实验三尼地平的合成
尼地平(Nitrendipin e),别名:硝苯乙吡啶,化学名称:2,6-二甲基-4(3-硝基苯基)1,4-二氢-3,5-吡啶二甲酸甲乙酯。本品为钙通道阻滞药,1985年于德国首次上市,为第二代二氢吡啶类钙拮抗剂。用于高血压、充血性心力衰竭,可用于伴有心绞痛的高血压。本实验以间硝基苯甲醛为原料合成尼地平。 【主要试剂】
3-硝基苯甲醛(9g,0.06mol),乙酰乙酸乙酯(17mL,0.13mol),浓硫酸,无水乙醇,β-氨基巴豆酸甲酯(3g,0.03mol) 【实验步骤】
1.3-硝基亚苄基乙酰乙酸乙酯(Ⅰ)的制备
将17mL乙酰乙酸乙酯加入250mL三口烧瓶中,搅拌下冷却至0℃,慢慢滴加2m L浓硫酸[1],滴毕,分数次加入9g 3-硝基苯甲醛,加毕,于低温5~8℃(温度不超过10℃)[2]反应4h,冷冻过夜,滤出结晶,水洗,乙醇重结晶,干燥得白晶体,测熔点。
2.尼地平(Ⅱ)的合成
往装有搅拌器、回流冷凝管的250mL三口烧瓶中,依次加入30mL无水乙醇、5g 3-硝基亚苄基乙酰乙酸乙酯和3gβ-氨基巴豆酸甲酯[3],搅拌,回流反应6h左右,冷凝到50℃,减压回收乙醇,冷冻过夜,抽滤,得黄固体,用无水乙醇重结晶,得荧光黄粉末产品[4],测熔点。
【光谱数据】
IR(KBr,cm-1):3300(N—H),3210,3075,1680,1630,1515,1470,1335,1290,1240,1200,1105,740,680。
【注释】
[1] 反应过程中释放出的水与硫酸混溶,及时与反应体系分离,有利于化学平衡向右移动,
达到较高的反应转化率。
[2] 低温反应既避免了高温反应所引起的副反应又便于操作。
[3] β-氨基巴豆酸甲酯:可于干燥体系中由乙酰乙酸乙酯为原料,甲醇溶剂中通入干燥氨
气制得。
[4] 尼地平:黄结晶或结晶性粉末,无臭,无味。易溶于丙酮及氯仿,稍易容于乙腈
及乙酸乙酯,稍难溶于甲醇及乙醇,难溶于乙醚,几乎不溶于水,外消旋体,光照下缓慢变,故生产贮存过程中应避光。m.p.157~161℃
【思考题】
1.3-硝基亚苄基乙酰乙酸乙酯的制备是关键的一步缩合反应,常用的缩合反应催化剂有
哪些?本实验中的催化剂是什么?
2.尼地平分子结构中是否含有手性碳原子?
有机精细化学品合成及应用实验
实验120香兰素的合成
一、实验目的
●学习香兰素的合成
●熟悉高压釜、水蒸气蒸馏、减压蒸馏的操作
●了解氯仿的醛化反应
二、实验原理
香兰素(vanill in)为白至微黄针状结晶,具有类似于香荚兰豆的香气,味微甜,熔点81~83℃,沸点284~285℃,易溶于乙醇、乙醚、氯仿、冰醋酸和热挥发性油,溶于
水、甘油,对光不稳定,在空气中逐渐氧化,遇碱易变。用于配制香草、巧克力、奶油等型香精,也可直接作饼干、糕点、冷饮、糖果等的香精。由邻硝基氯苯经甲氧基化取代反应、硝基的还原反应、氨基的重氮氧化水解反应、再经醛基化反应而制得。化学反应方程式
如下。
甲氧基化反应:
还原反应:
重氮化、水解反应:
醛基化反应:
三、实验操作
1.甲氧基化反应
空速管
