奥利司他的全合成
摘要 介绍了物奥司利他的12种不同的全合成方法.
关键词 程控步进衰减器系统奥利司他;全合成;物;不对称合成
Total Synthesis of Orlistat
Abstract Introduction of twelve different methods in total synthesis of orlistat.
Key words Orlistat;total synthesis;anti-obesity drug;Mitsunobu reaction;asymmetric synthesis
奥利司他[1]是由瑞士霍夫曼罗氏公司(Hoffmann-La Roche Inc)研制生产的一类新药，于1999年4月23日由FDA批准作为处方药上市用于肥胖。本品是链霉菌属toxytricini的天然产物lipstain的化学合成衍生物。别名伊宁曼、雅塑、有起子舒尔佳、赛乐西、赛尼可、赛乐西、奥列司他、xenical、tetrahydrolipstatin，产品名称为伊宁曼或伊宁曼奥利司他片。2011年3月正式在国内上市，非处方药，是国内唯一通过临床验证过的同类药物，有中国版的Alli之称。
奥利司他是目前全球唯一的OTC，全球超过40000000人服用并成功减重，是目前最畅销的减肥产品。奥利司他是一种强效和长效的特异性胃肠道脂肪酶抑制剂，它可抑制胃肠道消化脂肪所需的酵素，包括胰酯及胃酯，而减少胃肠道酯对脂肪的吸收，以辅助减肥通过直接阻断人体对食物中脂肪的吸收，摄入的热能和脂肪一旦小于消耗，体内脂肪自然减少，从而达到减重的目的。它是安全减肥药，有效成分不进入血液循环，不作用于中枢神经，副作用较少，不会出现头晕、心慌、失眠、口干等情况,但仍需配合运动及饮食，方有减肥
之功效。 目前中国市场上存在的奥利司他分为奥利司他片及奥利司他胶囊。伊宁曼奥利司他片是浙江海正药业汇集博士学位者50多人，硕士学者位200多人，外籍专家20多人的团队历时6年研究仿制的产品。奥利司他胶囊为重庆植恩药业生产。
一．奥利司他的基本信息
奥利司他(Orlistat)，商品名称为伊宁曼或伊宁曼奥利司他片,分子式C29H53NO5，分子量495.7。化学别名为：(3s,4s)-3-己基-4-[(2s)-2-羟基十三烷基]-2-氧杂环丁酮N-甲酰基-L-亮氨酸酯。白结晶性粉末，几乎不溶于水，易溶于氯仿，极易溶于甲醇和乙醇。其分子 高能镍碳超级电容器是含四个手性中心的非对应异构体，在波长529nm处，其乙醇溶液具负旋光性[1]。化学结构式如下：
二．奥司利他的全合成
2.1 徐勤耀等[2]人以月桂醛和1,3-二(三甲基硅氧基)-1-甲氧基-1,3-丁二烯(Chan’s Diene)在(s)-(-)-1,1’联-2-萘酚以及催化剂作用下发生向山羟醛不对称反应(Mukaiyama-aldol)反应得到手性羟基十六酮酸酯，用甲氧基苄基(PMB)保护羟基，再进行Noyori催化氢化，经过β-羟基酸酯不对称烷基化(Frater-Seebach)反应，酯的水解得酸，然后通过对甲苯磺酰氯环化，对甲氧基苄基在钯碳作用下脱除，最后与L-亮氨酸通过Mitsunobu反应接上氨基酸侧链后即得到目标分子奥利司他。 2.2 Barbier, P.等[2-3]以月桂醛为原料，首先亲核加成，烯丙位碳负离子进攻月桂醛，手性试剂作用下构建了手性化合物，三乙胺作用下脱氯化氢，后成环反应，过氧化氢成环，开环得手性羟基，羟基保护，开环，羰基α位引入手性基团，分子内成环，Mitsunobu反应和催化加氢反应，最后发生亲核反应得到奥利司他。
2.3 以3-羟基-6-庚烯酸乙酯为起始原料，在烯烃氧化和Wittig面袋反应延长碳链后, 还原酯基得
到醛中间体,与辛酸进行Aldol缩合构建了消旋的奥利司他分子的碳链骨架。柱层析得到反式构型的β-羟基羧酸中间体,在苯磺酰氯和吡啶的条件下环合,脱去THP保护基后得到反式β内酯环。最后Mitsunobu反应接上氨基酸侧链和催化加氢得到消旋的目标分子奥利司他[2-5海马ゆう]。
2.4 以β-酮酯为起始原料，同样以Aldol反应构建了碳链骨架。在β内酯环形成之后，柱层析分离得到两组消旋的反式β内酯环中间体。在Mitsunobu反应后得到4个非对映异构体产物，其中的一个产物与目标分子完全一致。在将消旋的反式内酯环中间体转化成六元环化合物后，核磁共振分析得以确定相对构型，再结合目标分子中的构型的手性源进行分析，
可以确认所需的奥利司他分子构型[3-5]。
106581542.5 以苄基保护的R-β-羟基醛为原料，以消旋的Aldol反应缩合形成主碳链的骨架。消旋的中间体环合得六元环的β-羟基-δ-内酯后，氧化得到β-酮基-δ-内酯。氯仿溶液中，化合物主要以烯醇式存在。在催化加氢的条件下，得到单一构型的β-羟基-δ-内酯，之后开环，成环内酯，最后脱苄基，Mitsunobu反应接上氨基酸侧链后即得到目标分子奥利司他[4,6]。
2.6 首先进行酯化和氧化反应，缩合可以一步得到反式的β-内酯环中间体，非对映异构体的比率为4∶1。柱层析得到所需中间体后，Mitsunobu反应接上氨基酸侧链后即得到目标分子奥利司他[5,7]。
2.7 以(-)-N-甲基麻黄碱为手性辅助试剂，在TiCl4的催化下，手性烯醇硅醚与苄基保护的R-β-羟基醛缩合，以较高的立体选择性得到目标分子中的手性中心(dr＝3:1)。再水解脱去手性辅助试剂、成环、脱去苄基以及Mitsunobu反应接上氨基酸侧链后即得到目标分子奥利司他[3,5]。
2.8 以(R)-α-苯甲酰氧基酮和苄基保护的R-β-羟基醛为原料，在硼试剂的参与下，高立体选择性地得到反式Aldol缩合物。再将Aldol产物中的手性辅基部分转化成二醇，并氧化断链后，成环、脱去苄基以及Mitsunobu反应接上氨基酸侧链后即得到目标分子奥利司他[5,8-10]。
2.9 以月桂醛为原料得到的(R)-β-烷硅氧基十四醛，在CH2Cl2/H2O的两相体系中及相转移催化剂(n-Bu4N＋I－)的存在下，与(2E)-壬烯基钾盐反应，得到1,2-anti-2,4-anti加成物和1,2-anti-2,4-syn加成物，比例为3:1。苄基保护的R-β-羟基醛在催化下得到反式加成物和顺式加成物，臭氧氧化化合物中的双键得酸中间体，在PhSO2Cl和Pyridine的条件下环化成反式和顺式β内酯。顺式可在动力学条件下50%转化成反式。成环、脱去苄基以及Mitsunobu反应接上氨基酸侧链后即得到目标分子奥利司他[5,11]。
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