离心制丸机陆步实;花春剑;李春海;孙磊
【摘 要】利用流化床包衣法制备琥珀酸美托洛尔缓释微丸,并与适宜辅料混合压制成片剂;利用正交试验考察载药微丸粒径、乳糖用量、Si02用量和包衣质量增加率4个关键因素对释放度的影响;利用单因素实验法考察微晶纤维素(MCC)用量、交联聚维酮(PVPP)用量和压力对释放的影响.结果表明:最优条件为载药微丸粒径0.5～0.6mm、乳糖用量5.0％、Si02用量10％、包衣质量增加率25％、MCC(粒径0.18 mm)用量44％、PVPP用量15％和压力70 N.与参比制剂比较,自研制剂在pH=1.2盐酸溶液、pH=4.5磷酸盐缓冲液、pH=6.8磷酸盐缓冲液和水4种介质中的释放曲线相似因子(f2)均大于50.说明自研制剂在4种不同介质中的释放曲线和参比制剂一致,两者均属于non-Fick释放. 【期刊名称】《南京工业大学学报（自然科学版）》
【年(卷),期】2016(038)001
【总页数】ccdp6页(P117-122)
【关键词】琥珀酸美托洛尔;缓释微丸;正交试验
清洗篮【作 者】陆步实;花春剑;李春海;孙磊
【作者单位】南京工业大学江苏省药物研究所,江苏南京211800;南京工业大学药学院,江苏南京210009;南京工业大学药学院,江苏南京210009;南京工业大学江苏省药物研究所,江苏南京211800
【正文语种】中 文
【中图分类】R944.4
琥珀酸美托洛尔作为第二代选择性β受体阻滞剂常用于高血压、心绞痛等心血管疾病的[1]。目前，在国内上市的美托洛尔制剂除阿斯利康的倍他乐克外,其余多为骨架片或胶囊剂。骨架片通过一种或多种惰性材料构筑成内含孔隙的载体结构,以此来控制药物的释放[2]。但骨架片属于单一型剂量单元,各单元间的差异直接影响药物的释放和吸收。胶囊剂则是将药物装入密封的胶囊壳制成的固体口服制剂[3],因该制剂在服用时无法分割,故不能根据患者个体差异灵活调整剂量。为克服上述缺点,本实验采用流化床包衣技术,将空白丸芯制
成缓释微丸并压成片剂。该剂型为多单元微丸释放,既解决了片剂口服后血药浓度波动大的缺点,又克服了胶囊剂不能分割剂量的不足,增加了患者的顺应性[4]。
1.1 主要仪器
流化床微型实验机(DPL-0.2型,重庆精工制药机械有限责任公司);蠕动泵(BT50-EA型,重庆杰恒蠕动泵有限公司);智能溶出实验仪(ZRS-8G型,天津大学无线电厂);高效液相谱仪(HPLC,LC-2010A型,日本岛津公司);脆碎度仪(CS-2型,天津精拓仪器科技有限公司)。 1.2 试药
琥珀酸美托洛尔(自制,批号130415);琥珀酸美托洛尔对照品(自制,批号121123);琥珀酸美托洛尔缓释微丸片(自制,批号130516);琥珀酸美托洛尔参比缓释片(阿斯利康制药有限公司,批号MM4488);乙基纤维素(苏丽丝XM(E-7-7060),上海卡乐康包衣技术有限公司,批号130325);微晶纤维素丸芯(0.22～0.35 mm,杭州高成生物营养技术有限公司,批号120811);聚维酮K30(PVP-K30,国药集团化学试剂有限公司,批号120523);乳糖(郑州义多利化工产品有限公司,批号120719);SiO2(安吉东来药用辅料有限公司,批号120917);微晶纤维素(MCC,上
海风泓药用辅料技术有限公司,批号120311);交联聚维酮(PVPP,安徽山河药用辅料股份有限公司,批号120728);硬脂酸镁(安徽山河药用辅料股份有限公司,批号121109);异丙醇(南京化学试剂有限公司,批号130****1933);乙腈(Honeywell,谱纯,批号100269);其他试剂均为分析纯;水为二次蒸馏水。
2.1 释放度测定方法的建立
释放度(R)测定采用桨板法[5],在转速50 r/min,温度(37±0.5) ℃条件下，以pH=6.8的磷酸盐缓冲液500 mL为释放介质,分别于1、4、8和20 h取样5 mL,过滤,作为供试品溶液,并补加同温介质5 mL;精密称取琥珀酸美托洛尔对照品适量,加释放介质溶解并定量稀释成0.1 mg/mL的溶液,作为对照品溶液;精密量取供试品溶液和对照品溶液,进行HPLC分析,记录谱图,按外标法以峰面积计算样品在不同时间点的释放量。
取供试品10片,分别加入100 mL的量瓶中,加4 mL水,振荡,使片剂崩解;再加6 mL异丙醇,超声30 min。待量瓶冷却后,用水稀释至刻度,摇匀,以3 000 r/min转速离心30 min。精密量取上
