用于局部递送活性剂的溶剂递送系统的制作方法

1.本公开内容涉及用于局部递送活性剂的组合物，其中所述组合物溶解和/或稳定活性剂，以提供活性剂增强的和/或靶向的渗透穿过皮肤。本公开内容一般涉及药物组合物和用于制备这样的组合物的方法，以及涉及相关用途。

背景技术：

2.药物活性剂的局部递送是越来越优选的施用途径，因为其具有许多优点，例如选择性和靶向递送药物至特定部位、维持一致的药物水平、易于施用和消除/减少全身暴露/副作用的能力。其还避免了胃肠道困难和首过效应。其还提供了用单次应用具有多天的能力，从而改善了患者的依从性。其通过递送系统中存在的药物的储库效应进一步提供具有短半衰期的药物的延长活性，同时保持生物利用度和控制释放特性。局部递送由于以期望的速率延长预程序化递送药物而降低了给药过量或不足的可能性。
3.皮内或局部施用药物涉及使药物穿过角质层以产生皮肤或局部皮肤效应；即，药物的药理学作用局限于药物渗透和沉积的皮内区域。优选地，发生皮内吸收，而仅有很少或没有全身吸收或积累。药物的皮内吸收涉及药物从施用的载体分布到角质层中，药物扩散穿过角质层，和药物从角质层分布到表皮中。相反，透皮施用涉及药物转运穿过皮肤，使得在全身血液循环中获得量的药物。
4.皮内或局部施用药物可涉及跨滤泡(transfollicular)递送药物进入皮脂腺中，其中皮脂腺作为靶部位或指定的药物储库，之后扩散到潜在部位所在的周围真皮基质。将药物递送到皮脂腺中以一些疾病是期望的，并且在一些情况下，可以在腺体中形成药物储库。优选地，发生皮内吸收，而仅有很少或没有全身吸收或积累。透皮施用涉及药物转运穿过皮肤，使得在全身血液循环中获得量的药物。
5.获得药物穿过角质层或滤泡单位(follicular units)的递送和大部分药物皮内滞留使得其不以显著量进入血流的局部组合物在设计上具有挑战性，并且需要创新的方法。几个因素决定了皮肤或皮肤的特定层对于局部施用的药物的渗透性。这些因素包括皮肤的物理化学特性、药物的特性(例如，其大小(分子量或分子体积)、亲油性/亲水性、极性等)、表面电荷、施用的药物剂量、施用的组合物的浓度和体积、药物与递送载体之间的相互作用、药物与皮肤之间的相互作用以及在递送载体中的成分存在下药物与皮肤的相互作用。由于多种因素涉及药物的局部施用，普遍承认是否可以成功地实现药物的皮内递送是不确定的。因此，尽管从患者便利性和药物递送的观点来看，需要局部施用，但是对于许多化合物(包括四环素类)而言，局部施用很多是不成功的，如批准用于局部施用的相对很少的药物所证实的。
6.与许多药物的局部施用相关的一个重要问题是溶剂系统的鉴定，在该溶剂系统中药物是稳定的、充分可溶的，使得其可以容易可生物利用，并且能够渗透到目标组织或体液如皮脂中。
7.在施用之后确保药物在皮肤上完全溶解是至关重要的，因为其中液体介质不溶解
药物的组合物不是优选的，这是由于制剂内的药物不具有容易地渗透皮肤和可混溶以及是靶组织可生物利用的能力。由于施用于皮肤的许多产品将是悬浮液和/或经受快速蒸发，其中药物容易从其载体系统中析出(crashing out)，因此药物可能在其施用之后以固体形式保留在皮肤表面上。这样的固体药物形式将不是可生物利用的。
8.局部施用的药物组合物通常旨在将药物一致地递送至该组合物施用的皮肤组织内的一个或多个深处。
9.需要一种稳定许多药物同时在将药物递送至目标组织或目标体液的递送载体中具有足够溶解性的局部施用的组合物，所述目标组织为比如皮脂腺及其它皮肤隔室，例如表皮、真皮、皮下组织、汗腺管、毛囊和皮脂腺，所述目标体液为比如皮脂。所述组合物应当保持药物的高度效力(即活性)，提供渗透到皮肤中，更特别地，以足以显示功效的量渗透到皮肤的目标区域中。
10.大的皮肤表面积为药物物质的局部递送提供了理想的部位。透皮递送的最大挑战也许是只有有限量的药物能够通过这种途径施用。这应归于皮肤的不渗透性，因为它充当许多药物物质渗透的机械性屏障。利用目前的递送方法/系统，成功的透皮药物具有在这种有限的系统中可溶/稳定的分子量，并且显示出强有利于脂质的辛醇-水分配系数(也称为logp值)，和需要每天数毫克或更少的剂量。很难开发用于递送亲水物、难溶性/稳定的药物、环状药物和大分子的透皮方法。需要扩展皮肤途径的利用的新的和新颖的递送系统。为了成功且有效地从载体局部递送活性剂，活性剂必须可溶于皮肤/载体界面，能够向下扩散或分配到角质层中。一旦药物在皮肤表面或角质层内沉淀或结晶(即，固化)，则活性物质的渗透停止。对于局部疗法，制剂/载体系统与分子本身一样重要，因为载体与皮肤的相互作用可以改变渗透剂的功效。递送载体应当具有使活性成分在皮肤上保持溶解状态、与皮肤组成层(脂质和非脂质层)相互作用/可混溶、和增强分子渗透到目标区域中的能力。
11.发明简述
12.下面描述和说明的下述方面及其实施方案是示例性和说明性的，而不限制范围。
13.在一个方面，提供一种局部组合物，其包含活性剂、一元脂肪醇和具有酯基与碳原子之比为至少0.05的羧酸酯。在一些实施方案中，活性剂溶解在组合物中。
14.在另一方面，提供一种局部组合物，其包含活性剂、一元脂肪醇、具有酯基与碳原子之比为至少0.05的羧酸酯和多元醇。在一些实施方案中，活性剂溶解在组合物中。
15.在一个实施方案中，组合物包含醇、多元醇和酯作为溶剂-助溶剂混合物。所述组合物溶解和/或稳定存在于该混合物中的活性剂，且在一个实施方案中预期用于各种皮肤病学病症和疾病。
16.在一个实施方案中，组合物包含表面活性剂。
17.在一个实施方案中，活性剂不是抗生素，不是四环素类药物，不是米诺环素，不是选择性类视黄醇，不是他扎罗汀和/或不是任何前述物质的组合。
18.在一个实施方案中，活性剂是环状分子或者是具有有利于分配到有机亲脂相中的分配系数的分子。在一个实施方案中，活性剂具有大于约3的log p值，其中log p是分配系数的log10，其中分配系数是试剂在有机溶剂(例如辛醇)中的浓度与试剂在水性溶剂(例如水)中的浓度的比率。在其他实施方案中，活性剂是药物活性剂的碱形式或盐形式，其具有的log p值低于约3，例如低于2、1、0、-1或-2。
19.如本文使用的大于约3的log p值被认为是“高log p”，而等于或小于约3的log p值被认为是“低log p”。
20.在一个实施方案中，溶剂/助溶剂混合物由一元脂肪醇、具有酯基与碳原子之比为至少0.05的羧酸酯和多元醇组成。
21.在另一个实施方案中，一元脂肪醇是在约室温下或在约皮肤表面温度下挥发性的醇。通常，用于本文提供的组合物中的一元脂肪醇符合式r-oh，其中r为c
1-c4烷基。合适的r基团包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基。优选地，一元脂肪醇是伯醇，例如乙醇、丙醇或丁醇。一种特别优选的一元脂肪醇是乙醇。在一些实施方案中，一元脂肪醇是在水中的溶解度为5％或更大的一元脂肪醇。例如，甲醇、乙醇、1-和2-丙醇和叔丁醇都可与水混溶，而1-丁醇在20℃下在水中的溶解度为约5％，在25℃下为6.35％，而2-丁醇在20℃下在水中的溶解度为12.5％，在25℃下为18.1％。优选的醇是亲水性的。
22.在仍然一个或多个进一步的实施方案中，多元醇是c
3-c8二醇或三醇。在其它特定的实施方案中，多元醇是丙二醇。
23.在一些实施方案中，多元醇在局部组合物中的浓度高达40重量％。
24.在一些实施方案中，羧酸酯在局部组合物中的浓度为在约1％至50％重量之间，或在约1％至45％重量之间，或在约1％至35％重量之间，或在约1％至30％重量之间。
25.在一些实施方案中，羧酸酯在局部组合物中的浓度在约5重量％至20重量％之间。
26.在一些实施方案中，羧酸酯具有的酯基数与碳原子数之比在约0.05-0.30之间或更大。
27.在一些实施方案中，羧酸酯具有的酯基数与碳原子数之比为至少约0.05。在一些实施方案中，羧酸酯具有的酯基数与碳原子数之比为至少约0.10。在一些实施方案中，羧酸酯具有的酯基数与碳原子数之比为至少约0.15。在一些实施方案中，羧酸酯具有的酯基数与碳原子数之比为至少约0.20。在一些实施方案中，羧酸酯具有的酯基数与碳原子数之比为至少约0.25。在一些实施方案中，羧酸酯具有的酯基数与碳原子数之比为至少约0.30。
28.在一些实施方案中，羧酸酯选自肉豆蔻酸异丙酯、中链甘油三酯、己二酸二异丙酯、乙酸乙酯、三醋精、琥珀酸二甲酯、乙酸丙酯及其组合中的一种或多种。
29.在另一个实施方案中，溶剂/助溶剂混合物中的溶剂是可混溶的。
30.在另一个实施方案中，溶剂/助溶剂混合物是惰性的和/或与皮肤相容。
31.在另一个实施方案中，溶剂/助溶剂混合物在施用到皮肤上时为液体和溶液状态。
32.在另一个实施方案中，溶剂/助溶剂混合物可与水混溶。在另一个实施方案中，溶剂/助溶剂混合物与皮肤流体和/或其它皮肤组分可混溶。
33.在另一个实施方案中，溶剂/助溶剂混合物作为局部剂型是相容的。
34.在一个进一步的实施方案中，相容的一元脂肪醇、羧酸酯和多元醇具有短的至中等的链长。
35.在一个进一步的实施方案中，溶剂/助溶剂混合物由挥发性和非挥发性的溶剂/助溶剂组成。
36.在另一个实施方案中，两种溶剂组分都是挥发性的。
37.在一个进一步的实施方案中，挥发性溶剂/助溶剂具有不同的蒸气压，其中具有较高蒸气压的溶剂蒸发导致活性剂以更浓缩组合物提供到皮肤上。
38.在另一个实施方案中，溶剂/助溶剂混合物同时具有极性和非极性性质。
39.在另一个实施方案中，溶剂/助溶剂混合物不含水，但容易与水和水性环境可混溶。
40.在另一个实施方案中，溶剂/助溶剂混合物可以溶解极性和非极性活性剂。在另一个实施方案中，溶剂/助溶剂混合物可以稳定和/或溶解极性和非极性活性剂。
41.在一个进一步的实施方案中，溶剂/助溶剂混合物可以溶解极性或非极性活性剂的盐形式和/或碱形式。
42.活性剂的盐形式的非限制性实例包括硫酸博来霉素、盐酸利多卡因、盐酸丁卡因和甲氨蝶呤钠。
43.活性剂的碱形式的实例包括米诺环素碱和苯佐卡因。
44.极性活性剂的实例是米诺地尔。
45.在另一个实施方案中，溶剂/助溶剂混合物可以溶解乙酯并与乙酯可混溶。乙酯的实例是苯佐卡因。
46.在一些实施方案中，溶剂/助溶剂混合物可以溶解抗组胺剂。抗组胺剂的实例包括西替利嗪、非索非那定、氯雷他定、苯海拉明、氯马斯汀、氯苯那敏和溴苯那敏。
47.在另一个实施方案中，溶剂/助溶剂混合物可以溶解环状和非环状化学物质(本文中也称为“活性剂”)。在一些实施方案中，环状化学物质(活性剂)包括卟啉和卟啉衍生物光敏剂，例如八乙基卟啉、四苯基卟啉和原卟啉ix(ppix)。在其它实施方案中，环状化学物质包括维替泊芬-苯并卟啉衍生物、光敏素(photofrin)-血卟啉衍生物、5-ala(5-氨基乙酰丙酸)、氨基乙酰丙酸甲酯(mal)、来莫卟吩(lemuteporfin)、德克萨卟啉(texaphyrin)、2-(1-己氧基乙基)-2-去乙烯基焦脱镁叶绿酸-a(hpph)。
48.在另一个实施方案中，溶剂/助溶剂混合物可以溶解、递送或增强具有低和高logp的活性剂渗透到皮肤中。
49.高logp活性剂的实例是一些光敏剂，例如德克萨卟啉(texaphyrin)(logp～6.76)和来莫卟吩(lemuteporfin)。
50.高logp活性剂的其它实例是非甾体抗炎剂，例如双氯芬酸(logp～4.51)、奥沙普秦(logp～4.19)、吲哚美辛(indometocin)(logp～4.27)、二氟尼柳(logp 4.44)、氟比洛芬(logp～4.16)、甲芬那酸(logp～5.12)、吡罗昔康(logp～3.06)、酮洛芬(logp～3,12)、舒林酸(logp～3.42)、非诺洛芬(logp～3.1)、双水杨酸酯(logp～3.44)、伐地考昔(logp～3.32)、依托考昔(logp～3.7)和保泰松(logp～3.16)。
