣的是，使⽤以上同样的⽅法，不论是⾎液透析还是腹膜透析病⼈，体重过轻这个基线因素对⽣存有害的影响则在随着时间下降[2,3]，这说明了体重过轻对短期的影响要强于对长期的影响。
在以上例⼦中，基线风险因素的影响随着时间增强或者减弱，这些应被时间分层研究分析。我们看到在腹膜透析初始的肥胖因素的RR随着随访时间并不⼀致，甚⾄更极端的是穿过了1。这种现象也会被认为是“⾮⽐例危险（non-proportional hazards）”。除了⼿动对时间窗进⾏分层，我们也可以对每个时期做独⽴的Cox分析。例如，⾸先⽤透析开始时的基线BMI预测第⼀年的死亡率；然后这个参数再
次使⽤⼀遍，⽤于第⼆年的死亡率、第三年的死亡率，以此类推。这种条件的或者时间分层的RR⼜被称为时间依存RR，因为RR依赖于你观察的特定时间窗。注意这个风险因素我们只在研究起始的基线测量⼀次。
⽣存的时间依存风险因素
相⽐上⾯的例⼦，Cox回归分析同样可以研究随时间变化的风险因素（time-dependent risk factors, ⼜被称为time-varying risk
factors or
time-dependent covariates）的效果。它被定义为⼀种时间改变因素，即指在随访过程中改风险因素被串⾏测量，即指在Cox回归模型的随时间改变的风险因素（time-varying risk factor）或者依赖于时间的风险因素（time-dependent risk factor）两种。⼤部分统计软件包⽐较容易处理这个分析，但是它们的结果并不容易被解释，⽽且容易由此造成错误。这⾥我们将解释这种类型的分析。
基本上，在时间依存分析中，对每个病⼈的随访时间被分割成数个时间窗。⾸先，对于每个时间窗，使⽤该段特定的时间依存变量的时间窗初始值来做⼀个独⽴的Cox分析。第⼆，所有的时间窗的特定结果被加权平均。这⼀系列的短期效应的加权平均最后被显⽰为⼀个RR结果。当然，另外的⾮时间依存变量，例如性别，就是所有时间窗⼝中的固定因素。
例⼦2：BMI对死亡率的时间依存效应
Kovesdy等⼈[4]对512名患有慢性肾病、且还没有展开透析的男性患者展开研究，研究BMI和死亡率的关系。使⽤BMI的最低⼗位数为参考等级，结果显⽰，不论是在固定参数的传统Cox回归还是在时间依存的Cox归回模型（BMI每6个⽉更新⼀次）中，更⾼的BMI和更低的死亡率的相关性。这意味着，⼀个相对⾼的BMI最低值和低死亡率相关，不论是在短期（6个⽉前）还是在更长的时期内（随访中位时间2.3年）。
警告/附加说明
似乎使⽤⼀个时间依存的Cox回归模型总是⽐传统的Cox模型要正确。但是，⼀个时间依存的Cox回归提供了不同于传统Cox回归分析的研究问题的答案。尽管⼀个传统Cox分析也说明了⼀个风险因素对于死亡率的相对长期影响，但是⼀个时间依存Cox分析则只能说明短期影响。因此，⾯对的临床论证和⼀个合理的研究问题应该驱动选择⼀个合适的分析⽅法。
另外⼀个关于时间依存Cox回归分析要特别说明的是，混杂因素（confounders）也可能在随访过程中被重复测量，⽽且被当作时间变化或时间依存变量被包括在模型中。我们从以前关于系列混淆因素的⽂献中知道，去校正⼀个原本应该是或者可能是风险因素结果的协变量，通常这是不正确的[5]。在传统Cox模型中，我们的风险因素和潜在的混淆因素在基线或者之前即都被测量确定，于是我们只⽤研
究保证协变量不在风险因素向结果变换的因果途径上即可。但是对时间依存的协变量，会有更⼤的风险是⼀个在随访过程中测量的协变量是，或者部分是我们研究的风险因素的结果。换句话说，⼀个时间依存的协变量可能是⼀个混淆因素，但是也可能是⼀个因果途径上的中间产物。在⼀个重要的⽂献中，Wolfe[6]⾮常清楚的警告了他称之为的“adjusting for sequelae @”。例如，如果⼀个研究需要⽐较⾎液透析病⼈和腹膜透析病⼈，那么不应该在时间依存Cox模型中校正随访过程中的⼊院或者新发展出的并发症，因为⾮常有可能⼊院或者新的并发症正是选择某种后的可能产⽣的影响。
结论
在传统的Cox回归分析研究基线风险因素和死亡率的基础上，还有两种时间依存⽅法。⼀种⽅法，是研究固定在基线上的风险因素在不同时间窗的死亡率（时间-分层效应）。这个结果是在不同时间窗有不同的有分别的RR或HR。另⼀种⽅法，是风险因素本⾝随着随访时间变化，与随后的死亡率相关。这个⽅法只有个RR或者HR，是所有短期对死亡率效应的加权平均。应该根据科学问题和临床条件选择合适的⽅法。
注释
@ from Wikipedia: A sequela (usually used in the plural, sequelae) is a pathological condition resulting from a disease, injury, therapy, or other trauma. Typically, a sequela is a chronic condition t
hat is a complication which follows a more acute condition. It is different from, but is a consequence of, the first condition. Timewise, a
sequela contrasts with a late effect, where there is a period, sometimes as long as several decades, between the resolution of the initial condition and the appearance of the late effect.
参考⽂献
[1] Kalantar-Zadeh K. Causes and consequences of the reverse epidemiology of body mass index in dialysis patients. J Ren Nutr 2005; 15: 142–147.
[2] Snyder JJ, Foley RN, Gilbertson DT et al. Body size and outcomes on peritoneal dialysis in the United States. Kidney Int 2003; 64: 1838–1844.
[3] Kalantar-Zadeh K, Horwich TB, Oreopoulos A et al. Risk factor paradox in wasting diseases. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2007; 10: 433–442.
高频发生器[4] Kovesdy CP, Anderson JE, Kalantar-Zadeh K. Paradoxical association between
body mass index and mortality in men with CKD not yet on dialysis. Am J Kidney Dis 2007; 49: 581–591.
[5] Jager KJ, Zoccali C, MacLeod A et al. Confounding: what it is and how to deal with it. Kidney Int 2008; 73: 256–260.
[6] Wolfe RA, Strawderman RL. Logical and statistical fallacies in the use of Cox regression models. Am J Kidney Dis 1996; 27: 124–129.
声明
刹车马达
1. 本⽂译⾃“Survival analysis: time-dependent effects and time-varying risk factors”
2. 本⽂相应Time-dependent Cox Regression的R语⾔实现请见“****”
3. 本⽂拓展Time-dependent Cox Elastic-Net Regression的R语⾔实现请见“****”
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