“我一直等着你出现 直到白天变成了傍晚 最终相遇在小巷的屋檐 而反复练习过的寒暄却长出了茧.....”
本期这例症状反复的脑炎诊断不难，在临床工作中无数次考虑过或鉴别诊断时想到这个疾病，但这3年确诊的就这一例，也许真的比想象中的少见才会被写进罕见病指南。
本期的故事因为“反复”的原因，被分三段。
黑方糖
患者，男，15岁，因“发热12天，言语减少，反应迟钝3天”入院，存在行为异常，到处乱走动，存在情绪改变，易怒，易激动，有攻击行为，夜间睡眠差，无四肢抽搐、意识丧失，无肢体不自主运动等症状。自动弹簧机
查体：神志清楚，言语减少，反应迟钝，记忆力、定向力、计算力正常，未引出幻觉、妄想，双侧瞳孔等大正圆，对光反射灵敏，眼球各项运动到位，面部痛觉对称，双侧额纹对称，双侧鼻唇沟对称，伸舌居中，四肢肌力肌张力正常，双侧指鼻试验、轮替试验、跟膝胫试验正常，四肢腱反射（+++），双侧Babinski征（-），颈部稍抵抗，波盘克氏征可疑阳性，布
氏征阴性。
入院后，患者体温一直在正常范围。
完善血常规、肝肾功、电解质、输血前全套等检查未见明显异常。
头颅MRI+增强无异常。动态脑电图轻-中度异常（双侧大脑半球可见慢波活动增多，正常清醒及睡眠波形波幅低）。
面对亚急性病程的高级皮层功能障碍的患者，又有前驱发热症状，我们考虑脑炎可能性大，包括感染性和自身免疫性脑炎两大类，前者如病毒性脑炎，后者需要考虑抗NMDAR脑炎等。 进一步完善腰穿脑脊液检查及血清和脑脊液自身免疫性脑炎抗体检测。 腰穿压力230mmH2O，脑脊液常规白细胞15×10^6/L↑，生化正常，墨汁染（-），抗酸染（-），细菌培养（-）。
患者家属因考虑费用问题，暂不愿行自身免疫性脑炎抗体外送检查。
结合目前的辅助检查结果，我们考虑病毒性脑炎可能，自身免疫性脑炎待排。给予了抗毒。8天后，患者症状缓解不明显，复查腰穿，并再次建议完善自身免疫性脑炎抗体检测。
此次脑脊液常规白细胞数目正常。
因患者脑脊液常规白细胞已降至正常，但临床症状缓解不明显，更需考虑自身免疫性脑炎，在外送结果未回的情况下，为了不耽误患者病情，我们给予患者甲强龙500mg冲击。
此外，我们还建议使用丙球冲击。主要有2方面的考虑①目前考虑自身免疫性脑炎，可以使用丙球②就算患者是一个单纯的病毒性脑炎，因为静脉丙种球蛋白制品中普遍含有某些抗病毒抗体，例如抗疱疹病毒抗体、抗乙型脑炎病毒抗体与抗肠病毒抗体等，这些抗体的中和作用可能使病毒性脑炎患者在静脉注射免疫球蛋白中获益。因此，用丙球肯定没错，就是贵了点！但家属犹豫了。那就等抗体结果吧。
经过5天的等待，外送结果总算是回来了！
患者脑脊液抗NMDAR抗体：1:3.2。没有看错，是3.2，不是32，多了一个小数点！再次与检验公司核对，确认无误。虽然是3.2，但对脑脊液来说，滴度也算是（++），阳性结果。
血清抗NMDAR抗体：1:10，结果（+），弱阳性。
在理想情下，在疑似神经系统自身免疫性脑炎的患者，应同时送检血清和脑脊液（CSF）。
部分抗体，如LGI1抗体，在血清中阳性率比CSF中高；GABAAR抗体仅在血清阳性；而NMDAR抗体则在CSF中更高，血清中滴度<1：10时不具有诊断价值。
同样2017年《中国自身免疫性脑炎诊治专家共识》指出，确诊实验：抗神经元表面抗原的自身抗体阳性。抗体检测主要采用间接免疫荧光法（IIF）。基于细胞底物的实验（CBA）具有较高的特异性和敏感性。应尽量对患者的配对的脑脊液与血清标本进行检测，脑脊液祛斑净与血清的起始稀释滴度分别为1:1与1:10。
也就是说，脑脊液如果滴度1:1，血清滴度1:10都只能算是临界值，该患者脑脊液1:3.2，所以说算是（++），阳性，而血清1:10，只能算是（+），弱阳性。当然CBA法才是最准确
的，也是最为推荐的方案，但外送检验机构一般都使用的间接免疫荧光法。
抽水控制器
若仅有血清标本可供检测，需要滴度＞1:10才有诊断价值，显然该患者血清抗NMDAR受体滴度达不到诊断标注。抗NMDAR抗体脑脊液阳性率高于血清，因此共识均推荐抗NMDAR抗体阳性以脑脊液CBA法抗体阳性为准。该患者血清和脑脊液同时送检，脑脊液抗NMDAR抗体（++），＞1:1，结合患者症状，故诊断抗NMDAR脑炎明确。