51.高logp活性剂的仍然其它实例是抗组胺剂，例如依巴斯汀(logp～6.96)、非索非那定(logp～5.6)、氯雷他定(logp～5.2)、氯马斯汀(logp～5.2)、苯海拉明(logp～3.27)、氯苯那敏(logp～3.38)和溴苯那敏(logp～3.4)。
52.高logp活性剂的另一个实例是驱肠虫药，例如伊维菌素(logp～5.83)。高log p活性剂的另一个实例是选择性类视黄醇，例如他扎罗汀(logp～5.6)。
53.高logp活性剂的仍然另一个实例是抗真菌剂，例如咪康唑(logp～6.1)、奥昔康唑(logp～5.84)和益康唑(logp～5.5)。
54.高logp活性剂的另一个实例是抗牛皮癣剂，例如卡泊三醇(logp～3.84)。
55.低logp活性剂的一个实例是抗生素，例如硫酸博来霉素(logp～-9.7)。低logp活
性剂的另一个实例是四环素类药物，例如米诺环素(logp～0.05)。
56.在另一个方面，通过将稳定剂引入系统/混合物中，溶剂/助溶剂混合物可以溶解和稳定低和高logp活性剂。
57.在另一方面，溶剂/助溶剂混合物具有皮肤水合性质。
58.在另一方面，溶剂/助溶剂混合物具有渗透增强性能。
59.在一个进一步的方面，渗透增强性质应对于皮肤层的破坏。
60.在一个进一步的方面，渗透增强性质应归于梯度效应。
61.在一个进一步的方面，渗透增强性能应归于化学品完全溶解(甚至在施用时)。
62.在另一个方面，溶剂/助溶剂混合物具有极性和非极性性质，以更好地渗透和分布/与所有皮肤层相互作用。
63.在一些实施方案中，局部组合物进一步包含一种或多种可药用赋形剂，选自增稠剂、抗氧化剂、润肤剂、泡沫助剂、泡沫推进剂、防腐剂和表面活性剂中的一种或多种。
64.本文描述的组合物提供了递送至皮肤用于的安全、足够和有效量的活性剂或活性剂组合。
65.待递送的活性物质包括一大类活性剂，其足够有效，使得它们可以以足量局部递送以产生期望的效果。
66.通常，这包括所有主要领域中的活性剂，包括但不限于抗感染剂，例如抗生素、抗真菌剂和抗病毒剂、镇痛剂、麻醉剂、抗痤疮剂、抗红斑痤疮剂、抗牛皮癣剂、脱发剂、脱剂、抗组胺剂、类固醇、抗关节炎剂、光化学剂、抗糖尿病剂、抗炎剂、止吐剂、抗肿瘤剂、止痒剂、角质层分离剂等。在一个实施方案中，活性剂是用于皮肤癌的抗癌剂。在其他实施方案中，剂是抗血管扩张剂、抗血管收缩剂或抗过度增殖剂。
67.在一些实施方案中，溶剂/助溶剂混合物可以溶解皮质类固醇，并通过增强/改善渗透、降低剂量和靶向递送来最优化皮质类固醇的递送，以避免全身暴露。该混合物可以产生上述增强和/或通过原位形成胶束、混合胶束和脂质体。
68.在一些实施方案中，溶剂/助溶剂混合物可以溶解、稳定局部麻醉剂(例如，利多卡因等)和/或通过增强和/或改善渗透、降低剂量和/或靶向递送来最优化局部麻醉剂的递送，以延长皮肤暴露，同时避免全身暴露。该混合物可以产生上述增强和/或通过原位形成胶束、混合胶束、活性膜和脂质体。
69.在一些实施方案中，溶剂/助溶剂混合物可以溶解、稳定局部非甾体抗炎药(例如，双氯芬酸等)和/或通过增强和/或改善渗透、降低剂量和靶向递送来最优化局部非甾体抗炎药的递送，以避免全身暴露。该混合物可以产生上述增强和/或通过原位形成胶束、混合胶束和脂质体。
70.局部组合物可以通过逐步混合获得完全溶解来制备。可以基于活性剂的物理和化学性质来最优化局部组合物。
71.在一些实施方案中，活性剂是选择性类视黄醇。
72.在一些实施方案中，活性剂是四环素类药物。在一些实施方案中，四环素类药物溶于组合物中。在一些实施方案中，当任选地在黑暗环境中，在密封的玻璃容器中在40℃下储存至少3个月或在20-25℃下储存至少6个月时，四环素类药物是稳定的。
73.在一些实施方案中，活性剂包括选择性类视黄醇和四环素类药物。在一些实施方
案中，选择性类视黄醇和四环素类化合物溶于所述组合物中。在一些实施方案中，当任选地在黑暗环境中，在密封的玻璃容器中在40℃下储存至少3个月或在20-25℃下储存至少6个月时，四环素类药物和/或选择性类视黄醇是稳定的。
74.在一些实施方案中，局部组合物进一步包含二价阳离子的盐。
75.在实施方案中，局部组合物中二价阳离子与活性剂的摩尔比为至少1：1、2：1、3：1或4：1，或在约0.75：1至约8：1、0.75：1至约6：1、0.75：1至约5：1、1：1至约8：1、1：1至约6：1、1：1至约5：1或1：1至约4：1之间。
76.在一些实施方案中，羧酸酯在局部组合物中的浓度为在约1％至50％重量之间，或在约1％至45％重量之间，或在约1％至35％重量之间，或在约1％至30％重量之间。在一些实施方案中，羧酸酯在局部组合物中的浓度为在约5％至45％重量之间，或在约5％至35％重量之间，或在约5％至30％重量之间，或在约5％至20％重量之间。在一些实施方案中，羧酸酯具有的酯基数与碳原子数之比在约0.05-0.30、0.05-0.25、0.05-0.20或0.05-0.15之间。在一些实施方案中，羧酸酯具有的酯基数与碳原子数之比为至少约0.05。在一些实施方案中，羧酸酯具有酯基数与碳原子数之比为至少约0.10。在一些实施方案中，羧酸酯具有酯基数与碳原子数之比为至少约0.15。在一些实施方案中，羧酸酯具有的酯基数与碳原子数之比为至少约0.20。在一些实施方案中，羧酸酯具有的酯基数与碳原子数之比为至少约0.25。在一些实施方案中，羧酸酯具有的酯基数与碳原子数之比为至少约0.30。在一些实施方案中，羧酸酯选自肉豆蔻酸异丙酯、中链甘油三酯、己二酸二异丙酯、乙酸乙酯、三醋精、琥珀酸二甲酯、乙酸丙酯及其组合中的一种或多种。
77.在一些实施方案中，一元脂肪醇是无水的。在一些实施方案中，无水一元脂肪醇包含小于约0.005％的水(200标准度数(proof))，或小于约5％的水(190标准度数)，或小于约2％的水。
78.在一些实施方案中，二价阳离子的盐是镁盐。在一些实施方案中，镁盐是无水的。在一些实施方案中，镁盐是氯化镁、亚硫酸镁或硫代硫酸镁。在一些实施方案中，镁盐是无水的。在一些实施方案中，镁盐是无水氯化镁、无水亚硫酸镁或无水硫代硫酸镁。
79.在一些实施方案中，一元脂肪醇选自乙醇、异丙醇、丙醇、叔丁醇及其组合中的一种或多种。在一些实施方案中，一元脂肪醇是乙醇。在一些实施方案中，一元脂肪醇是挥发性的。在一些实施方案中，一元脂肪醇在局部组合物中的浓度为在约40重量％至90重量％之间，或约50重量％至99重量％之间。在一些实施方案中，一元脂肪醇在局部组合物中的浓度为在约60重量％至80重量％之间或在约50重量％至80重量％之间。在一些实施方案中，一元脂肪醇在局部组合物中的浓度为在约70重量％至95重量％之间。
80.在一些实施方案中，四环素类药物是米诺环素或多西环素。在实施方案中，四环素类药物是米诺环素。在一些实施方案中，四环素类药物是多西环素。
81.在一些实施方案中，选择性类视黄醇溶于组合物中。在一些实施方案中，当任选地在黑暗环境中，在密封的玻璃容器中在20-25℃下储存至少约6个月时，选择性类视黄醇是稳定的。在实施方案中，选择性类视黄醇是他扎罗汀或阿达帕林。在一些实施方案中，选择性类视黄醇是他扎罗汀。在一些实施方案中，选择性类视黄醇是阿达帕林。
82.在一些实施方案中，如通过karl fischer滴定测量，组合物的水含量小于5％。在一些实施方案中，如通过karl fischer滴定测量，组合物的水含量小于2％。
83.在一些实施方案中，多元醇是c3-c8二醇或三醇。在一些实施方案中，多元醇是丙二醇。在一些实施方案中，多元醇是甘油或丙三醇。在一些实施方案中，多元醇在局部组合物中的浓度为2重量％至40重量％。在一些实施方案中，多元醇是无水的。
84.在一些实施方案中，局部组合物进一步包含亚硫酸盐、硫代硫酸盐或其组合。在一些实施方案中，亚硫酸盐是亚硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、亚硫酸镁或其组合。在一些实施方案中，硫代硫酸盐是硫代硫酸钠、硫代硫酸钾、硫代硫酸铵、硫代硫酸镁或其组合。
85.在一些实施方案中，局部组合物包含二价阳离子的盐和抗氧化剂，提供二价阳离子和抗氧化剂性质的一种化合物为例如亚硫酸镁或硫代硫酸镁。
86.在一些实施方案中，局部组合物不是乳剂。在一些实施方案中，局部组合物不包含丙基乙二醇。在实施方案中，局部组合物不包含甘油。在一些实施方案中，局部组合物不包含甘油。在一些实施方案中，局部组合物不包含泡沫推进剂或泡沫助剂。
87.在另一个方面，提供一种病症或疾病的方法。所述方法包括将如本文所述的局部组合物局部施用于哺乳动物身体的外部上皮表面，每天至少一次，持续至少4周的时期。
88.根据以下说明、实施例、附图和权利要求，组合物、相关方法、组合物的组分等的其它实施方案将是显而易见的。当结合以下详细说明阅读时，本公开内容的这些和其他目的和特征将变得更加充分地显而易见。
89.附图简述
90.图1是图解在施用如实施例1中描述的各自包含盐酸米诺环素、他扎罗汀、氯化镁(无水)、乙醇(无水)、羟丙基纤维素hf、多元醇和选择的羧酸酯的组合物之后，米诺环素和他扎罗汀进入离体人面部皮肤的平均渗透效率作为羧酸酯中酯基与碳原子的比率的函数的图。
91.图2是图解如实施例2所述的他扎罗汀在包含乙醇和选择的多元醇和羧酸酯的组合物中的溶解性的图。包含羧酸酯和乙醇的混合物显示出出乎意料地增强的溶解度。相反，乙醇和多元醇(例如丙二醇或甘油)的二元混合物显示出二元混合物的可预测的溶解性特征。
92.详细说明
93.下文将更全面地描述本发明。然而，本发明可以以许多不同的形式实施，并且不应当被解释为限于本文阐述的实施方案；相反，提供这些实施方案以便本公开内容将是全面的和完整的，并且将向本领域技术人员充分传达本发明的范围。如可以从前面和下面的描述理解的，本文描述的每个特征以及两个或更多个这样的特征的每个组合都包括在本公开内容的范围内，只要这些组合中包括的特征不是不一致的即可。另外，任何特征或特征的组合都可以从本发明的任何实施方案中明确排除。本发明的其他方面和优点为在以下描述和权利要求书中阐述，特别是当结合所附实施例和附图考虑时。
94.除非另有说明，否则本文引用的所有出版物、专利和专利申请均通过引用整体并入本文。在通过引用并入本文的出版物、专利或专利申请和本技术中定义相同术语的情况下，在本公开内容中，本公开内容中的定义代表受控制的定义。对于因其对特定类型的化合物、化学等的描述而引用的出版物、专利和专利申请，与这样的化合物、化学等有关的部分是通过引用并入本文的文件的那些部分。
95.定义
96.必须指出，如在本说明书中使用的，单数形式“一”、“一个”和“该”包括复数指示物，除非上下文另有明确的规定。因此，例如，提及“活性成分”包括单一成分以及两种或更多种不同的成分，提及“溶剂”指单一溶剂以及两种或更多种不同的溶剂，提及“镁盐”包括单一镁盐以及两种或更多种不同的镁盐等。
97.在描述和主张本发明中，将根据如下所述定义使用下列术语。
98.术语“局部组合物”指包含可药用成分(包括活性成分)的物质，其旨在施用于动物或人类受试者并施用于皮肤表面，这与口服或通过静脉内注射的物质相反。通常施用局部组合物用于减轻与皮肤病学疾病或病症相关的症状、皮肤病学疾病或病症和/或预防皮肤病学疾病或病症的目的。
99.术语“皮肤病学病症或疾病”是指减轻与皮肤学病症或疾病有关的症状，皮肤病学病症或疾病，预防皮肤病学病症或疾病，和/或防止皮肤病学病症或疾病。
100.如果药物在25℃和大气压下的溶解度大于药物在溶剂中的浓度，则认为该溶剂“溶解”药物。对于乳剂等，如果药物与溶剂直接相互作用，则仅认为药物“溶解”在溶剂中。因此，例如，如果药物保持颗粒形式，则被包被以限制与溶剂相互作用的药物不能被认为溶解在该溶剂中。
