过表达LncRNA LINC00261通过靶向miR-362-5p调控前列腺癌 张俊峰郝丽亚白现广张科范卫卫刘丽郑新华
(平顶山学院基础医学教研室，河南平顶山467000)
〔摘要〕目的探讨长链非编码RNA LINC00261(LncRNA LINC00261)调控微小RNA-362-5p(miR-362-5p)表达影响前列腺癌细胞增殖及凋亡的机制。方法实时荧光定量-聚合酶链式反应(qRT-PCR)检测UNC00261和miR-362-5p在前列腺癌细胞系中的表达情况。双荧光素酶报告基因检测UNC00261与miR-362-5p的相互作用。嗟哩蓝(MTT)法检测LINC00261过表达与抑制miR-362-5p表达后前列腺癌细胞增殖能力的变化。细胞凋亡实验检测LINC00261过表达与抑制miR-362-5p表达后前列腺癌细胞凋亡行为的变化。Western印迹检测细胞周期蛋白(Cyclin)Dl、p21、p27、B淋巴细胞瘤(Bcl-2)、Bcl-2相关X蛋白(Bax)、含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(caspase)3蛋白表达。结果前列腺癌细胞中LINC00261的表达水平明显低于正常前列腺上皮细胞(P<0.05)，而miR-362-5p的表达水平明显高于正常前列腺上皮细胞(P<0.05)；双荧光素酶报告基因实验证实LINC00261可靶向结合miR-362-5p，并可负向调控miR-362-5p表达；LINC00261过表达或抑制miR-362-5p表达后前列腺癌细胞增殖活性明显低于阴性对照组(P<0.05)，细胞凋亡率明显增高(P<0.05)，促进p21、p27、Bax、酶切caspase-3表达(P<0.05)，而明显 抑制CyclinDl,Bcl-2表达(P<0.05)；miR-362-5p过表达可逆转LINC00261过表达对前列腺癌DU145细胞增殖和凋亡的作用。结论UNC00261过表达可通过下调miR-362-5p表达进而调控前列腺癌细胞增殖及凋亡过程。防爆节能灯
〔关键词〕前列腺癌;LncRNA LINC00261；miR-362-5p；增殖；凋亡
〔中图分类号〕R737.2〔文献标识码〕A〔文章编号〕1005-9202(2021)04®845_06;doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2021.04.052
前列腺癌是泌尿系统常见恶性肿瘤之一，随着现代生活节奏的加快，前列腺癌患病率及死亡率均逐年增加，目前临床主要采用手术或放化疗等方式前列腺癌，但其具有极高的迁移及侵袭性，导致患者生存率降低⑴。因而探究前列腺癌发生及发展的机制对提高诊断及效果均有重要意义。研究表明长链非编码RNA LINC00261(LncRNA LINC00261)在结肠癌细胞中下调表达，过表达LINC00261可降低结肠癌细胞增殖能力⑵o LINC00261在非小细胞肺癌组织中低表达，过表达LINC00261可抑制非小细胞肺癌细胞的增殖及侵袭，促进细胞凋亡⑶。LINC00261在子宫内膜癌、肝癌中表达降低，上调其表达可抑制癌细胞的增殖、迁移及侵袭⑷“。但LINC00261在前列腺癌发生及发展过程中的研究尚未见报道。人舌鳞状细胞癌(TSCC)组织和细胞系中微小RNA-362-5p(miR-362-5p)的表达水平显著升高并可促进TSCC细胞增殖及侵袭⑹。miR-362-5p在肝癌中的表达显著上调，抑制miR-362-5p表达可抑
制肝癌细胞增殖、迁移及侵袭⑺。miR-362-5p在胃癌细胞中的表达明显高于正常胃黏膜细胞，并可促进胃癌细胞增殖,
通信作者：郑新华(1970-)，男，硕士，教授，主要从事基础病理学与病理生理学研究。
第一作者：张俊峰(1981-)，男，讲师，主要从事基础医学研究。而抑制细胞凋亡⑻。但miR-362-5p在前列腺癌细胞中的表达及其对前列腺癌细胞增殖和凋亡的影响尚未可知，通过靶基因预测发现miR-362-5p可能是LINC00261的作用靶点基因，但UNC00261是否通过靶向调控miR-362-5p的表达影响前列腺癌细胞的增殖和凋亡目前还尚未可知。因此，本研究主要探讨LINC00261与miR-362-5p在前列腺癌中的具体作用及可能机制，并探究LINC00261与miR-362-5p的调控关系及其对前列腺癌细胞生物学行为的影响。
1材料与方法