接着完善了胸部CT、腹部彩超、生殖系统彩超未见明显异常，肿瘤标志物无异常。肿瘤方面就只有继续随访了。
到这个时候，患者激素已用上，效果也不佳，而抗体结果已回，诊断明确，该上丙球了，家属欣然接受！
给予了免疫球蛋白0.4g/(kg∙d)静滴qd×5d后，患者症状逐渐好转痊愈！出院时，让患者继续口服醋酸泼尼松，嘱门诊随访调整剂量。
最后我们给患者下了2个诊断：自身免疫性脑炎（抗NMDAR脑炎），病毒性脑炎。
2余月后
故事并没有结束，2月后患者症状复发了，并且患者出院后未来门诊随访而自行激素减量。
此次患者症状较前更重，出现了计算力、近记忆力以及定向力障碍。
这次没有什么考虑太多，直接复查腰穿及血清和脑脊液自身免疫性脑炎抗体检测吧。并完善上次住院未能完善的单纯疱疹病毒抗体检测。
脑脊液常规白细胞38×10^6/L↑，较前升高。生化正常，墨汁染（-），抗酸染（-），细菌培养（-）。
HSV-I lgM抗体（-），HSV-I lgG抗体（+），提示患者既往感染过单纯疱疹病毒，那2月前患者当时的抗NMDAR脑炎是否就是单疱脑炎诱发的呢？
无菌车间单纯疱疹病毒性脑炎可诱发抗NMDAR等自身免疫性脑炎
感染与自身免疫是中枢神经系统炎性疾病最主要的两类病因。感染会引起机体的免疫应答以对抗病原体，但免疫系统也可能由此被过度地激活、'泛化'，引发针对自身神经细胞的免疫反应与攻击。始于中枢神经系统的感染，特别是病毒感染也可以诱发自身免疫性脑炎。单纯疱疹病毒脑炎（HSE）后的抗NMDAR脑炎就是一个例证。
2012年Pruss等报道了单纯疱疹病毒脑炎后继发抗NMDAR脑炎的现象，之后一系列研究证据说明这一现象并不少见。现已明确，单纯疱疹病毒脑炎是抗NMDAR脑炎的'前驱事件'之一。
Dalmau团队的前瞻性研究显示：27%的单纯疱疹病毒脑炎患者在患病之后的2个月以内可继发抗NMDAR脑炎等自身免疫性脑炎，其症状与预后具有年龄相关性。该研究发现，4岁以上的患者单纯疱疹病毒性脑炎与自身免疫性脑炎发作之间的间隔时间中位数是43天（25-54天），4岁以下的26天（24-32天）。
中枢神经系统的自身抗原与鞘内免疫反应的相互作用，可能是单纯疱疹病毒脑炎继发抗NMDAR脑炎的机制：嗜神经病毒感染导致神经元的自身抗原被暴露与修饰，而感染还导致鞘内免疫反应处于激活状态。
尽管感染与免疫在机制上存在密切关系，但在具体病例的具体病程阶段，感染与自身免疫两种病因需要予以区分，不应混淆——通常进入抗NMDAR脑炎阶段之后已无单纯疱疹病毒活动性感染的证据。
患者第一次发病是个单相病程，且时间明显小于43天，甚至小于最少的25天，因此单疱脑炎在如此短的时间诱发抗NMDAR脑炎的可能性太小了。所以这个单疱抗体阳性意义不大。
此次脑脊液抗NMDAR抗体：1:32，（+++），强阳性。
血清抗NMDAR抗体：1:32，（++），阳性。
至此，本次患者诊断为复发性抗NMDAR脑炎明确！
复发性抗NMDAR脑炎
文献报道抗NMDAR脑炎有15％可出现复发。根据Dalmau等研究，在对100例抗NMDAR脑炎的患者进行总结，发现有15例复发，复发频率为1-3次，从1-84个月不等，平均18个月。
我国关鸿志教授等研究认为多次复发者占50％，复发间隔从数周到1年以上，平均为5个月。复发可仅出现首次发作时部分症状，且以单一症状复发多见，多数复发时的病情轻于首次发病。
《中国自身免疫性脑炎诊治专家共识》指出：自身免疫性脑炎在症状好转或稳定2个月以上重新出现症状，或者症状加重则视为复发。抗NMDAR脑炎复发率为12%-31.4%，可以单次复发或者多次复发，复发间隔平均为5个月，通常复发时病情较首次发病时轻；肿瘤阴性的患者和未应用二线免疫的患者复发率较高。
抗NMDAR脑炎复发后的辅助检查与第一次发作无明显区别，腰穿脑脊液检查、脑电图及头颅影像学并不能提供更为特殊的证据。血清和脑脊液中抗NMDAR抗体滴度可能会提供一些依据，特别是脑脊液滴度的改变和复发更有关。
该患者此次脑脊液和血清抗体滴度均明显高于第一次发病，因此可以解释此次复发症状更重的原因。
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