侵袭性曲霉病：诊断和的现代策略（上）
卡孔
背景：曲霉病的分类包括了广泛的临床特性，从非侵袭的形式，如变应性支气管肺曲霉病（ABPA）和慢性肺曲霉病综合征到可能广泛播散的侵袭性肺曲霉病（IPA）。尽管曲霉菌最常影响到肺，但实际上任何器官系统都能发病，播散性疾病尤其发生在化疗后长期粒细胞减少症。尽管侵袭性曲霉病（IA）的诊断和取得了进展，但死亡率仍然很高，尤其是在免疫抑制的病人。过去十几年来，三唑类药物耐药已经在全球一些地区出现，尤其是唑类耐药感染的选择有限，这可能导致免疫受损病人预防失败。曲霉菌隐匿型菌属很难在形态学上识别，愈来愈重要的是，这些菌属的唑类抗真菌最低抑菌浓度（MIC）较高，单独在表型外观上很难区分这些有机体以及它们所表现的某些临床预后和挑战。尽管这些挑战，新的诊断方法和抗真菌药物已经出现以进一步降低IPA死亡率。与目前现有的药物比较，这些新药物具有潜在的优势，比如提高了生物可利用率（泊沙康唑片），降低了毒性（艾沙康唑）。这些方法的增加受到了欢迎，这些给临床医生提供了较多的选择。
真菌学和流行病学
有250多种曲霉菌属，都具有几种亚属和多段（以前称为组）。在侵袭性疾病中所分离的最常见曲霉菌属是烟曲霉、黄曲霉，其次为土曲霉和黑曲霉。其它曲霉菌属也与重度免疫受损病人感染有关。在多数情况下，这些菌属水平的鉴定不难，然而当不产孢子菌属的分离、直到菌属复杂水平鉴定可能具有挑战性。许多曲霉菌属是无性繁殖，但有一些菌属可能是有性形式。尽管鉴定出无性或有性阶段，术语曲霉菌被规定广泛使用在一种真菌，一个名称。
研究人员已经发现隐匿性曲霉菌属，在形态学上不能与主要的曲霉菌属片段相区分。然而，研究显示这些菌属多数具有较高的唑类药物MIC。这些有机体的鉴定基于分子方法，如内部转录间隔区、β-微管蛋白、钙调蛋白和肌动蛋白的基因测序。隐匿性曲霉菌属的描述开始于lentulus曲霉菌，它被发现是烟曲霉的一个亚型，很少产生孢子，唑类药物MIC升高。其后，在烟曲霉片段鉴定了Neosartorya pseudofischer，以后又发现了udagawae曲霉菌、viridinutans曲霉菌、fumigatiaffinis曲霉菌和novofumigatus曲霉菌。隐匿性曲霉菌另外一个例子包括alliaceous曲霉菌（黄曲霉菌的部分）、carneau曲霉菌及alabamensis曲霉菌（土曲霉菌的部分）；tubingensis曲霉菌、awamori曲霉菌和acidus曲霉菌（黑曲霉菌的部分）；calidoustus曲霉菌、insuetus曲霉菌、kevei曲霉菌（Ust曲霉菌的部分）等很
多形式。由于缺乏标准的鉴定程序从而在这些有机物的最终鉴定及实验室差异方面备受争议。合适的曲霉菌属鉴定与选择和预后的相关性仍然是一个争论的话题，因为许多临床试验并没有详尽鉴定分离菌株以及许多临床试验入组的研究对象仅是具有临床特征、影像学表现及血液检测或支气管肺泡灌洗液(BAL)结果的临床诊断病人（如半乳甘露聚糖[GM]提示IA而没有覆盖最终鉴定的实际分离菌株）。
在对移植患者实施详细菌属鉴定的研究中发现，引起疾病的分离菌属中有10%以上可能属于隐匿菌属。尽管这些菌属在体外研究中表现出唑类抗真菌药MICs值升高，但还没有充分的数据提示在预后方面存在差异。 IA在不断增加，来自于2004至2007年路径联盟注册（the Path Alliance Registry）的资料显示IA是接受造血干细胞(HSCT)移植者最常见的真菌感染。尽管使用了抗真菌预防，但不断增加的IA病人可能来源于继发的免疫移植患者数量的增加以及在接受实体器官移植者更加积极使用化疗方案，更加使用免疫抑制剂。也许医生了解的越多，使用更高敏感的诊断试验也越多。
麦弗逊式独立悬架在环境中发现曲霉菌属是不可避免的。这些有机体能够在水、食物、空气和土壤中发现，