101.术语“溶剂”指一种或多种固体成分在一定程度上溶解于其中的物质。为清楚起见，固体成分不需要完全溶解(即，如上定义的)在其被认为是溶剂的物质中。例如，乙醇、异丙醇和丙二醇是米诺环素的溶剂，仅举几例。
102.如果一元脂肪醇或多元醇包含如通过karl fischer滴定测量的小于1％的水含量，则其是“无水的”。例如，无水乙醇(或，等同于“乙醇(无水)”或“乙醇，无水”)指包含如通过karl fischer滴定测量的小于1％水含量的乙醇。
103.无水氯化镁(或，等同于“氯化镁(无水)”或“氯化镁，无水”)是指包含如通过karl fischer滴定测量的小于5％水含量的氯化镁。
104.术语“羧酸酯”是包含下式的酯的化合物
[0105][0106]
其中r和r'为任何烷基，并且该化合物包含至少1个碳原子。r'不能为氢原子。r和r'可以为酯。羧酸酯的实例包括羟基羧酸的环酯、肉豆蔻酸异丙酯、己二酸二异丙酯、琥珀酸二甲酯和乙酸丙酯。
[0107]
术语“药物”、“活性成分”、“活性剂”和“活物成分”在本文中可互换使用。
[0108]
术语“四环素类药物”指四环素和四环素衍生物，例如米诺环素、多西环素、土霉素及其可药用盐形式，以及其溶剂化物和水合物。四环素抗生素通常含有四个环的八氢并四苯(octahydrotetracene)-2-甲酰胺骨架，而骨架上的实际取代基可以变化。
[0109]
术语“四环素”指(4s,4as,5as,6s,12ar)-4-(二甲基氨基)-1,6,10,11,12a-五羟基-6-甲基-3,12-二氧代-4,4a,5,5a-四氢并四苯-2-甲酰胺(即，cas号60-54-8)及其相应的可药用盐形式，以及其溶剂化物和水合物。例如，四环素的常见盐形式是盐酸四环素(即，cas号64-75-5)。
[0110]
术语“米诺环素”指(4s,4as,5ar,12ar)-4,7-双(二甲基氨基)-1,10,11,12a-四羟基-3,12-二氧代-4a,5,5a,6-四氢-4h-并四苯-2-甲酰胺(即，cas号10118-90-8)及其相应的可药用盐形式，以及其溶剂化物和水合物。米诺环素的示例性形式通常通过其cas编号来鉴别。例如，盐酸米诺环素具有cas号13614-98-7。
[0111]
术语“多西环素”指(4s,4ar,5s,5ar,6r,12as)-4-(二甲基氨基)-3,5,10,12,12a-五羟基-6-甲基-1,11-二氧代-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢并四苯-2-甲酰胺(即，cas号564-25-0)及其相应的可药用盐形式，以及其溶剂化物和水合物。
[0112]
术语“类视黄醇”指激活视黄酸受体和/或类视黄醇x受体的化学化合物。类视黄醇的实例包括但不限于维a酸、异维a酸、他扎罗汀、阿达帕林、贝沙罗汀、卡泊三烯、依曲替酯和阿利维a酸及其相应的可药用盐形式，以及其溶剂化物和水合物。
[0113]
术语“选择性类视黄醇”指激活一种或多种视黄酸受体(rars)如rar-α、rar-β或rar-γ，而不会显著激活类视黄醇x受体(rxrs)的类视黄醇。阿达帕林和他扎罗汀是选择性类视黄醇的实例，因为它们是选择性激活rar-β和rar-γ且不会显著激活rxr的类视黄醇。
[0114]
术语“阿达帕林”指6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基-苯基]萘-2-羧酸(即，cas号106685-40-9)及其衍生物和它们的相应的可药用盐形式，以及其溶剂化物和水合物。
[0115]
术语“他扎罗汀”指6-[2-(4,4-二甲基-2,3-二氢硫代苯并吡喃-6-基)乙炔基]吡啶-3-羧酸乙酯(即，cas号118292-40-3)及其衍生物和它们相应的可药用盐形式，以及其溶剂化物和水合物。
[0116]
术语“一元脂肪醇”指含有单个羟基的单官能有机化合物，其中羟基官能团共价连接到形成支链或直链烷基链的一部分的饱和碳原子上，并且其不含有原子的芳环构型。通常，用于本文提供的组合物中的一元脂肪醇符合式r-oh，其中r为c
1-c4烷基。合适的r基团包括乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基。
[0117]
术语“多元醇”指含有两个或更多个羟基并且具有3-8个碳原子的可药用醇。适用于本发明组合物的多元醇可以含有，但不一定含有除羟基之外的官能团，例如醚键。如本文使用的聚乙二醇不应当被认为是多元醇。示例性的多元醇包括二醇，如丙二醇(pg)和二丙二醇，三醇如甘油、1,2,6-己三醇、三羟甲基丙烷和高级醇(即，含有多于3个羟基)，如山梨醇和。多元醇还包括丁二醇、己二醇、1,6-己二醇、甘露醇和木糖醇。应认识到，这些溶剂中的一些是可能不期望的固体，但是当以合适的混合物组合时，它们可适用于如本文所述的局部组合物。
[0118]
术语“局部”指施用于身体的外部上皮表面，包括皮肤或角膜。用于本技术的目的，在身体孔口(如口、鼻或耳)内的施用不应当被认为是局部施用。
[0119]
如果在黑暗环境中，在密封的玻璃容器中，储存在20℃至25℃下保持6个月，包含彼此相同的相对比例的所有相同物质(不包括活性成分或药物，但是含有所除去的特定物质)的组合物显示出的效力损失大于原始组合物的效力损失，则认为由于组合物中包含的特定物质的存在药物被“稳定化”。为了清楚起见，当进行替代(即，稳定性增强的评估)时，局部组合物中药物的重量百分比没有增加，而是除去的物质被等比例的除药物之外的局部组合物的其余部分有效替代。例如，如果评价含有30％(w/w)的a、30％(w/w)的b、30％(w/w)的c和10％(w/w)的d的组合物的组分a的作用，并且d是活性成分(即，四环素类药物)，则比较组合物应当含有0％(w/w)的a(排除的组分)、45％的(w/w)b、45％的(w/w)c和10％(w/w)
的d(活性成分)。
[0120]
如果药物的效力保持在水平，即在试验期开始时药物效力的90％-110％，则认为在规定的试验期内和在规定的储存条件下药物在组合物中是“稳定的”。如果没有指定，如本文使用的评价药物在组合物中是否“稳定”的时间段为6个月。如果没有指定，如本文使用的用于评估药物在组合物中是否“稳定”的储存条件是将组合物在黑暗环境中在20℃至25℃下储存在密封的玻璃容器中。
[0121]
如果溶剂或组合物在1个大气压和30℃的温度下具有35mm汞柱的蒸气压，则认为其是“挥发性的”。
[0122]
缩写“(w/w)”表示组合物的相对浓度是基于“重量/重量”(即，百分比指总重量的百分比)而不是基于体积给出的。
[0123]
与实体或成分有关的术语“可药用的”指可以包括在本文提供的组合物中并且在指定水平下，或者如果没有指定水平，在本领域技术人员已知的可接受水平下，在患者中不会引起显著不良毒理学作用的实体或成分。本文所述的组合物中的所有成分以可药用水平提供。为了清楚起见，活性成分可引起一种或多种副作用，并且包含具有从这些成分的监管角度而言可接受的副作用特性的成分将被视为是这些成分的“可药用”水平。
[0124]“可药用盐”表示药物或活性成分或具有至少一个适合于成盐的基团的其它成分的盐形式，所述基团不会对于患者引起显著的不良毒理学作用。提及如本文提供的活性成分或其他成分指涵盖其可药用盐，以及其溶剂化物和水合物。可药用盐包括通过与无机酸、有机酸、碱性氨基酸或酸性氨基酸反应制备的盐，这取决于药物中官能团的性质。合适的可药用盐包括酸加成盐，其可以例如通过混合碱物的溶液与能够形成碱物的可药用盐形式的酸的溶液形成的，所述酸例如盐酸、碘酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸、磷酸、硫酸等。用于碱物的典型阴离子(当呈质子化形式时)包括氯离子、硫酸根、溴离子、甲磺酸根、马来酸根、柠檬酸根和磷酸根。合适的可药用盐形式和鉴定这样的盐的方法可见于例如handbook of pharmaceutical salts:properties,selection and use,weinheim/z
ü
rich:wiley-vch/vhca,2002；p.h.stahl和c.g.wermuth编著。
[0125]“有效量”在本文中用于指在血流或靶组织中提供期望水平的活性成分所需的药物制剂的量或药物制剂中活性成分的量。精确的量将取决于许多因素，例如特定的活性成分、药物制剂的组分和物理特征、预期的患者体、患者考虑等，并且可以由本领域技术人员基于本文提供的和相关文献中可获得的信息容易地确定。
[0126]
术语“患者”指患有或易患有可通过施用如本文提供的组合物预防或的病症的活生物体，包括人和动物。
[0127]
如本文使用的“任选的”或“任选地”指随后描述的情况可能发生或可能不发生，因此该描述包括其中所述情况发生的情形和其中其不发生的情形。
[0128]
在许多情况下，专利申请描述了值的范围。这样的范围应当被解释为包括该范围的端点，除非这样做与内容不一致或以其他方式指明。
[0129]
概述
[0130]
本技术提供局部组合物和用于制备所述局部组合物的相关方法。
[0131]
在一个方面，局部组合物包含具有logp＞3.00、4.00、5.00或6.00的亲脂性活性剂或具有logp＜3.00、2.00、1.00、0.00、-1.00或-2.00的亲水性活性剂、一元脂族醇和羧酸
酯，其中关于一元脂肪醇和羧酸酯的细节在上文和随后的部分中提供。已经发现，如本文提供的液体组合物(例如，在包含一元脂肪醇和羧酸酯的溶剂体系中包含具有logp＞3.00、4.00或6.00的亲脂性活性剂)是稳定的，并且当局部施用时，活性剂很好地渗透到人类皮肤中。参见例如实施例1。令人惊奇地，对于包含具有较大酯基与碳原子比率的羧酸酯的组合物，渗透通常更高。如表3所示，包含乙酸乙酯的组合物(组合物c.7.2)具有酯基与碳原子的比率为0.25的羧酸酯。这些组合物具有高达1.03的标准化米诺环素吸收，以及高达1.19的标准化他扎罗汀吸收，其为包含较低比率(尽管仍然高比率)的组合物的渗透效率的2-3倍。因此，当与包含具有较低酯基与碳原子比率的羧酸酯的组合物相比时，包含具有较大酯基与碳原子比率的羧酸酯的组合物对于他扎罗汀和米诺环素具有增加的皮肤渗透(通过标准化吸收所见)。从该数据可以看出，在组合物中使用具有增加的酯基与碳原子比率的羧酸酯引起他扎罗汀和/或米诺环素的渗透效率相应提高。
[0132]
包括具有增加的酯基与碳原子比率的羧酸酯(如乙酸乙酯)的溶剂体系具有有效渗透他扎罗汀和米诺环素的益处。已经发现，使用某些类似结构的羧酸酯(例如，琥珀酸二甲酯、乙酸丙酯或其组合)对于局部组合物的期望可用性特征能够是特别有效的。例如，琥珀酸二甲酯、乙酸丙酯或其组合具有比乙酸乙酯更少的刺激性气味，而不损害组合物的渗透性、溶解性和稳定性。
[0133]
组合物和用途
[0134]
在多个方面，提供局部组合物和制备该局部组合物的相关方法。在一些实施方案中，局部组合物通常包含活性剂(例如他扎罗汀或阿达帕林)和/或四环素类抗生素(例如米诺环素或多西环素)、一元脂肪醇和具有酯基与碳原子的比率为至少0.05的羧酸酯。在一些实施方案中，局部组合物中包含的活性剂选自具有logp＞3.00(例如＞4.00、5.00或6.00)的亲脂性活性剂和logp＜-2.00(例如＜3.00、2.00、1.00或0.00)的亲水性活性剂。在一些实施方案中，局部组合物包含多于一种活性剂。在一些实施方案中，局部组合物进一步包含多元醇。
[0135]
在一些实施方案中，具有logp＞6.00的活性剂选自抗组胺剂(例如，依巴斯汀)、光敏剂(例如，德克萨卟啉或来莫卟吩)和抗真菌剂(例如，咪康唑)。
[0136]