1.1材料与试剂前列腺癌细胞株DU145.LN-CaP、PC3与正常前列腺上皮细胞株RWPE-1均购自中国典型培养物保藏中心。RPMI1640培养基与胎牛血清均购自美国Gibco公司；脂质体Lipo-fectamine2000转染试剂、miR-362-5p抑制剂(anti-miR-362-5p)、miR-362-5p mimics及其阴性对照均购自上海吉凯基因;Trizol试剂与反转录试剂盒均购自日本Toyobo公司；实时荧光定量-聚合酶链式反应(qRT-PCR)试剂盒购自美国Kapa公司；双荧光素酶报告基因检测试剂盒与荧光素酶报告基因载体均购自美国Prome
ga公司；廛哩蓝(MTT)检测试剂盒购自武汉艾美捷科技有限公司;Annexin V-FITC/PI 双染试剂盒购自大连美仑生物技术有限公司；含半胱
氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶（caspase）3、细胞周期蛋白（Cyclin）DI、p21、p27、B淋巴细胞瘤（Bel）-2,Bcl-2相关X蛋白（Bax）单克隆抗体均购自美国Cell Signal Technology公司；辣根过氧化物酶（HRP）标记的IgG 二抗购自武汉博士德生物工程有限公司。
杏蜜
1.2方法
1.2.1细胞培养、转染及分组前列腺癌DU145细胞加入含有10%胎牛血清RPMI1640培养基培养，待细胞生长融合至50%-80%时更换为不含胎牛血清的RPMI1640培养基，根据Lipofectamine2000转染试剂试剂盒说明书将前列腺癌DU145细胞分为pcDNA组（转染过表达空质粒）、pcDNA- LINC00261组（转染LINC00261过表达质粒）、anti-miR-NC组（转染miR-362-5p抑制剂的阴性对照）、anti-miR-362-5p组（转染miR-362-5p抑制剂）、pcD-NA-LINC00261+miR-NC组（共转染LINC00261过表达质粒与miR-362-5p mimics的阴性对照）、pcDNA- LINC00261+miR-362-5p组（共转染LINC00261过表达质粒与miR-362-5p mimic），转染6h后更换为含有10%胎牛血清RPMI1640培养基，继续培养48h，收集对数生长期细胞进行后续研究。
1.2.2qRT-PCR检测细胞中LINC00261、miR-362-5p表达水平采用Trizol法提取前列腺癌细胞及正常前
列腺上皮细胞总RNA，参照反转录试剂盒合成cDNA，应用qRT-PCR试剂盒，配置反应体系:SYBR Premix Ex Taq H（2x）10pj,cDNA2pj，上下游引物各1|il,ROX Reference Dye（50x）0.4|il, ddH20补足体系至20|il；反应条件95七2min,95*30s, 60七30s,72弋30s，共循环40次。采用夢心法计算LINC00261、miR-362-5p相对表达量。
1.2.3MTT检测细胞增殖收集转染后对数生长期前列腺癌DU145细胞，接种于96孔板，分别于培养24h、48h、72h时每孔分别加入20jil浓度为5mg/ml的MTT溶液，继续培养4h，弃培养液，每孔加入150jjl I DMSO溶液，室温振荡10min，放入酶标仪检测各孔吸光度（0D）。
1.2.4流式细胞术检测细胞凋亡收集各组前列腺癌DU145细胞，胰蛋白酶消化细胞，4七10000r/min转速，离心5min，离心半径6cm，弃上清，收集细胞，加入磷酸盐缓冲液（PBS）重悬细胞，相同条件下离心5min，弃上清，依次分别加入5（11膜联蛋白（Annexin）V-异硫氤酸荧光素（FITC）与碘化丙喘（PI），室温避孵育20min，上机检测，流式细胞仪检测细胞凋亡率。
1.2.5荧光素酶报告基因检测靶基因预测库预测LINC00261与miR-362-5p结合位点，将含有miR-362-5p结合位点的LINC00261的3，UTR片段插入PGL3荧光素酶报告基因载体，分别构建野生型（WT-LINC00261）与突变型（MUT-LINC00261）的FLOT23,UTR荧光素酶报告载体，将WT-LINC00261、MUT-LINC00261分别与miR-362-5p mimics、miR-NC共转染，培养箱内派样48h后收集细胞，严格按照双荧光素酶报告基因检测试剂盒说明书操作并检测各组前列腺癌DU145细胞的荧光素酶活性。
1.2.6Western印迹检测CyclinDl、p21、p27、Bcl-2、Bax、酶切caspase-3蛋白表达分别取各组前列腺癌DU145细胞，离心后收集细胞，加入蛋白裂解液，冰上裂解细胞,4弋，12000r/min转速（离心半径6cm），离心15min，收集上清液提取蛋白，加入十二烷基硫酸钠（SDS）-聚丙烯酰凝胶电泳（PAGE）蛋白上样缓冲液，放入沸水中煮5min促使蛋白变性，取30jig蛋白样本进行SDS-PAGE凝胶电泳反应，结束后将分离的蛋白凝胶转移至PVDF膜，室温封闭1h，分另［］加入CyclinDl、p21、p27、Bcl-2、Bax、酶切caspase3—抗（稀释比1：1000）,4^孵育24h，洗膜后分别加入二抗（稀释比1：5000），室温孵育60min，再次洗膜，滴加ECL，应用凝胶成像分析系统及Quantityone软件检测条带灰度值。
