（制药技术百科全书1476－1480）
空速管引言
吹瓶—灌装—封口（BFS,简称吹灌封）技术早在20世纪60年代就发展起来，最初是用来灌装液体类制品，如非无菌的医疗装置、食品和化妆品等。现在这项技术已经有了进一步的发展。如今全世界都成功地在无菌操作条件下用吹灌封系统来生产无菌制剂，如呼吸液、眼科用药和创伤护理产品。
吹灌封是一种先进的无菌加工技术，在整个过程中，塑料容器由聚合物颗粒成模挤压而成，然后灌装，封口都是在一套连续的工序中完成。与容器成型，制备、灭菌、灌装、封口完全独立的传统无菌操作工序不同。
与传统的无菌灌装相比，吹灌封由于整个过程实现了自动化，在生产过程中不需要多少工人操作，所以是一种先进的无菌灌装工艺。因此，用配置合理的吹灌封机器来进行无菌灌装可以达到很高的无菌度。 螺钉连接
吹灌封工艺的概述
药学上的吹灌封工艺由塑料容器的成型和无菌溶液灌装系统组成，而塑料容器的成型是采用吹模或真空成模将药用级聚合物挤压而成的。
聚合物颗粒通过隔热螺旋挤压器连续地加入机器的料斗中。在挤压器中聚合物经高温（一般大于160℃）高压（350bar以上）被熔化。然后通过模圈和针形装置挤出形成熔融聚合物两端开口的软管，称为坯料。将它保存在无菌空气中，无菌空气由压缩空气通过无菌过滤器送入坯料的中心部位。坯料由坯料钳固定在位置上，有些机器上坯料钳也用来对其进行封底。模具装置分成两部分然后移动至坯料上方并靠近在其周围。通过模型中的真空孔使其成模。成型的塑料用热刀片将连续挤出的坯料切断，然后在模具和灌注上位来回移动。
灌装心轴由一套灌装针尖组成，它们固定在保护性的层流中；在灌装机器中这是很小的一个区域，通常在该区域送入无菌过滤空气。当模具在层流下时，灌装针放低进入部分成型容器的颈部，灌装液注入容器完成灌装。心轴随后回到保护的层流中，容器由第二套模具装置封口（顶封），使吹灌封系统中容器形成颈部并密封。
整个周期只需几秒钟的时间，因此开中容器最小限度地暴露在周围洁净的房间或层流环境中。模具打开，从周围多余的聚合物中将灌装好的容器取出来。然后去除多余的聚合物（通常由特殊的剪切工具进行在线处理）
液体制品从储料罐或容器送料进入吹灌封机器。在接纳产品前要用适当的方法对产品流动的管路进行灭菌，产品用在线灭菌级过滤器进行过滤。通常产品流水线上无菌过滤不只一次。
灌装环境
无菌吹灌封机器置于特定的洁净区域中，粒径0.5um或更大（或相等）的颗粒等级在静止状态最低要求要达到M5.5（美国联邦标准209E）或更高。新一代的吹灌封机器可以在明显降低的粒子水平环境中操作。局部灌装环境或层流，要有更高的等级，粒径0.5um或更大的颗粒等级最低要达到M3,5（美国联邦标准209E）。
在机器静止状态下，总颗粒水平应该满足所要求的规定并用激光粒子计数器
焊接卡盘
（或其他合适的装置在规定的时间间隔内进行测量以表明一直有符合要求）。
但是，操作中可存活的污染程度是重要的。对可存活的污染物进行微生物监测须与正常动态的常规生产一致，和传统的无菌灌装一样。洁净区域内的可存活的污染应该用有效的常规清洁，消毒方案以及采用由经培训人员的洁净操作来加以控制。吹灌封技术有其操作优越性，可以使洁净区的人员不必一直在场。但是，操作者需进入该区域启动机器并在必要时做一些常规调整以维护机器。一些欧洲论坛要求，进入M5.5（FS209E）等级洁净室穿着洁净服的标准，同样也适合较高等级洁净室M3.5的要求。
基于以往的生产操作数据，应该建立和用文件证明常规的微生物环境监测程序，以表明其能一直符合规定，同时也对整个的趋势进行监测。通常洁净室的监测方法包括定量空气监测和表面监测。对于提供与长时间操作（暴露时间长达4h）有关的数据，用放置玻璃平板进行半定量空气监测是有用的洁净室内可存活污染物的推荐限度（非吹灌封方法所特有）。可以引用不同的指导原则。包括现行的美国药典（USP）和指导编号91/356/EEC文件(对药品生产商和批发商的MAC指导原则1997,附录1) (软化器表1).应根据操作数据和技术指导原则规定警报和采取行动的级别。
表1 欧洲药典和美国药典对洁净室微生物限度的指导原则
等级 | 等级 /（cfu/m3） | 放置平板 /(cfu/4h) | 表面样品 /(cfu/55mm直径平板) |
欧盟等级C | 100 | 不锈钢带水箱柴火灶50 | 25 |
美国药典 | 20 | 没有规定 | 10（地板） |
等级M5.5 | | | 5（其他表面） |
| | | |
局部灌装区层流也应该进行监测.虽然在操作时禁止进入这些区域(也是极其危险的),但仍然需要在静态条件下(如在一批产品结束时)可存活的和不可存活的污染物进入监测。在操作过程中安装远程控制手段来取样也是可行的。
吹灌封容器受到环境中污染的途径
如上所述,对于无菌的吹灌封方法,容器的灌装是在无菌过滤空气的层流中进入的。但是, 在容器制成和灌装之间有一段非常短的时间，此时，开口的容器以坯料的形式转移到灌装位置，恰好使容器暴露于洁净室的环境中。因此，在这段移动的时间里，就有可能使周围环境中的污染物进入容器。