在一些实施方案中，具有logp＞5.00的活性剂选自非甾体抗炎剂(例如，甲芬那酸)、抗组胺剂(例如，依巴斯汀、非索非那定、氯雷他定或氯马斯汀)、光敏剂(例如，德克萨卟啉或来莫卟吩)、抗真菌剂(例如，咪康唑、奥昔康唑或益康唑)和驱肠虫剂(伊维菌素)。
[0137]
在一些实施方案中，具有logp＞3.00的活性剂选自非甾体抗炎剂(例如，双氯芬酸、奥沙普秦、吲哚美辛、二氟尼柳、氟比洛芬或甲芬那酸)、抗组胺剂(例如，依巴斯汀、非索非那定、氯雷他定或氯马斯汀)、光敏剂(例如，德克萨卟啉或来莫卟吩)、抗真菌剂(例如，咪康唑、奥昔康唑或益康唑)和驱肠虫剂(伊维菌素)。
[0138]
在一些实施方案中，具有logp在3-4之间的活性剂选自非甾体抗炎剂(例如，吡罗昔康、酮洛芬、舒林酸、非诺洛芬、双水杨酸酯、伐地考昔、依托考昔或保泰松)、抗组胺剂(例如，苯海拉明、氯苯那敏或溴苯那敏)和抗牛皮癣剂(例如，卡泊三醇)。
[0139]
在一些实施方案中，具有logp＜-2.00的活性剂是抗生素(例如，硫酸博来霉素)。
[0140]
在一些实施方案中，局部组合物中包含的活性剂是盐，例如麻醉剂或镇痛剂(例如，盐酸利多卡因或盐酸丁卡因，或其组合)、抗组胺剂(例如，盐酸西替利嗪)、抗生素(例
如，盐酸多西环素或硫酸博来霉素)、抗肿瘤剂(例如，甲氨蝶呤钠)。
[0141]
在一些实施方案中，局部组合物中包含的活性剂包括乙酯，例如苯佐卡因。在一些实施方案中，局部组合物中包含的活性剂选自包括乙酯的化合物(例如，苯佐卡因)和盐(例如，盐酸利多卡因或盐酸丁卡因，或其组合)。
[0142]
在一些实施方案中，局部组合物中包含的活性剂包括至少一种非极性化合物和至少一种极性化合物。所述至少一种极性化合物是盐酸利多卡因或盐酸丁卡因或其组合的极性化合物。所述非极性化合物是苯佐卡因。
[0143]
在一些实施方案中，局部组合物中包含的活性剂包括极性化合物。极性化合物可以是血管扩张剂(例如，米诺地尔)、抗生素(例如，硫酸博来霉素或盐酸多西环素)、麻醉剂或镇痛剂(例如，盐酸利多卡因或盐酸丁卡因或其组合)或抗肿瘤剂(例如，甲氨蝶呤钠)。
[0144]
在一些实施方案中，局部组合物中包含的活性剂包括盐和具有logp＞4.00的亲脂性活性剂。在一些实施方案中，局部组合物中包含的活性剂包括具有logp＞4.00的亲脂性活性剂和logp＜2.00的亲水性活性剂。
[0145]
在一些实施方案中，局部组合物中包含的活性剂包括麻醉剂或镇痛剂。在一些实施方案中，局部组合物中包含的活性剂包括抗肿瘤剂或抗牛皮癣剂。抗肿瘤剂包括例如用于皮肤癌(例如基底细胞癌或黑素瘤)的抗癌剂，包括但不限于氟尿嘧啶、咪喹莫特、索尼德吉。
[0146]
在一些实施方案中，局部组合物中包含的活性剂包括血管扩张剂和麻醉剂或镇痛剂。在一些实施方案中，局部组合物中包含的活性剂包括抗生素和抗组胺剂。在一些实施方案中，局部组合物中包含的活性剂包括抗生素和非甾体抗炎剂。在一些实施方案中，局部组合物中包含的活性剂包括光敏剂和非甾体抗炎剂。
[0147]
在一些实施方案中，局部组合物中包含的活性剂包括抗真菌剂和麻醉剂或镇痛剂。在一些实施方案中，局部组合物中包含的活性剂包括抗牛皮癣剂和非甾体抗炎剂。在一些实施方案中，局部组合物中包含的活性剂包括驱肠虫剂和非甾体抗炎剂。在一些实施方案中，局部组合物中包含的活性剂包括驱肠虫剂、非甾体抗炎剂和麻醉剂或镇痛剂。
[0148]
在一些实施方案中，局部组合物还包括一种或多种以下物质：多元醇、镁盐、亚硫酸盐和/或硫代硫酸盐和赋形剂如增稠剂、润肤剂、抗氧化剂、泡沫助剂、泡沫推进剂和表面活性剂。在一些实施方案中，活性剂溶解在组合物内。
[0149]
为了在皮脂腺、毛囊和/或皮肤内产生相同水平的药物，药物的局部递送不需要与口服施用的相同药物一样大的剂量。因此，局部施用的较小剂量可以有效地控制病症或疾病，但副作用较少并且对某些药物诱导抗性的可能性较小。
[0150]
几种示例性组合物描述在实施例中。一些优选的局部组合物的实施方案含有乙醇、丙二醇、桉树脑、焦亚硫酸钠和氯化镁中的一种或多种。无水乙醇是无水挥发性溶剂。丙二醇特对于溶解米诺环素特别有用。桉树脑对于溶解阿达帕林特别有用。另外，可以加入一种或多种抗氧化剂，例如焦亚硫酸钠。可以任选地加入氯化镁以稳定米诺环素，特别是与亚硫酸盐和/或硫代硫酸盐组合。氯化镁优选是无水的。也可以加入来自由抗氧化剂和二价阳离子组成的化合物来源(如亚硫酸镁、硫代硫酸镁等)的抗氧化剂和二价阳离子。实施例7描述了如本文具体实施的一些具体但示例性的局部组合物。
[0151]
如本文提供的示例性组合物可以包含约40％至99％(w/w)的一元脂肪醇、约
0.01％至1.0％(w/w)的选择性类视黄醇、约0.1％至10％(w/w)的四环素类药物、约0.2％至15％(w/w)的镁和约0.05％至15％(w/w)的抗氧化剂。一些优选的组合物可以进一步包含约2％至40％w/w的或约5％至40％(w/w)的多元醇、约1％至60％(w/w)、约1％至30％w/w、或约5％至60％(w/w)的羧酸酯(其中酯基与碳原子的比率为至少0.05)、或其组合。
[0152]
挑战之一是配制其中一种或多种药物是可溶的、稳定的和/或生物可利用的局部组合物。通过使用选择的二价阳离子，例如mg
2+
、ca
2+
和zn
2+
，可以部分稳定某些类别的药物，例如四环素类药物。加入抗氧化剂和/或螯合剂可以进一步稳定药物。申请人已经发现亚硫酸盐和硫代硫酸盐抗氧化剂，特别是亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钠及其组合，特别适合于稳定药物比如米诺环素。可以加入来自二价阳离子的一些来源、抗氧化剂的一些来源或由抗氧化剂和二价阳离子组成的化合物的一些来源(例如亚硫酸镁、硫代硫酸镁或类似物，或其组合)的抗氧化剂和二价阳离子。
[0153]
局部组合物可以进一步包含镁源，例如镁盐。示例性的镁盐包括但不限于溴化镁、氯化镁、氟化镁、碘化镁、硫酸镁、水杨酸镁和磷酸镁、亚硫酸镁和硫代硫酸镁。镁盐通常作为水合物在商业上提供，并且水合物可用于本发明的制剂中。然而，在一些优选的实施方案中，由于四环素类药物如米诺环素在水存在下的不稳定性，镁盐是无水的。应当理解，镁可以以任何可用的形式存在于得到的组合物中，例如作为阳离子或作为盐。如本文使用的术语“镁盐”指所有此类镁源。类似地，如本文使用的术语“二价阳离子的盐”指二价阳离子、二价阳离子的盐或将使二价阳离子可用于与组合物的其它组分化学相互作用的二价原子的其它形式。组合物中的镁盐可有效提高四环素类药物的溶解度。本文提供的局部用组合物中镁的典型浓度范围为约0.2-10重量％。二价阳离子(例如，镁盐)与四环素类药物(例如，米诺环素或多西环素)的摩尔比在约2：1至约100：1的范围内。示例性的摩尔比通常为至少约、约任何以下比率或在约任何以下比率之间：2：1(mg：四环素药物)、2.5:1、3:1、3.5:1、4:1、4.5:1、5:1、5.5:1、6:1、6.5:1、7:1、7.5:1、8:1、8.5:1、9:1、9.5:1、10:1、20:1、30:1、40:1、50:1、60:1、75:1和100：1。已经发现镁稳定米诺环素，特别是当与亚硫酸盐组合时，并且当与抗氧化剂组合时稳定他扎罗汀。
[0154]
局部组合物通常另外包含作为其溶剂体系的一部分的一元脂肪醇，优选挥发性醇。通常，用于本文提供的组合物中的一元脂肪醇符合式r-oh，其中r为c
1-c4烷基。合适的r基团包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基。优选地，一元脂肪醇是伯醇，例如乙醇、丙醇或丁醇。一种特别优选的一元脂肪醇为乙醇。在一些实施方案中，一元脂肪醇是具有在水中的溶解度为5％或更大的一元脂肪醇。例如，甲醇、乙醇、1-丙醇和2-丙醇及叔丁醇与水可混溶，而1-丁醇在水中的溶解度为约9％，并且2-丁醇在水中的溶解度为7.7％。优选地，如本文所述的组合物有利地包含40％至99％(w/w)、40％至95％(w/w)、50％至99％重量(w/w)的一元脂肪醇，或更优选60％至85％(w/w)的一元脂肪醇。可以与如本文提供的其他制剂组分的w/w量或范围组合的醇组分的代表性范围为：约40-50％、50-55％w/w、50-60％w/w、50-65％w/w、50-70％w/w、50-75％w/w、50-80％w/w、50-85％w/w、50-90％w/w、50-55％w/w、55-60％w/w、55-65％w/w、55-70％w/w、55-75％w/w、55-80％w/w、55-85％w/w、55-90％w/w、55-95％w/w、60-65％w/w、60-70％w/w、60-75％w/w、60-80％w/w、60-85％w/w；60-90％w/w、60-95％w/w、65-70％w/w、65-75％w/w、65-80％w/w、65-85％w/w；65-90％w/w、65-95％w/w、70-75％w/w、70-80％w/w、70-85％w/w、70-90％w/w、70-95％w/w、75-80％w/
w、75-85％w/w、75-90％w/w、75-95％w/w、80-85％w/w、80-95％w/w、80-95％w/w、85-90％w/w、85-95％w/w、90-95％w/w和95-99％w/w。
[0155]
局部组合物的仍然一个进一步的组分(即，形成其溶剂体系的一部分)可以是含有两个或更多个羟基并且具有3-8个碳原子的多元醇。通常，多元醇是脂肪族化合物；用于本发明组合物的多元醇包括二醇，例如丙二醇(pg，丙-1,2-二醇)、己二醇(2-甲基戊烷-2,4-二醇)、1,3-丁二醇(1,3-丁二醇)和二丙二醇，三醇如甘油和三羟甲基丙烷，以及高级醇(指含有多于3个羟基)如山梨糖醇和。优选的多元醇是c3-c8二醇和三醇。二醇或三醇通常具有小于约250，或甚至小于约200的分子量。在一些情况下，多元醇将具有小于约125的分子量。在一些情况下，多元醇可以是吸湿性的，例如在丙二醇的情况下。在一些实施方案中，多元醇是除甘油或丙三醇之外的三醇。
[0156]
局部组合物的仍然一种进一步任选组分是表面活性剂。表面活性剂的亲水/亲油平衡(hlb)描述了其对水或油的亲和力。hlb标度范围为约1(亲脂性)至45(亲水性)，并且在非离子表面活性剂的情况下为1至20，其中10表示亲水性和亲脂性特征的相等平衡。亲脂性表面活性剂形成油包水(w/o)乳液，亲水性表面活性剂形成水包油(o/w)乳液。在一个实施方案中，表面活性剂的混合物或共混物是可能的，其中两种表面活性剂的共混物的hlb等于表面活性剂a的重量分数乘以其hlb值加上表面活性剂b的重量分数乘以其hlb值。
[0157]
示例性的表面活性剂包括但不限于脱水山梨醇衍生物，例如脱水山梨醇月桂酸酯和脱水山梨醇棕榈酸酯；烷氧基化醇，例如月桂醇聚醚-4；聚硅氧烷的羟基化衍生物，例如聚二甲基硅氧烷共聚醇；羟基化聚合硅氧烷的烷基化衍生物，例如鲸蜡基聚二甲基硅氧烷共聚醇；甘油酯，如聚甘油-4异硬脂酸酯；蜂蜡衍生物，例如异硬脂酰-2-乳酸钠；卵磷脂；羟基硬脂酸的聚氧乙烯酯；及其混合物。
[0158]
可能的表面活性剂的其它非限制性实例包括聚山梨酯，例如聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单硬脂酸酯(吐温60)和聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯(吐温80)；聚氧乙烯(poe)脂肪酸酯，例如myrj 45、myrj 49和myrj 59；聚(氧乙烯)烷基醚，例如聚(氧乙烯)鲸蜡基醚、聚(氧乙烯)棕榈基醚、聚环氧乙烷十六烷基醚、聚乙二醇鲸蜡基醚、brij 38、brij 52、brij 56和brij wl；蔗糖酯、山梨醇及其酸酐的偏酯，例如脱水山梨醇单月桂酸酯和脱水山梨醇单月桂酸酯；脂肪醇或酸、单甘油酯或甘油二酯、异鲸蜡醇聚醚-20、甲基椰油酰基牛磺酸钠、甲基油酰基牛磺酸钠、月桂基硫酸钠、月桂基硫酸三乙醇胺和甜菜碱，条件是在单一表面活性剂的情况下，hlb值在3至9之间；并且在表面活性剂的混合物的情况下，它们的hlb值的加权平均值在3和9之间。
