【摘要】二十世纪70年代时，化学家提出，可将高分子材料应用于生物药物领域，使之成为一种改善药物适用性的有效途径1。近几十年来，随着纳米科学的极大发展，聚合物纳米材料在生物医用方向如药物传递、医学成像等领域备受关注。其中，刺激响应型聚合物纳米材料是一种可在外界信号刺激下（如pH、磁场、温度、超声、光等）发生形状、结构以及性能等改变的“智能”材料，可利用这种刺激响应的特点来调节其的性状2。因其特有的“智能性”，刺激响应型聚合物纳米材料已成为当代生物材料领域的研究热点之一。本文综述了几种不同刺激响应类型聚合物材料在药物载体方面的应用，侧重介绍几种外生型刺激响应体系作为药物载体的原理及应用前景。 【关键词】药物载体刺激响应功能高分子外生型刺激响应
1.引言
由于聚合物纳米材料比血红细胞（7-8μm）要小得多，故其能够在血液中自由运行。阿霉素(DOX)与紫杉醇(PTX)是广泛使用的抗癌药，可通过物理包埋或化学键合等途径将阿霉素或紫杉醇等药物结合到其上进行药物传递与释放，而这也是目前聚合物纳米材料在生物医用领域最重要的应用之一。嫁接刀
目前用于载药的高分子纳米材料通常在10-1000nm间，而且具有多种形态结构如胶束、脂质体、树枝状高分子与聚合物纳米粒子等，由于较小的尺寸，使得其可以较为方便的将药物带入细胞，而药物的释放可通过其在聚合物中的扩散或聚合物自身降解来实现控制，聚合物对药物的包封能够起到保护药物不会提前被代谢掉的作用，而药物释放后，载体材料便可通过聚合物的降解排出体外。最关键的是，聚合物比较容易被化学基团修饰，因此可以把一些具有靶向性、生物活性以及刺激响应性的组分结合到聚合物材料上，而这也是科学家一直致力研究的关键领域。
在设计聚合物纳米材料用于载药时，我们希望它同时具有靶向性、生物活性以及刺激响应性，从而相应使药物能最大限度释放在病灶部位，提高载体的生物相容性，并且能在相应刺激下精确响应。刺激响应型纳米材料在外界信号刺激下会产生物理或化学的变化，如分子链结构、表面结构、溶胀、溶解性以及解离等行为。这些刺激信号主要包括一些化学信号，如pH、离子强度、化学物质等，还有一些物理信号，包括温度、磁场、电场与超声等。汪长春教授课题组多年来也一直致力于刺激响应型纳米靶向药物载体的研究并取得了阶段性的成果，如制得了磁性温敏微囊装载阿霉素并进行体外释放试验3，温度与pH双重刺激响应型聚合物包覆磁性介孔SiO2微球用于阿霉素缓释4，pH与氧化还原双重响应型聚合物胶束用于药物缓释5，以及利用磁性MSPs/Ni-LDH核壳结构微球装载阿霉素用于癌症
及荧光成像6等，这些纳米药物载体的微观设计基于不同的刺激响应信号，在分子水平上通过改变聚合物分子链之间或其与溶剂间的相互作用从而实现药物的释放。因此，结合自己阅读的关于刺激响应型聚合物纳米粒子的文献以及对这类药物载体的认识，我会对其进行一个简单的梳理，并谈谈我对这类药物载体应用前景的一些理解与看法。
硝化纤维素膜2.作用机理
刺激响应型聚合物纳米粒子通过设计成能够识别体内微环境或能对刺激进行动态反应的刺激响应系统，来实现On-demand或Switch on/off的药物缓释效果。根据刺激信号的不同来源，可将这些刺激信号分为内生型刺激（endogenous stimuli）与外生型刺激（exogenous stimuli）7，其中内生型刺激主要有体内pH梯度、氧化还原反应、酶促反应以及针对某种物质（如胰岛素）进行自身调节的系统等，而针对外生性刺激的体系可分为磁响应、超声响应、温度响应以及光响应型等。我将从中选择几种具有代表性的刺激响应体系对其机理做一个简要概括:
2.1内生型刺激响应体系
pH触发型响应体系是其中研究最广泛的领域之一。pH响应体系是利用了体内不同组织以及细胞内微环境的pH不相同这一特点，以此来设计聚合物药物载体结
构的体系。人体各组织环境的pH各有差异，如人体胃呈酸性8，血液、肿瘤组织以及肿瘤细胞内环境的pH分别为7.4、6.8与5.0~6.3。pH敏感聚合物的显著特点是含有可作为质子给体或受体的可电离部分，而pH敏感的聚合物纳米药物载体即通过在载体中引入pH敏感单元来达到pH响应的目的。血液以及肿瘤部位对于载体带电情况倾向也不同，因此pH敏感的聚合物药物载体在经由血液流至肿瘤组织再进入肿瘤细胞需经过电荷反转才能被细胞所吞入。pH敏感聚合物纳米粒子的一个重要应用就是利用肿瘤组织及细胞内涵体、溶酶体的弱酸性将抗癌药物运送到达肿瘤部位。因此，根据pH的变化设计出pH敏感的体系，如腙会在pH=5.0~5.5（pH