因此有明确的环境活动范围。降雨、湿度及温度的地区性差异在曲霉菌属的环境负荷中起作用。此前报道已发现感染率和地理气候特征存在着相关性。
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接受造血干细胞移植(HSCT)的病人处于IA的最大风险，尤其是IPA和鼻窦疾病。针对移植物抗宿主病（graft-versus-host disease ，GVHD)，这些人的风险因素包括长期白细胞减少、细胞免疫缺陷和长期免疫。无氰镀银
不同个体患者的风险有所不同，取决于干细胞移植的类型(SCT)，范围从0.5% 至3.9%，在接受自体同源干细胞移植的异体移植患者中其风险率较低。血液学的进展和干细胞移植技术使粒细胞减少症的持续时间和发生率下降，使用粒细胞集落刺激因子可能进一步降低IPA高风险周期。这些变化使IA转化为一个双峰时间分布。最高风险仍处在早期移植（<20天），第二个发病高峰在移植后100天以上（由于GVHD使用糖皮质激素和其他药物）。风险也会随着反复的化疗或长期性中性粒细胞减少而增加 ，如骨髓增生综合征。
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IA也常见于接受实体器官移植(SOT)的患者，尤其接受肺移植者，在以前的研究中发现发病率达到10%至15%。IA的风险有所不同，取决于器官移植、免疫抑制的程度、代谢因素及免疫调节病毒的感染（如巨细胞病毒）。
接受肺移植者其患IA风险的增加是由于曲霉在原发肺或移植肺的定植、粘膜纤毛清除力下降及移植组织持续暴露在体外环境下。在接受肺移植者中，许多IA患者发现在接受移植术后6个月内，而其他一些患者则可能发生在较晚的时间。
最近，传统上认为无风险因素的危重病人已被确定为高危人。慢性阻塞性肺疾病由于其气道曲霉菌属高定植率而是最常见的易感性疾病。此外，肝病或肝硬化失代偿期，获得性免疫缺陷综合征（AIDS）、急性呼吸窘迫综合征的糖皮质激素、肺炎（病毒或细菌）愈合后黏液纤毛的损害、长期免疫缺陷疾病及自身免疫疾病也被确定为重要的危险因素。
IA可以在ICU外的免疫移植患者中发生，包括AIDS病人、原发性免疫缺陷病人或接受免疫抑制药物的病人，如肿瘤坏死因子-α受体阻滞剂。
非侵袭性疾病
曲霉菌球
曲霉肿（aspergilloma）或曲霉菌球在先前已经存在的肺空洞内形成，这些空洞常由肺气肿、恶性肿瘤或引起。影像学可以看到空洞内部的自由移动的实质性物质。临床表
现范围广泛，从无症状、偶然的影像学发现到危及生命并需要紧急干预的咯血。症状性曲菌球可手术切除。然而许多病人存在基础的结构性肺病及肺储备功能低而不能手术干预，这些亚组病人则需要栓塞和抗真菌联合以达到疾病稳定。
变应性支气管肺曲霉病
ABPA是由曲霉菌属导致的高反应性临床综合征，特征性地表现为慢性免疫激活，肺部浸润和哮喘。随时间发展形成支气管扩张。诊断标准包括出现支气管哮喘、烟曲霉的直接皮肤反应、血清免疫球蛋白（Ig E）滴度升高、肺部浸润、中央性支气管扩张、嗜酸性粒细胞增多和曲霉抗体IgG阳性。然而，这些表现并非这种临床综合征所特有。高分辨胸部CT显示特征性的中心支气管扩张但这种影像学形态各异，在疾病晚期，常见到纤维化和空洞。依据诊断患者常以糖皮质激素联合伊曲康唑开始以迅速改善其症状。然而早期研究表明，在ABPA期间糖皮质激素不足对伊曲康唑的影响，随着初步的改善，应试图减少和/或撤除糖皮质激素。在使用其它唑类药物和替代如奥马珠单抗方面，资料有限。失败或不能忍受伊曲康唑的患者常使用其它唑类如伏立康唑或泊沙康唑可获成功。
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