[0159]
在一个实施方案中，表面活性剂在组合物中的存在量为组合物的约0.1％w/w至小于约10％w/w，通常为在0.1-％w/w或0.25-5％w/w之间，或小于约5％w/w，或甚至小于约2％w/w。
[0160]
根据一个或多个实施方案，用于形成油包水乳液的合适的表面活性剂具有不大于10，优选约3至约9的hlb值。因此，组合物可包括hlb值在3和9之间的单一表面活性剂，或它们的hlb值的加权平均值在3和9之间的表面活性剂的混合物。
[0161]
在另一个实施方案中，组合物包含表面活性剂和挥发性溶剂。在将组合物施用于皮肤时，挥发性溶剂的蒸发在皮肤表面上原位产生胶束、脂质体、胶束膜或混合胶束。
[0162]
在一个实施方案中，组合物包含至少一种非离子表面活性剂。在一个或多个实施
方案中，组合物包含至少一种非离子表面活性剂和至少一种选自阴离子、阳离子、两性离子表面活性剂的离子表面活性剂，其重量比为约1：1至约20:0.1，或优选重量比为约4：0.1至约20：0.1。
[0163]
四环素类药物由于水的存在而降解，但是可以如上所述稳定，使得它们对少量水保持稳定性。这允许使用吸湿性或水性的溶剂，优选少量。在一些实施方案中，用于局部组合物的溶剂系统包括一元脂肪醇或约50％至99％(w/w)的一元脂肪醇的混合物，例如乙醇、异丙醇或叔丁醇。在一些实施方案中，一元脂肪醇是无水的。一些实施例还包含约5％至约30％(w/w)的丙二醇(cas 57-55-6，spectrum chemical manufacturing co.，new brunswick，nj)。一元脂肪醇优选乙醇，更优选无水乙醇。在优选的实施方案中，丙二醇的浓度足够高，使得四环素类药物和选择性类视黄醇即使在挥发性醇渗透到皮肤中或从皮肤蒸发之后也可以保留在溶液中，并且足够低，使得四环素类药物稳定。
[0164]
实现药物穿过角质层的递送和大部分药物保留在皮内使得其不以显著量进入血流的局部组合物在设计上具有挑战性，并且需要创新的方法。几个因素决定了皮肤或皮肤的特定层对局部施用的药物的渗透性。这些因素包括皮肤的特征、药物的特征(例如，其大小(分子量或分子体积)、亲油性/亲水性、极性等)、施用的药物的剂量、待施用的组合物的浓度和体积、药物与递送载体之间的相互作用、药物与皮肤之间的相互作用以及在递送载体中的成分的存在下药物与皮肤的相互作用。由于多种因素涉及药物的局部施用，普遍认为是否可以成功地实现药物的皮内递送是不确定的。因此，尽管从患者便利性和药物递送的观点来看，需要局部施用，但是对于许多化合物而言，局部施用很多是不成功的，如批准用于局部施用的相对很少的药物所证实的。
[0165]
局部组合物可以理想地包括两种以上的溶剂组分，以利用三种或更多种溶剂组分的有益特性，例如丙烯或甘油与乙醇和羧酸酯的组合。
[0166]
制剂中乙醇的量理想地为约10-95％(w/w)，更理想地为约30％-95％(w/w)、50％-95％(w/w)或60％-90％(w/w)。羧酸酯的量理想地为约5-95％(w/w)，更理想地为约5-50％(w/w)、10-40％(w/w)或20-40％(w/w)。这样的水平具有若干益处，比如增强药物在具有良好感官特性的溶剂混合物中的溶解度。如果制剂包括对水降解敏感的药物，则优选使用无水乙醇。
[0167]
可有益地用于局部组合物中的溶剂的实例是丙二醇(pg)、肉豆蔻酸异丙酯(im)、己二酸二异丙酯(dp)和中链甘油三酯(mct)。丙二醇是一种用于化妆品和美容产品的有机化合物，因为它有助于作为保湿剂、渗透增强剂和许多药物的良溶剂。肉豆蔻酸异丙酯和己二酸二异丙酯是用作润肤剂、皮肤调理剂、溶剂、增稠剂和渗透增强剂的合成油。中链甘油三酯由甘油主链和三个脂肪酸组成，其中与甘油基团连接的2或3个脂肪酸链是中链长度的(即，脂肪酸具有6-12个碳原子的脂族尾部)。mct通常用作润肤剂，并且用作旨在用于敏感皮肤的组合物的优异选择，因为它们重量轻并且不会刺激大多数皮肤类型。
[0168]
申请人已经发现，通过将药物基本上完全溶解在包含一元醇和羧酸酯的混合物中，羧酸酯中酯基与碳原子的比率为至少0.05，可以增强他扎罗汀和米诺环素向人皮肤中的渗透。如果羧酸酯的酯基与碳原子的比率较大，例如至少0.05、0.10、0.15、0.20、0.25、0.30或0.35，则渗透被进一步增强。示例性羧酸酯显示在表1中。应当理解，具有如本领域已知的酯基与碳原子的比率的其它羧酸酯适用于本文所述的组合物中。这种增强的渗透赋予
他扎罗汀和米诺环素(作为代表物)更好的生物利用度，并有利地减少后皮肤表面上的残留药物。这种增强的渗透具有多种益处：首先，减少皮肤表面上残留药物的量可以降低副作用的强度和发生率，例如瘙痒、皮肤干燥和开裂、发红和光敏性。其次，药物生物利用度的提高减少了在皮肤内达到有效浓度所需的药物量。通过允许在组合物中使用较低浓度的药物，这进一步降低副作用特征。
[0169]
表1.示例性的羧酸酯
[0170][0171][0172]
在一些实施方案中，本文所述的组合物具有有限的醇含量以减少这些不期望的特性。可以限制局部组合物中醇含量的一种方法是使用在亲水相(例如乙醇)中具有低logp活
性剂和在亲脂相(例如氟化油)中具有高logp活性剂的乳液。可用于这样的组合物的乳液的其他实例在美国专利9,474,720中给出。其它合适的乳液的实例对于本领域技术人员来说是显而易见的。乳液可以是例如水包油型乳液、油包水型乳液或更复杂的三层级或四层级乳液(three or four level emulsions)，例如油包水包油型乳液。在许多优选的实施方案中，乳液的亲水相不含任何水，尽管有术语如“水包油”。类似地，疏水相不需要包含油。在一些优选的实施方案中，当通过karl fischer滴定测量时，“水”相具有小于5％的水含量。
[0173]
在一个实施方案中，当置于在20℃至25℃和60％相对湿度的黑暗环境中与布接触约1小时时，局部组合物不会漂白布。
[0174]
本发明的组合物还可以含有相对少量，例如小于约10％(w/w)的一种或多种适于局部使用的辅助赋形剂，包括但不限于ph调节剂、防腐剂、增稠剂、凝胶形成剂、乳化剂、抗氧化剂、香味剂等。适于掺入的化合物可以在例如r.c.rowe,et al.,handbook of pharmaceutical excipients(4th ed.),pharmaceutical press,london,2003中到。
[0175]
在一些实施方案中，局部组合物包含一种或多种胶凝剂。可用于局部组合物中的胶凝剂包括因其胶凝性质而众所周知的常规胶凝剂，比如例如纤维素醚，例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素等；乙烯醇；乙烯基吡咯烷酮；天然树胶，例如刺梧桐树胶、刺槐豆胶、瓜尔胶、结冷胶、黄原胶、阿拉伯胶、黄蓍胶、角叉菜胶、果胶、琼脂、藻酸、藻酸钠等，以及甲基丙烯酸酯，如以商品名从rohm pharma可获得的那些。其它胶凝剂包括聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(泊洛沙姆)，例如可以商品名获得的那些等。优选的胶凝剂是不存在游离羧基的那些，例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、有机/冷水可溶性纤维素、羟乙基甲基纤维素、乙基纤维素、乙基(羟乙基)纤维素。对于取代的纤维素，为了限制羟基对四环素药物稳定性的影响和/或为了增加胶凝剂在所选溶剂系统中的溶解度，优选中等至高度的取代度。优选的取代度为至少1.0，或优选在1.2至6.0的范围内，或更优选在2.5至4.5的范围内。
[0176]
组合物还可含有至少一种抗氧化剂。如果存在，抗氧化剂的量通常为组合物重量的约0.005％至约15.0％。示例性的范围包括约0.005至约3.0重量％、0.01重量％至约2.5重量％的抗氧化剂、约0.05重量％至约2重量％的抗氧化剂和约0.1重量％至约1.5重量％的抗氧化剂。示例性的抗氧化剂的量占0.01重量％、0.025重量％、0.05重量％、0.075重量％、0.1重量％、0.2重量％、0.3重量％、0.4重量％、0.5重量％、0.6重量％、0.7重量％、0.8重量％、0.9重量％和1重量％。在一个实施方案中，组合物中包含的抗氧化剂的量为0.01重量％。在另一个实施方案中，制剂中包含的抗氧化剂的量为0.2重量％。合适的抗氧化剂包括例如丁基化羟基苯甲醚(bha)、丁基化羟基甲苯(bht)、叔丁基氢醌、没食子酸丙酯、α-生育酚、偏亚硫酸氢钠等。一类优选的抗氧化剂是含硫抗氧化剂，例如焦亚硫酸钠、谷胱甘肽、n-乙酰半胱氨酸、硫代脯氨酸和牛磺酸。另外优选的组合物包含至少一种选自亚硫酸盐化合物、bht、亚硒酸钠、dl-α生育酚、二硫赤藓糖醇和dl-α生育酚的组合以及异抗坏血酸钠(sodium erythorbate)的抗氧化剂。亚硫酸盐、硫代硫酸盐和有机酯(统称为“亚硫酸酯”)也是优选的，例如亚硫酸氢盐、焦亚硫酸盐、偏亚硫酸氢盐和亚硫酸酯。
[0177]
在一个或多个实施方案中，局部组合物包含合适量(例如，约0.005重量％至约15重量％，或在约0.005-10重量％、0.005-7.5重量％或0.005-3.0重量％之间)的亚硫酸盐化
合物和/或硫代硫酸盐化合物，例如亚硫酸盐、偏亚硫酸氢盐、亚硫酸氢盐或硫代硫酸盐，其中亚硫酸盐伴随有合适的抗衡离子。亚硫酸盐和硫代硫酸盐抗氧化剂是特别有利的，因为它们抑制局部米诺环素组合物中的4-表-米诺环素的形成和变。也可以使用有机亚硫酸酯/硫代硫酸酯化合物，例如亚硫酸的有机酯、无环亚硫酸酯和环状亚硫酸酯。示例性的有机亚硫酸酯包括亚硫酸乙基酯、亚硫酸对甲苯基酯和亚硫酸异丙基酯，但是可以使用任何合适的有机亚硫酸酯。
[0178]
组合物还可进一步含有一种或多种防腐剂，其量通常为组合物重量的约0.01％至约2.0％。示例性的防腐剂包括例如苯氧基乙醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、苯甲醇等。
[0179]
局部组合物还可包含少量，如约0.1％至10％重量的一种或多种有效引入有利气味或香味的化合物，例如天然油或其它合适的试剂。合适的精油包括例如来自桉树、乳香、广藿香、薄荷、柠檬、薰衣草、橙、玫瑰果、迷迭香、茶树、茉莉等的植物精油。例如，在一个或多个实施方案中，组合物包含少量，如约0.1重量％至5重量％的1,8-桉树脑或一些其他精油。
[0180]
已经发现，使用某些羧酸酯(例如，琥珀酸二甲酯、乙酸丙酯或其组合)对于局部用组合物的期望的可用性特征(例如良好的气味)可能是特别有效的，而不会损害组合物的渗透性、溶解性和/或稳定性。
[0181]
多元醇和1,8-桉树脑的组合在预防皮肤起鳞屑(scaling)和极度干燥方面特别有效，特别是当施用持续延长的时间，例如约2周或更长时间时。可以预防的皮肤干燥的病征包括起鳞屑和瘙痒。
[0182]
局部组合物可以是许多不同的形式，包括例如溶液、液体、喷雾剂、泡沫、洗剂、凝胶等。优选地，组合物是液体，具有良好的稳定性，粘附到皮肤上，并且具有光滑的感觉。优选地，组合物不是乳液。通常，优选的组合物不存在纳米颗粒和/或微米颗粒，尽管在一些情况下，组合物可包含纳米颗粒和/或微米颗粒。关于合适制剂的其他信息，参见例如“remington:the science and practice of pharmacology,”第22版(pharmaceutical press,2013)。