将36.5g(0.65mol)氢氧化钾溶于400mL甲醇中,在甲醇中再溶解100g(0.63mol)邻硝基氯苯。移入1L高压釜中。通氮气排净空气,密闭高压釜,加热,在120~130℃保温5h,压力约为0.65MPa(表压)。反应结束后,冷却,滤除生成的氯化钾。滤液移入蒸馏烧瓶中,蒸去甲醇。将剩余的进行减压蒸馏(在真空度为2659Pa时,粗邻硝基苯甲醚沸点为140~160℃)粗邻硝基苯甲醚用200mL乙醚溶解稀释,加氢氧化钾干燥后蒸去乙醚。常压
下蒸出邻硝基苯甲醚,收集沸点为258~265℃的馏分,产量70g。收率70%~75%。
2.还原反应
将60g(0.3mol)邻硝基苯甲醚及94g碎锡粒加入带有温度计、回流冷凝器的反应烧瓶,搅拌,分批加入盐酸,使反应保持在沸腾状态。酸全部加完后,加热2h。冷却,加入氢氧化钠溶液,使反应液呈碱性,用水蒸气蒸出邻氨基苯甲醚。将馏出物中的邻氨基苯甲醚层分
出,水层用200mL乙醚萃取。萃取液与邻氨基苯甲醚合并,用强氧化钾干燥,蒸出乙醚,收集128~228℃之间的馏分,得到浅黄油状物邻氨基苯甲醚31g,收率为65%。
3.重氮化、水解反应
将35mL浓硫酸和35mL水配成的溶液加至200mL冰水中,搅拌下将31g(0.25mol)邻氨基苯甲醚溶于其中,冷却。配成17g亚硝酸钠在50mL水中的溶液,冷却后,在搅拌下加入邻氨基苯甲醚中,温度不超过5℃。用淀粉碘化钾试纸测试反应终点,过量的亚硝酸用氨磺酸破坏,冷却重氮液。
在1L的四口烧瓶中加入70g硫酸铜和70mL水,加热至沸腾,并向四口瓶中通入蒸汽流进行水蒸气蒸馏。同时向瓶中滴加重氮液,调节加入速度,让生成的泡沫不进入冷凝管,
而蒸出液均匀流入接收器。当馏出液中不含有愈创木酚(邻羟基苯甲醚)气味时,蒸馏结束。
4.提纯愈创木酚
胶管缠绕机
向馏出液中加入20g氢氧化钠,再重新进行水蒸气蒸馏,主要杂质苯甲醚可通过蒸馏
除去。将蒸馏的残余液冷却,用稀硫酸中和至对刚果红试纸呈蓝,愈创木酚析出。用水
蒸气将愈创木酚蒸出,馏出液用食盐水饱和,用50mL苯提取三次。萃取液用10g无水硫酸钠干燥,蒸馏除去苯。残余液减压蒸馏,在绝对压为1330Pa时,收集81~91℃馏分,约得到9g愈创木酚,熔点33℃。
5.醛基化反应
在四口烧瓶中加入12.4g(0.1mol)愈创木酚,45mL质量分数95%乙醇,15g固体氢氧化钠及0.2g三乙胺。在回流温度下,于1h内加入氯仿10m L,回流反应1~2h。反应结束后,用稀硫酸调p H值为7,过滤出氯化钠,用乙醇充分洗净残渣。合并滤液并用水蒸气蒸馏,
除去三乙胺、氯仿和2-羟基-3-甲氧基苯甲醛,直到无油珠出现停止蒸馏。剩下的反应液用80mL乙醚分三次萃取。乙醚萃取液用无水硫酸镁干燥,减压蒸去乙醚,得到白晶体。将
上述白晶体1~1.3份(质量)溶于40~60℃的热水中,上层为香兰素水层,下层为杂质层。分层,减压浓缩,得到香兰素,熔点80~82℃,沸点284~285℃,收率76.3%。
四、注意事项
①高压釜在操作时要密闭好,注意安全。
②水蒸气蒸馏时,要适当控制水蒸气流量,不要太大,以免冲料。
③重氮化反应要在低温进行。
思考题
1.减压蒸馏与水蒸气蒸馏有何不同?本实验为何有时候用前者,有时候用后者处理反应
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调浆桶产物?
2.甲氧基化反应有什么特点?
3.用水蒸气蒸馏法水解制备愈创木酚有何优点?
4.醛基化有几种方法?用氯仿醛基化有何特点?