阀门手轮范围与细胞内脂质体相配）断链：，Kataoka和Park9~10等将阿霉素通过pH 敏感的腙键连接于聚合物制得了一系列的pH敏感纳米粒子；缩酮型甲基酯在pH=5.6~6.3（pH范围与早期内涵体相近）断链：
；二甲基酰胺酸在pH=6.0~6.8（pH范围与细胞内脂
质体相配）会发生解体：等。绝大部分的pH刺激响应聚合物纳米粒子随pH的变化, 粒子的粒径发生变化或粒子开始形成或瓦解。
而在氧化还原作用响应体系中，二硫键（S-S）会在谷胱甘肽（GSH）的氧化还原作用下断裂，从而获得氧化还原刺激响应。由于谷胱甘肽在肿瘤细胞外浓度（~2-10μM）远低于肿瘤细胞内浓度（~2-10mM），故可以利用这一浓度梯度来设计S-S键连接的聚合物纳米载体实现药物缓释，常见的载体设计是在两亲性分子自组装共聚物（疏水基团含S-S键）形成的胶束11，或是以S-S键作为连接位点的嵌段共聚物12，如Li Jing等13用二硫键作为连接位点连接了透明质酸（HA）与脱氧胆酸（DOCA），包裹阿霉素自组装成胶束，经EPR效应进入肿瘤细胞内而使得S-S键破坏，进而达到释药的目的，如Figure1所示。
2.2外生型刺激响应体系
在外生型刺激响应体系中，首先介绍磁性响应型体系：利用磁场的优势是借助不同磁响应的机理，如在永久磁场下作磁“向导”14，或在交变磁场下因磁滞损耗原理产生热量15，或二者兼有。一般的设计是将氧化铁包封到聚合物载体内部，对药物进行示踪，在磁场引导下到达病灶部位，通过聚合物降解或药物扩散作用实现药物缓释，同时还可以施以一定频率交变磁场提高磁纳米粒子温度，以此来加热肿瘤组织达到杀死癌细胞的目的。数字振镜
其次，光刺激响应型纳米粒子的研究目前也处于开发阶段。其制备通常是在聚合物主链中引入光敏基团，如偶氮苯、二苯乙烯等，在光照条件下，光敏基团会发生结构、极性等变化进而引起纳米粒子的形态变化，从而引发药物释放。举例来说，偶氮苯及其衍生物在紫外可见光照射下会发生可逆光致异构化，
300-380nm时从反式变为顺式，而在可见光范围内又从顺式变为反式16。如Desponds17等合成了NIPAM和丙烯酰氧基琥珀酰亚胺共聚物, 并在丙烯酰氧基琥珀酰亚胺的侧基上键合生团3-氨基丙氧基偶氮苯, 通过此方法使共聚物具备了光敏性。
最具有代表性的是温度响应型体系，它是目前研究最多的刺激响应载药体系，已广泛应用于肿瘤学研究。温度敏感药物载体主要是由温敏型聚合物如脂质体、聚合物胶束以及纳米粒子等制备而成，这类聚合物一般都有一个临界溶解温度（CST），在此CST上下，其在溶液中会经历相转变的过程，而这种转变分两种类型，在低于某温度时聚合物是水溶性的，而高于此温度时又变成不溶于水，这类现象成为具有较低临界转变温度LCST，反之则为较高临界转变温度UCST。如Figure 218，脂质体上的亮氨酸拉链在43℃时因局部过热由折叠状转变为展开状，从而释放出阿霉素。目前最常见的是聚（N-异丙基丙烯酰胺）（PNIPAM），其LCST 约为32℃，在溶液中有明显相变过程，PNIPAM的响应温度可以通过共聚的方式调节，当加入疏水共聚物时，LCST下降；当加入亲水共聚物时，所得聚合物LCST
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上升。在LCST 以下，亲水的外壳可阻止内核与生物实体如蛋白质、细胞以及其他胶束的相互作用。而当温度超过LCST时, 外壳会突然变得疏水, 导致胶束聚集甚至沉淀, 从而起到药物释放的“开关”作用。所以PNIPAM作为温敏材料，组装有PNIPAM链段的两亲嵌段聚合物胶束也因此具有温度敏感性。而对温敏型纳米药物载体，理想状态下希望能在人正常体温（~37℃）下稳定保持载药，而在温度升高至40-43℃后能迅速释放药物，因此对于微小温度变化能快速做出响应的温敏材料一直是研究的热门。
值得注意的是，温敏型脂质体（Thermosensitive liposomes，TSLs）是目前最先进、最有潜力应用于临床的刺激响应型药物载体。1997年美国杜克大学研发出ThermoDox，这是一种热敏感的微小脂质体，微小球体内部是抗癌药物阿霉
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