[0183]
组合物可以通过例如通常通过使用剧烈搅拌如高剪切混合来混合各成分而制备。混合也可以通过任何合适的方法，使用任何合适的手动或自动装置来完成。任选的附加步骤包括引起加入一种或多种如上所述的任选辅助成分的那些步骤。用于制备药物制剂的方法是本领域熟知的，并且描述在例如handbook of pharmaceutical formulations:liquid products,vol 3,s.niazi.,crc press,2004中。
[0184]
可以将组合物直接局部施用于受影响的皮肤区域，例如，使用指尖、海绵施涂器、棉施涂器，通过喷雾、雾化或任何其它合适的方法。本文提供的组合物可用于对用局部组合物中包含的活性剂敏感的任何病症。
[0185]
在一个或多个实施方案中，所述方法包括将本文提供的局部组合物施用于需要这种的人或动物的可及体表的步骤。通常，将组合物以每周或每天一次至数次的常规量施用于受影响的皮肤区域，直到所的痤疮或病症明显减轻或消失。例如，局部组合物可以每天局部施用至少一次，持续至少1个月的时间段，或者可以每天一次或两次施用于皮肤，持续6至52周或甚至更长的时间段。施用次数和疗程将随所病症的严重程度、患者
考虑等而变化。因此，在某些情况下，组合物可以每天一次、每天两次、每隔一天一次、每周一次至三次、每周1次至4次、每3天等施用。
[0186]
常规量是足以在受影响区域上扩散(例如薄扩散)的量。如果期望，可以通过使用分级系统如leeds系统(o’brien,sc.,et al.,j.dermatol treat 1998；9:215-220)、综合痤疮严重程度量表(tan,jk,et al.,j.cutan med surg 2007nov；11(6):211-6)或全球痤疮分级系统(doshi,a.,et al.,int.j.dermatol 1997jun 36(6)；416-8)定量功效。在一个或多个实施方案中，通过目视检查受影响区域来评估功效。在一些情况下，即使病症已经明显减轻或消失，也可以继续预防性，作为预防措施。在一些实施方案中，通过评估总病变计数的减少来评估功效，其中施用如本文所述的局部组合物有效地导致如从开始测量的总病变计数的减少。
[0187]
实施例1提供来自对人组织样品的离体药物渗透研究的数据。这些实验定量在局部施用组合物之后渗透超过皮肤的前两层(the first couple layers of the skin)的米诺环素和他扎罗汀的量，并证明(i)渗透效率随着酯基与羧酸酯的碳原子的比率增加而增加，和(ii)渗透到皮肤中的良好效率。
[0188]
实施例2证实，相对于单独的乙醇或羧酸酯，乙醇和羧酸酯的混合物可以提高他扎罗汀的溶解度。如果其中两种是乙醇和羧酸酯，则在三种或更多种组分的混合物中也可以看到这种溶解度提高。
实施例
[0189]
提出以下实施例以向本领域普通技术人员提供如何制备和评价组合物、其组分、活性成分、溶剂等以及相关方法的完整公开和描述，并且旨在纯粹是示例性的。因此，实施例决不旨在限制发明人认为是其发明的范围。存在许多变化和组合，例如，组分浓度、期望的溶剂、溶剂混合物、抗氧化剂和可用于优化组合物特性如纯度、产率、稳定性、气味、颜、粘度、渗透性等的其它混合物参数和条件。这都被认为在本公开内容的范围内。
[0190]
除非另行指出，否则下列实施例在约室温下，例如约20-25℃，或具体地25℃，和在大气压下进行。
[0191]
在每个下述实施例中，使用的盐酸米诺环素的形式是盐酸米诺环素二水合物，其在实施例的描述中被缩写为盐酸米诺环素。对于本领域技术人员显而易见的是，如何使用米诺环素的其他盐和水合物制备组合物。
[0192]
实施例1
[0193]
他扎罗汀和米诺环素向离体人类皮肤中的渗透
[0194]
进行离体人皮肤组织的渗透实验，以确定当包含在施用于皮肤表面的组合物中且所述组合物包含一元脂肪醇、多元醇、羧酸酯、镁盐和亚硫酸盐(酯)时，米诺环素和他扎罗汀是否以足够的浓度渗透到皮肤中以获得所需的效果。对三个不同的人类供体评估进入面部皮肤的渗透，每个数据点来自每个供体的两个样品。
[0195]
以表2所述的比例制备溶剂混合物，每种溶剂混合物包含无水乙醇(spectrum chemicals,gardena,ca)、丙二醇(spectrum chemicals,gardena,ca)或甘油(spectrum chemicals,gardena,ca)和选择的羧酸酯。向每种溶剂混合物中加入1.2％(w/w)的盐酸米诺环素(euticals s.p.a,origgio,italy)(1.0％碱当量)、0.05％(w/w)的他佐罗汀
(avachem scientific,san antonio,tx)、1.2％(w/w)的氯化镁(无水)(sigma-aldrich corp.,st.louis,mo)、0.20％的焦亚硫酸钠(spectrum chemicals,gardena,ca)和0.60％(w/w)的羟丙基纤维素hf(klucel hf,ashland,inc.,covington,ky)。
[0196]
表2.具有不同溶剂体系的用于皮肤渗透研究的组合物
[0197][0198]
表2(续)
[0199][0200]
表2(续)
[0201][0202]
将组合物以2.5mg/cm2的凝胶体积施用于来自三个人类供体的皮肤样品。将组织保持在潮湿环境中以限制组织干燥，并在32℃下培养4小时。在培养期结束时，首先使用干燥的纱布垫(gauze pad)，接着使用浸泡有70％异丙醇的纱布垫，最后使用干燥的纱布垫从表面擦拭过量的组合物。从每个测试区域内获取一个六(6)毫米穿孔活检。从每个活组织检查中，使用酸化甲醇提取米诺环素或他扎罗汀。通过高效液相谱分析上清液。
[0203]
对于每种测试组合物，羧酸酯中酯基数目与碳原子数目的比率列于表3中。
[0204]
表3.对于示例性的组合物中的羧酸酯溶剂，酯基数目与羧酸酯中碳原子数目的比率
[0205][0206]
每种浓度的六个供体样品的平均值呈现在图1中。结果表明，米诺环素和他扎罗汀的渗透效率随着羧酸酯中酯基与碳原子的比率增加而增加。也证实了他扎罗汀和米诺环素渗透到皮肤中的良好效率。
[0207]
实施例2
[0208]
他扎罗汀的溶解度已知他扎罗汀在许多传统溶剂体系中具有低溶解度。他扎罗汀在乙醇中的溶解度相对良好，为约21mg/g。然而，以乙醇作为唯一溶剂的组合物通常刺激皮肤，具有刺鼻的气味，并且使皮肤感觉干燥。通过加入其它溶剂，同时保持他扎罗汀的足够溶解度，可以理想地改善溶剂体系的各个方面。已经发现，乙醇和羧酸酯的混合物具有比单独组分的混合物所预期的更高的他扎罗汀溶解度。
[0209]
如表4所示，没有证实单独的羧酸酯对他扎罗汀具有良好的溶解性。他扎罗汀理想地以0.01％至0.20％(w/w)的浓度用于组合物中。因此，需要至少约0.1至2.0mg/g的溶解度来溶解他扎罗汀。然而，通常需要显著更高的溶解度，使得他扎罗汀不会从组合物中沉淀出来，并且在将组合物施用于皮肤并且溶剂蒸发或渗透到皮肤中之后将保持更长时期的溶解。为此，期望至少10mg/g、优选至少20mg/g、至少30mg/g、至少40mg/g或至少50mg/g的他扎
罗汀溶解度。
[0210]
表4.他扎罗汀在单个溶剂组分中的溶解度
[0211][0212]
如表5所示，通过选择乙醇和羧酸酯的二元和三元混合物显著改善了他扎罗汀的溶解度。另外，图2显示了随着混合物比率的变化，乙醇和其它测试溶剂组分的二元混合物的他扎罗汀溶解度。如表5和图2所示，他扎罗汀在所选择的二元和三元混合物中的溶解度甚至高于他扎罗汀在单独乙醇中的溶解度。尽管许多二元混合物显示出比单个组分更高的溶解度，但是在乙醇和羧酸酯的混合物中观察到最高的溶解度。即使少量的羧酸酯也可具有出人意料地的大的效果。例如，在90％乙醇和10％肉豆蔻酸异丙酯的混合物中的溶解度为34.8mg/g，相比之下，在单独的乙醇中仅为21.2mg/g，和在单独的肉豆蔻酸异丙酯中仅为0.75mg/g。
[0213]
表5.他扎罗汀在溶剂组分的二元和三元混合物中的溶解度
[0214][0215]
乙醇与羧酸酯(例如，肉豆蔻酸异丙酯、己二酸二异丙酯和中链甘油三酯)的组合产生独特的混合物，其显著改善了他扎罗汀的溶解度。因此，包含乙醇和羧酸酯的混合物显示出形成相对于单独组分具有有益和意想不到的特性的溶剂。在乙醇和丙二醇的混合物中或在丙二醇和羧酸酯(例如，肉豆蔻酸异丙酯和己二酸二异丙酯)的混合物中未观察到这种溶解度的提高。相反，这些混合物遵循溶剂组分的这种二元混合物的预期行为。
[0216]
表6显示乙醇与羧酸酯(例如，琥珀酸二甲酯、乙酸丙酯)的示例性组合，其产生了显著改善他扎罗汀相对于单独溶剂组分的溶解度的混合物。如表6所示，他扎罗汀在包含1％-60％乙醇和40％-99％琥珀酸二甲酯的组合物中的溶解度高于他扎罗汀在单独的乙醇或琥珀酸二甲酯中的溶解度。如表6所示，他扎罗汀在包含1％至40％乙醇和60％至99％乙酸丙酯的组合物中的溶解度高于他扎罗汀在单独的乙醇或乙酸丙酯中的溶解度。因此，他扎罗汀在选择范围的二元混合物中的溶解度高于他扎罗汀在溶剂混合物的单独组分中的溶解度。
[0217]
表6.他佐罗汀在示例性的乙醇和羧酸酯的二元混合物中的溶解度
[0218][0219]
下面列出了示例性的实施方案：
[0220]
1.局部组合物，其包含羧酸酯、一元脂肪醇和具有log p＞6.00的亲脂性活性剂。
[0221]
2.实施方案1的局部组合物，其中所述亲脂性活性剂是抗组胺剂。
[0222]
3.实施方案1和2的局部组合物，其中所述抗组胺剂是依巴斯汀。
[0223]
4.实施方案1的局部组合物，其中所述亲脂性活性剂是光敏剂。
[0224]
5.实施方案1和4的局部组合物，其中所述光敏剂是德克萨卟啉(texaphyrin)或来莫卟吩。
[0225]
6.实施方案1的局部组合物，其中所述亲脂性活性剂是抗真菌剂。
[0226]
7.实施方案1和6的局部组合物，其中所述抗真菌剂是咪康唑。
[0227]
8.局部组合物，其包含羧酸酯、一元脂肪醇和具有log p＞5.00的亲脂性活性剂。
[0228]
9.实施方案8的局部组合物，其中所述亲脂性活性剂是非甾体抗炎剂。
[0229]
10.实施方案8和9的局部组合物，其中所述非甾体抗炎剂是甲芬那酸。
[0230]
11.实施方案8的局部组合物，其中所述亲脂性活性剂是抗组胺剂。
[0231]
12.实施方案8和11的局部组合物，其中所述抗组胺剂是依巴斯汀、非索非那定、氯雷他定或氯马斯汀。
[0232]
13.实施方案8的局部组合物，其中所述亲脂性活性剂是光敏剂。
[0233]
14.实施方案8和13的局部组合物，其中所述光敏剂是德克萨卟啉或来莫卟吩。
[0234]
15.实施方案8的局部组合物，其中所述亲脂性活性剂是抗真菌剂。
[0235]
16.实施方案8和15的局部组合物，其中所述抗真菌剂是咪康唑、奥昔康唑或益康唑。
[0236]
17.实施方案8的局部组合物，其中所述亲脂性活性剂是驱肠虫剂。
[0237]
18.实施方案8和17的局部组合物，其中所述驱肠虫剂是伊维菌素。
[0238]
19.局部组合物，其包含羧酸酯、一元脂肪醇和具有log p＞4.00的亲脂性活性剂。
[0239]
20.实施方案19的局部组合物，其中所述亲脂性活性剂是非甾体抗炎剂。
[0240]
21.实施方案19和20的局部组合物，其中所述非甾体抗炎剂是双氯芬酸、奥沙普秦、吲哚美辛、二氟尼柳、氟比洛芬或甲芬那酸。
[0241]
22.实施方案19的局部组合物，其中所述亲脂性活性剂是抗组胺剂。
[0242]
23.实施方案19和22的局部组合物，其中所述抗组胺剂是依巴斯汀、非索非那定、氯雷他定或氯马斯汀。
[0243]
24.实施方案19的局部组合物，其中所述亲脂性活性剂是光敏剂。