1.3统计学处理应用SPSS19.0软件进行/检验、单因素方差分析、Turkey法检验。
2结果
2.1LINC00261和miR-362-5p在前列腺癌细胞和正常前列腺上皮细胞中的表达与正常前列腺上皮细胞RWPE-1相比,LINC00261在前列腺癌细胞株DU145、LNCaP、PC3中的表达水平均显著降低（P< 0.05），而miR-362-5p的表达水平显著升高（P< 0.05），其中前列腺癌DU145细胞中LINC00261的表达水平降低最为显著，因此选取前列腺癌DU145细胞进行后续研究，见表1。
表1LINC00261和miR-362-5p在前列腺癌细胞和正常前列腺上皮细胞中的表达（x±s,n=9）
组别LINC00261miR-362-5p
水泥磨
RWPE-1组 1.03±0.09 1.00±0.09
DU145组0.32±0.03° 2.98±0.2715
LNCaP组0.49±0.04° 2.74±0.28°
PC3组0.41±0.04“ 3.05±0.291)
F/P值300.861/0.000139.332/0.000与RWPE-1组比较：1)P<0.05
2.2 UNC00261过表达对前列腺癌DU145细胞增 殖的影响 相较于pcDNA 组,pcDNA-UNC00261组 前列腺癌DU145细胞中LINC00261的表达量显著
增加(P<0.05)，见表1，提示成功提高UNC00261
在前列腺癌DU145细胞中的表达水平。与pcDNA
组相比,pcDNA・LINC00261组前列腺癌DU145细胞
增殖活性显著降低(P<0. 05) ,CycHnDl 蛋白表达量
显著下降(P<0.05)，而p21、p27蛋白表达量显著升 高(P<0.05)，见表 2、图 1。
表2 LINC00261过表达对前列腺癌DU145细胞增殖的影响(x±s,n=9)
组别
LINC00261OD490 nm
CyclinDl 蛋白p21蛋白p27蛋白24 h
48 h 72 h pcDNA 组
0.98±0.090.41 ±0.040.75 ±0.07 1.15+0.090. 72±0. 070.22±0.030. 27+0.03pcDNA-LINC00261 组
2.81 ±0.280.38 ±0.040.47±0.040.61 ±0.050.31 ±0.030.59±0.060・ 63土0・ 06/值18.667 1.59110.41915.73516.15116.54716.100P 值
0.000
0.131
0.000
0.000
0.000
0.000
0.000
2
1,2: pcDNA 组,pcDNA-UNC00261 组，图 2 同
图1増殖相关蛋白表达
2.3 UNC00261过表达对前列腺癌DU145细胞凋
亡的影响 pcDNA-UNC00261组前列腺癌DU145 细胞凋亡率较pcDNA 组显著升高(P<0.05),Bax 、 酶切caspase3蛋白表达量显著增加(P<0.05)，而
Bcl-2蛋白表达量显著降低(PvO. 05)，见图2、表3。
1 2
图2 LINC0®261过表达对前列腺癌
链式运输机
DU145细胞凋亡蛋白的影响
表3 LINC00261过表达对前列腺癌DU145细胞凋亡的影响(x±s,w=9)
组别
凋亡率(％)
Bcl-2蛋白Bax 蛋白酶切caspase3蛋白
pcDNA 组
6.35±0.690- 65 ±0- 060.29±0.030.26±0.03pcDNA-LINC00261 组
22.48±2.120. 24±0.030.73 ±0.070.68±0.06值
21.705/0.000
336/0.000
17.332/0.000
18.783/0.000
2・4抑制miR-362-5p 表达对前列腺癌DU145细胞
增殖和凋亡的影响 anti-miR-362-5p 组前列腺癌 DU145细胞中miR-362-5p 的表达水平与anti-miR- NC 组相比显著降低(PVO. 05)，提示转染效果良好。
与anti-miR-NC 组相比,011廿・血1{・362・5卩组前列腺癌 DU145细胞增殖活性显著降低(PVO. 05)，而细胞凋
亡率显著增加(P<0. 05)，进一步研究显示p21、Bax