在形成坯料过程中使用的空气通常是无菌过滤空气。如果不是这样，非无菌空气就可能在坯料形成进入其中。
在简单的实际试验中可以证明肉汤灌装单元（总共超过44 000）在高污染的环境中生产数日，其结果仍然是无菌的。为了达到在通常条件下产生的污染程度，可通过频繁的人员活动来污染环境（尽管总体上增加了污染程度）。
在用高浓度个休雾化的枯草杆菌孢子人工污染的环境中进行更多的控制研究，在研究中，环境达到一定污染程度，会导致肉汤灌装单元的污染。所以在周围环境污染程度为1cfu/m3时，推断结果是污染率应控制在4×106中只有一个单位。语音系统
空气污染物进入吹灌封容器中途径可以用六氟化硫（SF6）示中踪气体进行研究{3}。在试验中，将已知浓度的示踪气体释放进入放有无菌吹灌封机器的洁净室内。示踪气体的浓度在充满吹灌封灌装单元后进行测量，研究结论是局部层流空气可有效地保护容器。虽然微生物污染的沉降下是很有代表性，但也是吹灌封容器内一些房间空气的决定性依据。因此，控制洁净室环境污染是非常重要的。
对于吹灌封大规模模拟（肉汤灌装）的结果有效地证明了用经适当配置和验证的机器，可以实现高度无菌。但是，为了保持高度无菌，在灌装环境中控制微生物污染水平是重要的。
产品成分所带来的污染
正如用传统的无菌灌装一样，为了符合制药GMP要求，在生产的所有环节减小污染是重
要的。原料应该具有高质量并进行微生物污染检测。产品生产过程中使用的水，应该是低生物负载和高纯度的（虽然这种要求依赖于所生产的产品本身特性，但最好使用注射用水）。
对于每批产品在不同的生产阶段，应建立生物负载的测试方法和记录。虽然这需视生产工艺而定，但至少应包括在任何灭菌过滤前对大量溶液的生物负载进行分析。应该限定非灭菌环境中大量溶液（通常在混合罐内）的最长使用时间，以防止生物负载增加而超过可接受的水平。此阶段的生物负载检测应该对持续阶段最后的样品进行取样来获得在取恶劣环境下的数据。
为了准备好生产机器，尤其是像现场清洗（CIP）和在线蒸汽灭菌（SIP）等相关活动，吹灌封技术常常会导致相当长的机器停机时间。为了从完整性和外观上可以让人接受正确灌装容量的药物剂量，必须对机器进行初始调整以满足连续生产。因此，一旦调试完成，就有利于进行大批量样品的灌装。在整个液体制备的所有阶段，为了更容易保持低生物负载，常规方法是将大量产品用灭菌级过滤器过滤后放在已灭菌的容器中。这些已灭菌的溶液随后就送料进入灌装机，这样不会使微生物水平升高。灌装机上靠近灌装点的部分需要
进一步的无菌过滤。可能会在进一步过滤前的灌装阶段装一个取样装置。在长时间的批量生产中，这会在过滤最终阶段前给出数据以确认产品的低（或零）生物负载。
吹灌封容器是用未加工过的高级聚合物粒子制成的。就容器的灭菌而言，已对挤压工艺的破坏性进行了研究，在验证部分对最近的研究结果进行了讨论。聚合物粒子的生物负载试验是为了建立生物负载的底线数据。如果加工存储得当，未加工过的聚合物应该是低生物负载的。
设备维护与维持
为了在高度可信的无菌条件下生产无菌药品，由有经验的、经过培训的、对技术和无菌操作完全了解的人员来操作设备是至关重要的。由于技术的特性，机器运行过程中操作者的干预是有限制的，但是，吹灌封机器很复杂，一些操作者在正常生产中必须是刻在场。为了弄清楚在批量生产中哪些活动是禁止的，哪些是允许的，必须用文件清楚地规定出来。例如，如果发生像在灭菌产品通道或在与灌装区域直接相邻的区域内需立即修正的操作错误，通常都是被禁止的，因为它们会导致终止批量产品的生产，而像坯料和灌装容量调整之类的操作属于机器正常操作，是被允许的。虽然应该有为这些操作提供文件证明的
程序化方法，但它们可能是机械程序。
根据对所生产产品可能产生的影响，应该对操作干预进行分类，只有那些对产品无菌性没有危险的操作才能在操作中被允许。
对于所有的机器，为了在最低限度的操作活动下使机器运行有效，吹灌封机器必须适当维护。应该有一套备有文件证明的保护性维护程序，并应详细说明与所有机器组成部分和相关系统以及服务进行维护相适的次数。维护应该保证所有活动部分充分润滑（但不要过度），在常规间歇中将过量的润滑剂除去以保持机器的清洁。活动部分之间的摩擦，尤其是软管和固定管道部件，可能是吹灌封机器的一个问题，这样会引起不希望有的粒子产生和裂缝，从而导致额外的维护和停机时间。在固定的时间间隔内应该对活动部件进行检查以避免磨损，同时要检查的还应包括更换常规的封条，新旧封条应一致。
冷却系统是容器形成时不可缺少的部分，它用来冷却模具。如果可以的话，也可以用来冷却坯料。冷却剂虽然不直接和产品通路接触，但和容器靠得很近，机器维修需防止冷却剂的泄漏。冷却系统易受到微生物污染，通常应该将生物负载量保持可控范围内。冷却系统应该经常取样并测试生物负载量以始终满足预先确定的标准。
吹灌封系统的验证
无菌生产的吹灌封机器以及相关的设备应该用卫生的产品通路设计理念来建造，在生产线上用卫生阀以及最少的管路连接以方便现场清洗和灭菌。
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