[0244]
25.实施方案19和24的局部组合物，其中所述光敏剂是德克萨卟啉或来莫卟吩。
[0245]
26.实施方案19的局部组合物，其中所述亲脂性活性剂是抗真菌剂。
[0246]
27.实施方案19和26的局部组合物，其中所述抗真菌剂是咪康唑、奥昔康唑或益康唑。
[0247]
28.实施方案19的局部组合物，其中所述亲脂性活性剂是驱肠虫剂。
[0248]
29.实施方案19和28的局部组合物，其中所述驱肠虫剂是伊维菌素。
[0249]
30.局部组合物，其包含羧酸酯、一元脂肪醇和具有log p在约3.00和4.00之间的亲脂性活性剂。
[0250]
31.实施方案30的局部组合物，其中所述亲脂性活性剂是非甾体抗炎剂。
[0251]
32.实施方案30和31的局部组合物，其中所述非甾体抗炎剂是吡罗昔康、酮洛芬、舒林酸、非诺洛芬、双水杨酸酯、伐地考昔、依托考昔或保泰松。
[0252]
33.实施方案30的局部组合物，其中所述亲脂性活性剂是抗组胺剂。
[0253]
34.实施方案30和33的局部组合物，其中所述抗组胺剂是苯海拉明、氯苯那敏或溴苯那敏。
[0254]
35.实施方案30的局部组合物，其中所述亲脂性活性剂是抗牛皮癣剂。
[0255]
36.实施方案30和35的局部组合物，其中所述抗牛皮癣剂是卡泊三醇。
[0256]
37.局部组合物，其包含羧酸酯、多元醇、一元脂肪醇和具有log p＞6.00的亲脂性活性剂。
[0257]
38.实施方案37的局部组合物，其中所述亲脂性活性剂是抗组胺剂。
[0258]
39.实施方案37和38的局部组合物，其中所述抗组胺剂是依巴斯汀。
[0259]
40.实施方案37的局部组合物，其中所述亲脂性活性剂是光敏剂。
[0260]
41.实施方案37和40的局部组合物，其中所述光敏剂是德克萨卟啉或来莫卟吩。
[0261]
42.实施方案37的局部组合物，其中所述亲脂性活性剂是抗真菌剂。
[0262]
43.实施方案37和42的局部组合物，其中所述抗真菌剂是咪康唑。
[0263]
44.局部组合物，其包含羧酸酯、多元醇、一元脂肪醇和具有log p＞5.00的亲脂性活性剂。
[0264]
45.实施方案44的局部组合物，其中所述亲脂性活性剂是非甾体抗炎剂。
[0265]
46.实施方案44和45的局部组合物，其中所述非甾体抗炎剂是甲芬那酸。
[0266]
47.实施方案44的局部组合物，其中所述亲脂性活性剂是抗组胺剂。
[0267]
48.实施方案44和47的局部组合物，其中所述抗组胺剂是依巴斯汀、非索非那定、氯雷他定或氯马斯汀。
[0268]
49.实施方案44的局部组合物，其中所述亲脂性活性剂是光敏剂。
[0269]
50.实施方案44和49的局部组合物，其中所述光敏剂是德克萨卟啉或来莫卟吩。
[0270]
51.实施方案44的局部组合物，其中所述亲脂性活性剂是抗真菌剂。
[0271]
52.实施方案44和51的局部组合物，其中所述抗真菌剂是咪康唑、奥昔康唑或益康唑。
[0272]
53.实施方案44的局部组合物，其中所述亲脂性活性剂是驱肠虫剂。
[0273]
54.实施方案44和53的局部组合物，其中所述驱肠虫剂是伊维菌素。
[0274]
55.局部组合物，其包含羧酸酯、多元醇、一元脂肪醇和具有log p＞4.00的亲脂性活性剂。
[0275]
56.实施方案55的局部组合物，其中所述亲脂性活性剂是非甾体抗炎剂。
[0276]
57.实施方案55和56的局部组合物，其中所述非甾体抗炎剂是双氯芬酸、奥沙普秦、吲哚美辛、二氟尼柳、氟比洛芬或甲芬那酸。
[0277]
58.实施方案55的局部组合物，其中所述亲脂性活性剂是抗组胺剂。
[0278]
59.实施方案55和58的局部组合物，其中所述抗组胺剂是依巴斯汀、非索非那定、氯雷他定或氯马斯汀。
[0279]
60.实施方案55的局部组合物，其中所述亲脂性活性剂是光敏剂。
[0280]
61.实施方案55和60的局部组合物，其中所述光敏剂是德克萨卟啉或来莫卟吩。
[0281]
62.实施方案55的局部组合物，其中所述亲脂性活性剂是抗真菌剂。
[0282]
63.实施方案55和62的局部组合物，其中所述抗真菌剂是咪康唑、奥昔康唑或益康唑。
[0283]
64.实施方案55的局部组合物，其中所述亲脂性活性剂是驱肠虫剂。
[0284]
65.实施方案55和64的局部组合物，其中所述驱肠虫剂是伊维菌素。
[0285]
66.局部组合物，其包含羧酸酯、多元醇、一元脂肪醇和具有log p在3.00和4.00之间的亲脂性活性剂。
[0286]
67.实施方案66的局部组合物，其中所述亲脂性活性剂是非甾体抗炎剂。
[0287]
68.实施方案66和67的局部组合物，其中所述非甾体抗炎剂是吡罗昔康、酮洛芬、舒林酸、非诺洛芬、双水杨酸酯、伐地考昔、依托考昔或保泰松。
[0288]
69.实施方案66的局部组合物，其中所述亲脂性活性剂是抗组胺剂。
[0289]
70.实施方案66和69的局部组合物，其中所述抗组胺剂是苯海拉明、氯苯那敏或溴苯那敏。
[0290]
71.实施方案66的局部组合物，其中所述亲脂性活性剂是抗牛皮癣剂。
[0291]
72.实施方案66和71的局部组合物，其中所述抗牛皮癣剂是卡泊三醇。
[0292]
73.局部组合物，其包含羧酸酯、多元醇、一元脂肪醇和具有log p＜-2.00的亲水性活性剂。
[0293]
74.实施方案73的局部组合物，其中所述亲脂性活性剂是抗生素。
[0294]
75.实施方案73和74的局部组合物，其中所述抗生素是硫酸博来霉素。
[0295]
76.局部组合物，其包含羧酸酯、多元醇、一元脂肪醇和作为盐的活性剂。
[0296]
77.实施方案76的局部组合物，其中所述盐是麻醉剂或镇痛剂。
[0297]
78.实施方案76和77的局部组合物，其中所述麻醉剂或镇痛剂是盐酸利多卡因或盐酸丁卡因或其组合。
[0298]
79.实施方案76的局部组合物，其中所述盐是抗组胺剂。
[0299]
80.实施方案76和79的局部组合物，其中所述抗组胺剂是盐酸西替利嗪。
[0300]
81.实施方案76的局部组合物，其中所述盐是抗生素。
[0301]
82.实施方案76和81的局部组合物，其中所述抗生素是盐酸多西环素或硫酸博来
霉素。
[0302]
83.实施方案76的局部组合物，其中所述盐是抗肿瘤剂。
[0303]
84.实施方案76和83的局部组合物，其中所述抗肿瘤剂是甲氨蝶呤钠。
[0304]
85.局部组合物，其包含羧酸酯、多元醇、一元脂肪醇和包含乙酯的活性剂。
[0305]
86.实施方案85的局部组合物，其中所述活性剂是苯佐卡因。
[0306]
87.局部组合物，其包含羧酸酯、多元醇、一元脂肪醇和选自包含乙酯的化合物和作为盐的化合物的活性剂。
[0307]
88.实施方案87的局部组合物，其中所述包含乙酯的化合物是苯佐卡因。
[0308]
89.实施方案87的局部组合物，其中所述作为盐的化合物是盐酸利多卡因或盐酸丁卡因或其组合。
[0309]
90.实施方案87和88的局部组合物，其中所述盐是盐酸利多卡因或盐酸丁卡因或其组合。
[0310]
91.局部组合物，其包含羧酸酯、多元醇、一元脂族醇和选自至少一种非极性化合物和至少一种极性化合物的活性剂。
[0311]
92.实施方案91的局部组合物，其中所述极性化合物可以是盐酸利多卡因或盐酸丁卡因或其组合。
[0312]
93.实施方案91的局部组合物，其中所述非极性化合物是苯佐卡因。
[0313]
94.局部组合物，其包含羧酸酯、多元醇、一元脂肪醇和至少一种极性化合物。
[0314]
95.实施方案94的组合物，其中所述极性化合物是血管扩张剂。
[0315]
96.实施方案94和95的组合物，其中所述血管扩张剂是米诺地尔。
[0316]
97.实施方案94的组合物，其中所述极性化合物是抗生素。
[0317]
98.实施方案94和97的组合物，其中所述抗生素是硫酸博来霉素或盐酸多西环素。
[0318]
99.实施方案94的局部组合物，其中所述极性化合物是麻醉剂或镇痛剂。
[0319]
100.实施方案94和99的局部组合物，其中所述麻醉剂或镇痛剂是盐酸利多卡因或盐酸丁卡因或其组合。
[0320]
101.实施方案94的组合物，其中所述极性化合物是抗肿瘤剂。
[0321]
102.实施方案94和101的局部组合物，其中所述抗肿瘤剂是甲氨蝶呤钠。
[0322]
103.局部组合物，其包含羧酸酯、多元醇、一元脂肪醇和选自盐和具有log p在＞4.00的亲脂性化合物的活性剂。
[0323]
104.局部组合物，其包含羧酸酯、多元醇、一元脂肪醇和选自具有logp p＞4.00的亲脂性化合物和具有log p＜-2.00的亲水性化合物的活性剂。
[0324]
105.局部组合物，其包含羧酸酯、多元醇、一元脂族醇和选自至少一种非极性化合物和至少一种极性化合物的活性剂。
[0325]
106.局部组合物，其包含具有极性和非极性性质的溶剂/助溶剂混合物和选自具有logp p＞4.00的亲脂性化合物和具有log p＜-2.00的亲水性化合物的活性剂。
[0326]
107.局部组合物，其包含羧酸酯、多元醇、一元脂肪醇和血管扩张剂。
[0327]
108.局部组合物，其包含羧酸酯、多元醇、一元脂肪醇、血管扩张剂和麻醉剂或镇痛剂。
[0328]
109.局部组合物，其包含羧酸酯、多元醇、一元脂肪醇、抗生素和抗组胺剂。
[0329]
110.局部组合物，其包含羧酸酯、多元醇、一元脂肪醇、抗生素和非甾体抗炎剂。
[0330]
111.局部组合物，其包含羧酸酯、多元醇、一元脂肪醇和抗组胺剂。
[0331]
112.局部组合物，其包含羧酸酯、多元醇、一元脂肪醇和非甾体抗炎剂。
[0332]
113.局部组合物，其包含羧酸酯、多元醇、一元脂肪醇和光敏剂。
[0333]
114.局部组合物，其包含羧酸酯、多元醇、一元脂肪醇、光敏剂和非甾体抗炎剂。
[0334]
115.局部组合物，其包含羧酸酯、多元醇、一元脂肪醇、和麻醉药或镇痛剂。
[0335]
116.局部组合物，其包含羧酸酯、多元醇、一元脂肪醇、抗真菌剂、和麻醉剂或镇痛剂。
[0336]
117.局部组合物，其包含羧酸酯、多元醇、一元脂肪醇和抗肿瘤剂。
[0337]
118.局部组合物，其包含羧酸酯、多元醇、一元脂肪醇和抗牛皮癣剂。
[0338]
119.局部组合物，其包含羧酸酯、多元醇、一元脂肪醇、抗牛皮癣剂和非甾体抗炎剂。
[0339]
120.局部组合物，其包含羧酸酯、多元醇、一元脂肪醇和驱肠虫剂。
[0340]
121.局部组合物，其包含羧酸酯、多元醇、一元脂肪醇、驱肠虫剂和非甾体抗炎剂。
[0341]
122.局部组合物，其包含羧酸酯、多元醇、一元脂肪醇、驱肠虫剂、非甾体抗炎剂、和麻醉剂或镇痛剂。
[0342]
123.实施方案44-122中任一项的局部组合物，其中所述多元醇选自丙二醇、甘油和丙三醇。
[0343]
124.实施方案1-123中任一项的局部组合物，其中所述羧酸酯选自肉豆蔻酸异丙酯、中链甘油三酯、己二酸二异丙酯、乙酸乙酯、三醋精、琥珀酸二甲酯、乙酸丙酯及其组合。
[0344]
125.实施方案1-124中任一项的局部组合物，其中所述一元脂肪醇选自乙醇、异丙醇、丙醇、叔丁醇及其组合。
[0345]
126.实施方案1的局部组合物，其中所述亲脂性活性剂是血管收缩剂(vasoconstrive agent)、α-肾上腺素能受体激动剂、tpa调节剂或皮脂抑制剂。
[0346]
127.本文所述的局部组合物，其中其是非致粉刺性的(non-comedogenic)。
[0347]
虽然上面已经讨论了许多示例性的方面和实施方案，但是本领域技术人员应当认识到其某些修饰、置换、添加和子组合。因此，预期以下所附权利要求和此后引入的权利要求旨在被解释为包括在其真实精神和范围内的所有这些修饰、置换、添加和子组合。