蛋白表达显著上调(P<0. 05)，而CyclinDKBcl-2蛋 白表达显著下调(P<0. 05 )，见图3、表4。
2
1,2: anti-miR-NC 组,anti-miR-362-5p 组
图3増殖、
凋亡相关蛋白表达
表4抑制miR-362-5p 表达对前列腺癌DU145细胞增殖和凋亡的影响(x±s,n = 9)
组别
miR-362-5p -OD490 nm
凋亡率
(%)
CyclinDl 蛋白p21蛋白Bcl-2蛋白Bax 蛋白24 h
48 h 72 h anti-miR-NC 组 1.01 ±0.090. 40±0. 040. 73 ±0. 07 1. 16±0. 09
8.02±0. 79
0. 74±0. 070.21±0. 030. 67 ±0. 06
0.31 ±0.03
anti-miR-362-5p 组 0.43 ±0. 040. 39±0. 040. 54±0. 05
0. 69±0. 0619. 25±1.730. 34±0. 03
0. 56±0. 050. 29 ±0. 030. 68 ±0. 06
泥浆护壁成孔t/P 值 17. 667/0. 000 0. 530/0. 603 6.626/0.000 13.036/0. 00017.714/0. 00015. 757/0. 00018. 007/0. 00016.994/0. 00016. 547/0. 000
2.5 LINC00261靶向调控miR-362-5p 的表达 生
物信息学网站检测发现LINC00261与miR-362-5p 存在相似结合位点，见图4。双荧光素酶报告基因
实验结果显示，WT-LINC00261、miR-362-5p mimics 共转染与miR-NC 、miR-362-5p mimics 共转染相比
前列腺癌DU145细胞的荧光素酶活性显著降低
(P<0. 05 )；而与 miR-NC 、MUT-LINC00261 共转染 相比，miR-362-5p mimics 、MUT-LINC00261 共转染的 前列腺癌DU145细胞荧光素酶活性无明显抑制作 用(P>0. 05)，见表5，表明LINC00261可特异性结
合miR-362-5p 并抑制其表达活性。qRT-PCR 检测 结果显示,pcDNA-LINC00261组前列腺癌DU145细
胞中 miR-362-5p 的表达水平(0.41 ±0.04)较 pcD-
NA 组(1. 01 ± 0. 09 )显著降低(P < 0. 05 ) , si- LINC00261组前列腺癌DU145细胞中miR-362-5p 的表达水平(2.61±0, 26)较 si-NC 组(0. 99 ±0. 08) 显著升高(P<0. 05)。
2. 6 miR-362-5p 过表达逆转了 LINC00261过表达
对前列腺癌DU145细胞增殖和凋亡的作用 与
pcDNA-LINC00261 + miR-NC 组相比，pcDNA- LINC00261+miR-362-5p 组前列腺癌 DU145 细胞增
殖活性显著升高(P<0. 05)，而细胞凋亡率显著降低 (P<0. 05), CyclinD ］、Bcl-2蛋白表达量显著增加
(P<0. 05)，而p21、Bax 蛋白表达量显著降低(P< 0. 05)，见图 5、表 6。
WT-LINC00261 5' gaagaaaaggcaGUACCAAGGAUu 3'
miR-362-5p
3' ugaguguggaucCAAGGUUCCUAa 5'
MUT-LINC00261 5' gaagaaaaggcaUAAGAGCUCGAu 3'
图4 LINC00261的序列中含有与 miR-362-5p 互补的核昔酸序列
表5双荧光素酶报告实验(x±s,n = 9)
组别
WT-LINC00261MUT-UNC00261miR-NC 组
1.02±0. 09
1.03±0. 08miR-362-5p 组0. 39 ±0. 03 1.01±0. 09t/p 值
19.922/0. 000
0.498/0. 625
12 3 4
1 ~4： pcDNA ； pcDNA-UNC00261 ； pcDNA-UNC00261 + miR-NC ； pcDNA-LINC00261 +miR-362-5p
图5增殖、凋亡相关蛋白表达
表6 miR-362-5p 过表达逆转了 LINC00261过表达对前列腺癌DU145细胞增殖和凋亡的作用(x±s,n=9)
与 pcDNA 组比较:1)P<0. 05 ；与 pcDNA-UNC00261 +miR-NC 组比较：2)P<0. 05
组别
miR-362-5p OD490 nm