有机化学实验
实验十四己二酸的制备
反应:
药品:环己醇2.1mL(2g,0.02mol),硝酸(d=1.42)5mL(0.08mol)。
实验所需时间:2h
步骤
本实验必须在通风橱内进行,做实验时必须严格地遵照规定的反应条件。
在50mL圆底烧瓶中放一支温度计,其水银球要尽量接近瓶底。用有直沟单孔软木塞将温度计夹在铁架台上。
在烧瓶中加5m L水,再加5mL硝酸。将溶液混合均匀,在水浴上加热到80℃,然后用滴管加2滴环己醇。反应立即开始,温度随即上升到85~90℃。用滴管小心地逐渐滴加2.1mL 环己醇,是温度维持在这个范围内,必要时往水中添加冷水[1]。当醇全部加入而且溶液温度降低到80℃以下时,将混合物在85~90℃下加热2~3min。
在冰浴中冷却,析出的晶体在布氏漏斗上进行抽滤。用滤液洗出烧瓶中剩余的晶体。用3mL冰水洗涤乙二酸晶体,抽滤。晶体再用3m L冰水洗涤一次,再抽滤。取出产物,晾干。
产量:约1.4g。
纯己二酸是无单斜晶体,熔点153℃
红外光谱鉴定
将合成的己二酸的红外光谱图(图3.6-1)与标准样的红外光谱图对比,如果两者图谱一致,则可确定产物为己二酸。
注释
[1] 此反应是强放热反应,必须控制好滴加环己醇的速度,以免温度上升太高使反应失控。但也不要使温度降到85℃以下,以致反应太慢使未反应的环己醇积累起来。
问题
1. 做本实验时,为什么必须严格控制滴加环己醇的速度和反应物的温度?
2. 本实验为什么必须在通风橱里进行?
3. 写出用硝酸氧化环己醇成为己二酸的平衡方程式(假定硝酸的还原产物完全是二氧化氮)。根据平衡方程式计算己二酸的理论产量。
图3.6-1 合成己二酸的红外光谱(固态,KBr压片)
实验二十二对硝基苯胺的制备
主反应:
副反应:
药品:乙酰苯胺5g(0.037mol),硝酸(d=1.40)2.2mL(0.032mol),浓硫酸,冰醋酸,乙醇,碳酸钠,20%氢氧化钠溶液。
实验所需时间:6~8h
步骤
1.对硝基乙酰苯胺的制备
在100ml锥形瓶内,放入5g乙酰苯胺和5m L冰醋酸[1]。用冷水冷却,一边摇动锥形瓶,一边慢慢地加入10mL浓硫酸。乙酰苯胺逐渐溶解。将所得溶液放在冰盐浴中冷却到0~2℃。
在冰盐浴中用2.2mL浓硝酸和1.4mL 浓硫酸配置混酸。一边摇动锥形瓶,一边用吸管慢慢地滴加此混酸,保持反应温度不超过5℃[2]。
从冰盐浴中取出锥形瓶,在室温下放置30min,间歇摇荡之。在搅拌下把反应混合物以细流慢慢地倒入20m L水和20g碎冰的混合物中,对硝基乙酰苯胺立刻成固体析出。放置约10m in,减压过滤,尽量挤压掉粗产品中的酸液,用冰水洗涤三次,每次用10m L。称取粗产品0.2g(样品A),放在空气中晾干。其余部分[3]用95%乙醇进行重结晶[4]。减压过滤从乙醇中析出的对硝基乙酰苯胺,用少许冷乙醇洗涤,尽量压挤去乙醇。将得到的对硝基乙酰苯胺(样品B)放在空气中晾干。
产量:约4g
硅料回收将所得乙醇母液在水浴上蒸发到其原体积的三分之二。如有不溶物,减压过滤。保存母液(样品C)。
将三种样品A,B和C进行薄层谱分析(见2.9.1)。实验条件和结果如下:
展开剂:甲苯:乙酸乙酯=4:1(体积)
吸附剂:硅胶G(青岛产)
奥沙利展开距离:10cm
展开时间:20min
显方法:晾干后用碘蒸气熏,出现黄斑点,应立即用铅笔标记下来。
2.对硝基乙酰苯胺的酸性水解