技术特征：

1.局部组合物，包含：羧酸酯，一元脂肪醇，和具有logp>6.00的亲脂性活性剂。2.权利要求1的局部组合物，其中所述亲脂性活性剂是抗组胺剂。3.权利要求1和2的局部组合物，其中所述抗组胺剂是依巴斯汀。4.权利要求1的局部组合物，其中所述亲脂性活性剂是光敏剂。5.权利要求1和4的局部组合物，其中所述光敏剂是德克萨卟啉或来莫卟吩。6.权利要求1的局部组合物，其中所述亲脂性活性剂是抗真菌剂。7.权利要求1和权利要求6的局部组合物，其中所述抗真菌剂是咪康唑。8.局部组合物，包含：羧酸酯，一元脂肪醇，和具有logp>5.00的亲脂性化合物。9.权利要求8的局部组合物，其中所述亲脂性活性剂是非甾体抗炎剂。10.权利要求8和权利要求9的局部组合物，其中所述非甾体抗炎剂是甲芬那酸。11.权利要求8的局部组合物，其中所述亲脂性活性剂是抗组胺剂。12.权利要求8和权利要求11的局部组合物，其中所述抗组胺剂是依巴斯汀、非索非那定、氯雷他定或氯马斯汀。13.权利要求8的局部组合物，其中所述亲脂性活性剂是光敏剂。14.权利要求8和权利要求13的局部组合物，其中所述光敏剂是德克萨卟啉或来莫卟吩。15.权利要求8的局部组合物，其中所述亲脂性活性剂是抗真菌剂。16.权利要求8和15的局部组合物，其中所述抗真菌剂是奥昔康唑或益康唑。17.权利要求8的局部组合物，其中所述亲脂性活性剂是驱肠虫剂。18.权利要求8和权利要求17的局部组合物，其中所述驱肠虫剂是伊维菌素。19.局部组合物，包含：羧酸酯，一元脂肪醇，和具有logp>4.00的亲脂性化合物。20.权利要求19的局部组合物，其中所述亲脂性活性剂是非甾体抗炎剂。21.实施方案19和权利要求20的局部组合物，其中所述非甾体抗炎剂是双氯芬酸、奥沙普秦、吲哚美辛、二氟尼柳、氟比洛芬或甲芬那酸。22.权利要求19的局部组合物，其中所述亲脂性活性剂是抗组胺剂。23.权利要求19和权利要求22的局部组合物，其中所述抗组胺剂是依巴斯汀、非索非那定、氯雷他定或氯马斯汀。24.权利要求19的局部组合物，其中所述亲脂性活性剂是光敏剂。25.权利要求19和权利要求24的局部组合物，其中所述光敏剂是德克萨卟啉或来莫卟吩。
26.权利要求19的局部组合物，其中所述亲脂性活性剂是抗真菌剂。27.权利要求19和权利要求26的局部组合物，其中所述抗真菌剂是咪康唑、奥昔康唑或益康唑。28.权利要求19的局部组合物，其中所述亲脂性活性剂是驱肠虫剂。29.权利要求19和权利要求28的局部组合物，其中所述驱肠虫剂是伊维菌素。30.局部组合物，包含：羧酸酯，一元脂肪醇，和具有logp在3.00至4.00之间的亲脂性活性剂。31.权利要求30的局部组合物，其中所述亲脂性化合物是非甾体抗炎剂。32.权利要求30和31的局部组合物，其中所述非甾体抗炎剂是吡罗昔康、酮洛芬、舒林酸、非诺洛芬、双水杨酸酯、伐地考昔、依托考昔或保泰松。33.权利要求30的局部组合物，其中所述亲脂性活性剂是抗组胺剂。34.权利要求30和33的局部组合物，其中所述抗组胺剂是苯海拉明、氯苯那敏或溴苯那敏。35.权利要求30的局部组合物，其中所述亲脂性活性剂是抗牛皮癣剂。36.权利要求30和权利要求35的局部组合物，其中所述抗牛皮癣剂是卡泊三醇。37.局部组合物，包含：羧酸酯，多元醇，一元脂肪醇，和具有logp>6.00的亲脂性活性剂。38.权利要求37的局部组合物，其中所述亲脂性活性剂是抗组胺剂。39.权利要求37和38的局部组合物，其中所述抗组胺剂是依巴斯汀。40.权利要求37的局部组合物，其中所述亲脂性活性剂是光敏剂。41.权利要求37和权利要求40的局部组合物，其中所述光敏剂是德克萨卟啉或来莫卟吩。42.权利要求37的局部组合物，其中所述亲脂性活性剂是抗真菌剂。43.权利要求37和权利要求42的局部组合物，其中所述抗真菌剂是咪康唑。44.局部组合物，包含：羧酸酯，多元醇，一元脂肪醇，和具有logp>5.00的亲脂性化合物。45.权利要求44的局部组合物，其中所述亲脂性活性剂是非甾体抗炎剂。46.权利要求44和权利要求45的局部组合物，其中所述非甾体抗炎剂是甲芬那酸。47.权利要求44的局部组合物，其中所述亲脂性活性剂是抗组胺剂。48.权利要求44和权利要求47的局部组合物，其中所述抗组胺剂是依巴斯汀、非索非那定、氯雷他定或氯马斯汀。
49.权利要求44的局部组合物，其中所述亲脂性活性剂是光敏剂。50.权利要求44和权利要求49的局部组合物，其中所述光敏剂是德克萨卟啉或来莫卟吩。51.权利要求44的局部组合物，其中所述亲脂性活性剂是抗真菌剂。52.权利要求44和权利要求51的局部组合物，其中所述抗真菌剂是咪康唑、奥昔康唑或益康唑。53.权利要求44的局部组合物，其中所述亲脂性活性剂是驱肠虫剂。54.权利要求44和权利要求53的局部组合物，其中所述驱肠虫剂是伊维菌素。55.局部组合物，包含：羧酸酯，多元醇，一元脂肪醇，和具有logp>4.00的亲脂性活性剂。56.权利要求55的局部组合物，其中所述亲脂性活性剂是非甾体抗炎剂。57.权利要求55和权利要求56的局部组合物，其中所述非甾体抗炎剂是双氯芬酸、奥沙普秦、吲哚美辛、二氟尼柳、氟比洛芬或甲芬那酸。58.权利要求55的局部组合物，其中所述亲脂性活性剂是抗组胺剂。59.权利要求55和权利要求58的局部组合物，其中所述抗组胺剂是依巴斯汀、非索非那定、氯雷他定或氯马斯汀。60.权利要求55的局部组合物，其中所述亲脂性活性剂是光敏剂。61.权利要求55和权利要求60的局部组合物，其中所述光敏剂是德克萨卟啉或来莫卟吩。62.权利要求55的局部组合物，其中所述亲脂性活性剂是抗真菌剂。63.权利要求55和权利要求62的局部组合物，其中所述抗真菌剂是咪康唑、奥昔康唑或益康唑。64.权利要求55的局部组合物，其中所述亲脂性活性剂是驱肠虫剂。65.权利要求55和权利要求64的局部组合物，其中所述驱肠虫剂是伊维菌素。66.局部组合物，包含：羧酸酯，多元醇，一元脂肪醇，和具有logp在3.00至4.00之间的亲脂性活性剂。67.权利要求66的局部组合物，其中所述亲脂性活性剂是非甾体抗炎剂。68.权利要求66和权利要求67的局部组合物，其中所述非甾体抗炎剂是吡罗昔康、酮洛芬、舒林酸、非诺洛芬、双水杨酸酯、伐地考昔、依托考昔或保泰松。69.权利要求66的局部组合物，其中所述亲脂性活性剂是抗组胺剂。70.权利要求66和权利要求69的局部组合物，其中所述抗组胺剂是苯海拉明、氯苯那敏或溴苯那敏。71.权利要求66的局部组合物，其中所述亲脂性活性剂是抗牛皮癣剂。
72.权利要求66和权利要求71的局部组合物，其中所述抗牛皮癣剂是卡泊三醇。73.局部组合物，包含：羧酸酯，多元醇，一元脂肪醇，和具有logp＜-2.00的亲水性活性剂。74.权利要求73的局部组合物，其中所述亲水性活性剂是抗生素。75.权利要求73和74的局部组合物，其中所述抗生素是硫酸博来霉素。76.局部组合物，包含：羧酸酯，多元醇，一元脂肪醇，和作为盐的活性剂。77.权利要求76的局部组合物，其中所述盐是麻醉剂或镇痛剂。78.权利要求76和权利要求77的局部组合物，其中所述麻醉剂或镇痛剂是盐酸利多卡因或盐酸丁卡因或其组合。79.权利要求76的局部组合物，其中所述盐是抗组胺剂。80.权利要求76和权利要求79的局部组合物，其中所述抗组胺剂是盐酸西替利嗪。81.权利要求76的局部组合物，其中所述盐是抗生素。82.权利要求76和权利要求81的局部组合物，其中所述抗生素是盐酸多西环素或硫酸博来霉素。83.权利要求76的局部组合物，其中所述盐是抗肿瘤剂。84.权利要求76和权利要求83的局部组合物，其中所述抗肿瘤剂是甲氨蝶呤钠。85.局部组合物，包含：羧酸酯，多元醇，一元脂肪醇，和包含乙酯的活性剂。86.权利要求85的局部组合物，其中所述包含乙酯的活性剂是苯佐卡因。87.局部组合物，包含：羧酸酯，多元醇，,一元脂肪醇，和活性剂，其包括包含乙酯的化合物和作为盐的化合物。88.权利要求87的局部组合物，其中所述包含乙酯的化合物是苯佐卡因。89.权利要求87的局部组合物，其中所述作为盐的化合物是盐酸利多卡因或盐酸丁卡因或其组合。90.权利要求88的局部组合物，其中所述作为盐的化合物是盐酸利多卡因或盐酸丁卡因或其组合。
91.局部组合物，包含：羧酸酯，多元醇，一元脂肪醇，和包含至少一种非极性化合物和至少一种极性化合物的活性剂。92.权利要求91的局部组合物，其中所述极性化合物可以是盐酸利多卡因或盐酸丁卡因或其组合。93.权利要求91的局部组合物，其中所述非极性化合物是苯佐卡因。94.局部组合物，包含：羧酸酯，多元醇，一元脂肪醇，和包含至少一种极性化合物的活性剂。95.权利要求94的组合物，其中所述极性化合物是血管扩张剂。96.权利要求94和权利要求95的组合物，其中所述血管扩张剂是米诺地尔。97.权利要求94的组合物，其中所述极性化合物是抗生素。98.权利要求94和权利要求97的组合物，其中所述抗生素是硫酸博来霉素或盐酸多西环素。99.权利要求94的局部组合物，其中所述极性化合物是麻醉剂或镇痛剂。100.权利要求94和权利要求99的局部组合物，其中所述麻醉剂或镇痛剂是盐酸利多卡因或盐酸丁卡因或其组合。101.权利要求94的组合物，其中所述极性化合物是抗肿瘤剂。102.权利要求94和权利要求101的局部组合物，其中所述抗肿瘤剂是甲氨蝶呤钠。103.局部组合物，包含：羧酸酯，多元醇，一元脂肪醇，和包含作为盐的化合物的活性剂，和具有logp>4.00的亲脂性化合物。104.局部组合物，包含：羧酸酯，多元醇，一元脂肪醇，和包含具有logp>4.00的亲脂性化合物和具有logp<-2.00的亲水性化合物的活性剂。105.局部组合物，包含：羧酸酯，多元醇，一元脂肪醇，和包含至少一种非极性化合物和至少一种极性化合物的活性剂。
106.局部组合物，包含：同时具有极性和非极性性质的溶剂/助溶剂混合物，具有logp>4.00的亲脂性活性剂，和具有logp＜-2.00的亲水性活性剂。107.局部组合物，包含：羧酸酯，多元醇，一元脂肪醇，和血管扩张剂。108.局部组合物，包含：羧酸酯，多元醇，一元脂肪醇，和血管扩张剂和麻醉剂或镇痛剂。109.局部组合物，包含：羧酸酯，多元醇，一元脂肪醇，和抗生素和抗组胺剂。110.局部组合物，包含：羧酸酯，多元醇，一元脂肪醇，和抗生素和非甾体抗炎剂。111.局部组合物，包含：羧酸酯，多元醇，一元脂肪醇，和抗组胺剂。112.局部组合物，包含：羧酸酯，多元醇，一元脂肪醇，和非甾体抗炎剂。113.局部组合物，包含：羧酸酯，多元醇，一元脂肪醇，和光敏剂。
114.局部组合物，包含：羧酸酯，多元醇，一元脂肪醇，和光敏剂和非甾体抗炎剂。115.局部组合物，包含：羧酸酯，多元醇，一元脂肪醇，和麻醉剂或镇痛剂。116.局部组合物，包含：羧酸酯，多元醇，一元脂肪醇，和抗真菌剂和麻醉剂或镇痛剂。117.局部组合物，包含：羧酸酯，多元醇，一元脂肪醇，和抗肿瘤剂。118.局部组合物，包含：羧酸酯，多元醇，一元脂肪醇，和抗牛皮癣剂。119.局部组合物，包含：羧酸酯，多元醇，一元脂肪醇，和抗牛皮癣剂和非甾体抗炎剂。120.局部组合物，包含：羧酸酯，多元醇，一元脂肪醇，和驱肠虫剂。121.局部组合物，包含：羧酸酯，多元醇，一元脂肪醇，和
驱肠虫剂和非甾体抗炎剂。122.局部组合物，包含：羧酸酯，多元醇，一元脂肪醇，和驱肠虫剂、非甾体抗炎剂和麻醉剂或镇痛剂。123.权利要求44-122中任一项的局部组合物，其中所述多元醇选自丙二醇、甘油和丙三醇。124.权利要求1-123中任一项的局部组合物，其中所述羧酸酯选自肉豆蔻酸异丙酯、中链甘油三酯、己二酸二异丙酯、乙酸乙酯、三醋精、琥珀酸二甲酯、乙酸丙酯及其组合。125.权利要求1-124中任一项的局部组合物，其中所述一元脂肪醇选自乙醇、异丙醇、丙醇、叔丁醇及其组合。