24 h 48 h 72 h
pcDNA 组
1.02±0. 08
0. 42±0. 04
0. 72 ±0. 07 1.14±0. 09pcDNA-UNC00261 组0.43 ±0.04°0. 38 ±0. 040. 52±0. 05°
0.71 ±0.07°
pcDNA-LINC00261 +miR-NC 组0.41±0. 040. 37 ±0. 04
0. 48 ±0. 040. 67 ±0. 06pcDNA-LINC00261 +miR-362-5p 组
0. 87 ±0. 082)
0. 40±0. 040. 64±0. 052)0. 92±0. 082)
t/p 值
215. 306/0. 000 2. 766/0. 058
37. 983/0. 000
73. 357/0. 000
组别
凋亡率(％)
CyclinDl 蛋白 p21蛋白Bcl-2蛋白Bax 蛋白
pcDNA 组7. 65 ±0. 780. 75 ±0.07
0. 23 ±0. 030. 66 ±0. 060. 30±0. 03
pcDNA-LINC00261 组20. 74±2. 0311
0.32±0.03!) 0.61±0.061)0. 26±0. 03°
0.71 ±0.07"pcDNA-LINC00261 +miR-NC 组21.48+2.180. 29±0.03 0.62±0. 050.25 ±0. 020. 72±0. 06
pcDNA-LINC00261 +miR-362-5p 组
13. 25±1. 372)
0. 64±0. 062)
0. 35 ±0. 032)0. 54±0. 052)0.43±0. 042)
t/p 值13氐 907/0. 000184. 777/0. 000 171.456/0. 000
204. 770/0. 000
142. 909/0.
000
3讨论
前列腺癌发生及发展过程涉及抑癌基因失活、致癌基因激活等过程，研究表明LncRNA与miRNA 在前列腺癌组织中异常表达，并可调控前列腺癌生物学过程⑼。LncRNA可能参与前列腺癌发生、发展过程并可影响其生物学行为〔⑹。因此，探讨Ln-cRNA、miRNA在前列腺癌中的表达及其在肿瘤发生及发展过程中的作用机制对前列腺癌诊断或提供参考。
LINC00261可通过促进Slug降解而抑制胃癌进展⑴LINC00261通过抑制上皮-间质转化而抑制非小细胞肺癌的生长及转移〔⑵。LINC00261可通过破坏DNA损伤修复信号而调控细胞周期并抑制细胞增殖〔⑶。LINC00261可通过调控上皮-间质转化进而抑制胃癌细胞增殖及侵袭［⑷。本研究结果说明LINC00261过表达可降低前列腺癌细胞增殖能力并增强细胞凋亡能力。研究表明p21、p27可明显抑制CyclinDl与CDK结合能力而诱导细胞周期停滞于G1期，抑制细胞增殖，通过抑制CyclinDl表达，增加p21、p27表达可明显抑制前列腺癌细胞增殖〔⑸。Bcl-2可抑制细胞凋亡，而Bax表达升高可通过激活线粒体凋亡途径进而促使酶切caspase3表达升高导致细胞凋亡〔⑹。本研究结果提示LINC00261过表达可通过调控细胞增殖及凋亡相关蛋白表达进而抑制细胞增殖及诱导细胞凋亡。
miR-362-5p在急性髓性白血病细胞中表达上调，并可作为急性髓性白血病的新型预后预测因子〔⑺。
LncRNA CASC2通过miR-362-5p/NF-i<B轴进而调节肝细胞癌细胞发生及发展过程〔⑻。miR-362-5p在乳腺癌MCF7细胞中的表达上调，下调其可抑制人乳腺癌MCF7细胞增殖、迁移及侵袭〔⑼。miR-362-5p通过下调GADD45a表达进而促进慢性粒细胞白血病恶性进展⑶）。本研究结果提示抑制miR-362-5p表达可减弱前列腺癌细胞增殖能力并提高细胞凋亡水平。同时本研究通过双荧光素酶报告基因实验证实LINC00261可靶向调控miR-362-5p表达，并可负向调控miR-362-5p表达，为验证LINC00261是否可通过调控miR-362-5p表达进而影响前列腺癌细胞增殖及凋亡过程，本研究结果提示LINC00261过表达可通过下调miR-362-5p表达进而降低前列腺癌细胞增殖能力并促进细胞凋亡。
综上,LINC00261在前列腺癌细胞中低表达，而miR-362-5p表达上调,miR-362-5p过表达可通过抑制miR-362-5p表达进而影响前列腺癌细胞增殖及凋亡能力，可作为前列腺癌靶向的潜在靶点，有助于前列腺癌诊断及。但关于LINC00261与miR-362-5p如何调控下游靶蛋白及其相关信号通路尚需深入研究。
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