在50mL圆底烧瓶中放入4g对硝基乙酰苯胺和20mL 70%硫酸[5],投入沸石,装上回流冷凝管(如图),加热回流10-20min[6]。将透明的热溶液倒入100mL冷水中。加入过量的20%氢氧化钠溶液,使对硝基苯胺沉淀下来。冷却后减压过滤。滤饼用冷水洗去碱液后,在水中进行重结晶[7]。
产量:约2.5g。
纯对硝基苯胺为黄针状晶体,熔点147.5℃。
注释
[1] 乙酰苯胺可以在低温下溶解于浓硫酸里,但速度较慢,加入冰醋酸可加速其溶解
[2] 乙酰苯胺与混酸在5℃下作用,主要产物是对硝基乙酰苯胺;在40℃作用,则生成约25%的邻硝基乙酰苯胺。
[3] 也可用下法除去粗产物中的邻硝基苯胺。将粗产物放入一个盛20 mL水的锥形瓶中,在不断搅拌下分次加入碳酸钠粉末,直到混合液对酚酞试纸显碱性。将反应混合物加热至沸腾,这时对硝基乙酰苯胺不水解,而邻硝基乙酰苯胺则水解为邻硝基苯胺。混合物冷却到50℃时,迅速减压过滤,尽量挤压掉溶于碱液中的邻硝基苯胺,再用水洗涤并挤压去水分。取出晾干。
[4] 利用邻硝基乙酰苯胺和对硝基乙酰苯胺在乙醇中溶解度的不同,在乙醇中进行重结晶,可除去溶解度较大的邻硝基乙酰苯胺。
[5] 70%硫酸的配制方法:在搅拌下把4份(体积)浓硫酸小心地以细流加到3份(体积)冷水中。
[6] 可取1mL反应液加到2~3mL水中,如溶液仍清澈透明,表示水解反应已完全。
[7] 对硝基苯胺在100 g水中的溶解度:18.5℃,0.08g;100℃,2.2 g。
思考题
1.对硝基苯胺是否可从苯胺直接硝化来制备?为什么?
2.如何除去对硝基乙酰苯胺粗产物中的邻硝基乙酰苯胺?
3.在酸性或碱性介质中都可以进行对硝基乙酰苯胺的水解反应,试讨论各有何优缺点?
4.7 昆虫信息素
信息素是由生物体内排出的有机化合物,结构不同的信息素有不同的作用。如十一烷是蟑螂的集合信息素;2-甲基十七烷是雌虎蛾的性信息素;由成年工蜂颈腺分泌出来的2-庚酮是蜜蜂警戒信息素。2-庚酮的合成是由乙醇钠和乙酰乙酸乙酯反应形成乙酰乙酸乙酯的α-碳负离子,后者与1-溴丁烷进行S N2反应生成丁基乙酰乙酸乙酯,经碱性水解,酮式分解得到初产物,经分离、提纯得到纯的2-庚酮。
实验五十六 2-庚酮的制备(3-丁酮酸乙酯合成法)
(一)无水乙醇的制备[1]
反应:
药品:95.5%工业乙醇100mL,生石灰25g,高锰酸钾。
实验所需时间:3~4h
步骤
在100mL圆底烧瓶中,加入25g生石灰和50mL95.5%乙醇,装上回流冷凝管(图
1.6-7a),在石棉网上加热回流2~3h。取0.5mL回流液放到干燥的试管中,加入一粒高锰酸钾晶体,液体不呈紫表示乙醇中水含量不超过0.5%。改成蒸馏装置,蒸出无水乙醇。放到密封性好的干燥试剂瓶中保存[2]。
注释
[1] 无水乙醇的含量不高于0.5%,如果不是选作基本实验可不做此实验,直接用无水乙醇试剂。
[2] 无水乙醇很易吸湿,试剂瓶密封要严密。
问题
还有什么方法制备无水乙醇?
(二) 绝对无水乙醇的制备
反应:
药品:无水乙醇30mL,金属钠1g(0.043mol),邻苯二甲酸二乙酯1.8mL(2g,0.009mo l)。
实验所需时间:2~3h
步骤
在50mL干燥的三口瓶中[1]加入30mL无水乙醇[2],参照图1.6-7b安装的回流装置,放入几粒沸石,分批加入切成片状的1g金属钠[3]。加热回流30min后,加入2g邻苯二甲酸二乙酯,继续回流1h。冷却后改成蒸馏装置(参考图2.7-2)进行蒸馏,用干燥的50mL锥形瓶接收。蒸馏后立即用玻璃塞塞严瓶口[4]。
注释