清液1 mL置于10 mL量瓶中,用流动相稀释至刻度,作为供试品溶液;精密称取琥珀酸美托洛尔对照品适量,加流动相溶解并定量稀释成0.1 mg/mL琥珀酸美托洛尔溶液,作为对照品溶液。精密量取供试品溶液和对照品溶液,进行HPLC分析,记录谱图,按外标法以峰面积计算每片的含量,该含量应符合药典规定。取测定的10片含量,计算平均值,即为本品的含量。根据含量均匀度=A+1.8S(A为10片含量的平均值与100%的差的绝对值，S为10片含量测定值的相对标准偏差)，计算得到样品的含量均匀度。
小型干扰芯片2.3 分析方法的建立
谱条件:以辛烷基键合硅胶为填充剂的谱柱(4.0 mm×125 mm,5 μm);以磷酸盐缓冲溶液(pH=3.0)-乙腈(两者体积比为375∶125)为流动相;检测波长280 nm;进样量20 μL。
2.3.1 标准曲线的测定
精密称取琥珀酸美托洛尔对照品50 mg置于50 mL量瓶中,用流动相溶解并稀释至刻度,摇匀,精密量取0.25、2.0、3.5、5.0和6.0 mL置于50 mL量瓶中,用流动相稀释至刻度,摇匀，进行HPLC分析,记录谱图。以峰面积(Y)为纵坐标,质量浓度(ρ)为横坐标,作线性回归,得回归方
程为Y=4.06ρ-0.79(r=0.999 9),可见测定液在5.0～120.0 μg/mL的范围内,其质量浓度与峰面积具有良好的线性关系。
2.3.2 进样精密度
取对照品溶液连续进样,峰面积的相对标准偏差(RSD)=0.20%,表明仪器精密度较好。
2.3.3 溶液稳定性
取对照品溶液按0、2、4、6和8 h进样,峰面积的RSD=0.31%,表明溶液在8 h内稳定。
2.4 制备工艺
2.4.1 上药
称取600 g水,加入300 g琥珀酸美托洛尔和9 g PVP-K30搅拌并加热至50 ℃使其溶解,保持温度在50 ℃并持续搅拌。称取MCC丸芯(粒径0.22～0.35 mm)300 g至流化床中,设定进风量90 m3/h,雾化压力0.1 MPa,调节进风温度和药液流速,保持微丸温度在60 ℃,以底喷的方式将药液喷于丸芯表面,上药结束后继续鼓风干燥30 min,即得载药微丸。
2.4.2 缓释包衣
称取200 g水,加入4.4 g乳糖和8.7 g SiO2,搅匀;缓慢加入350 g苏丽丝XM(E-7-7060)溶液,搅匀,即得包衣液。称取载药微丸(粒径0.5～0.6 mm)400 g至流化床中,设定进风量40 m3/h,雾化压力0.1 MPa,调节进风温度和药液流速,保持微丸温度在40 ℃,以底喷的方式将缓释包衣液喷于微丸表面,包衣结束后继续鼓风干燥30 min,即得缓释微丸。
2.4.3 压片
称取117 g缓释微丸,132 g MCC,45 g PVPP,3 g SiO2,3 g硬脂酸镁,混合均匀,测定含量后,根据含量计算每片质量,用7 mm冲头,70 N压力压片。
rgd-2083.1 正交试验优化缓释微丸处方工艺
单因素考察法是处方工艺筛选中常用的方法,但有其局限性,无法全面考察每个因素在处方工艺中的作用。为了得到更加准确的实验结果,作者采用正交试验来优化缓释微丸的处方工艺[6]。
在预实验的基础上选择载药微丸粒径(A)、乳糖用量(B)、SiO2用量(C)和包衣质量增加率(D)4个因素,每个因素设3个水平,选用L9(34)表格,见表1。
取参比制剂按2.1节的释放度测定方法测定1、4、8和20 h的R。参比制剂1、4、8和20 h的R分别为11.5%、29.4%、51.3%和95.0%。按照表1中的因素及水平进行包衣,得9批样品,分别测定其R,结果见表2。
自研制剂采用综合评分法[7],得分以公式Y1=|R1 h-11.5|、Y2=|R4 h-29.4|、Y3=|R8 h-51.3|、Y4=|R20 h-95.0|计算;总分按Yt=|R1 h-11.5|+|R4 h-29.4|+|R8 h-51.3|+|R20 h-95.0|计算。
总分最低者表明自研制剂累积释放度与参比制剂最接近。
正交试验结果见表3,方差分析结果见表4。
由表4可知:各因素对自研制剂释放速率影响由大到小顺序为D、B、C、A,其中D和B因素对制剂的溶出有显著影响,故最佳处方工艺为A2B2C1D1。即微丸粒径为0.5～0.6 mm,乳糖用量为5.0%,SiO2用量为10%,包衣质量增加率为25%。
各因素对自研制剂释放速率影响由大到小顺序为包衣质量增加率(D)、乳糖用量(B)、SiO2用量(C)、载药微丸粒径(A)，其中D和B因素对制剂的释放度有显著影响，故最佳工艺为A2B2C1D1。即微丸粒径为0.5～0.6 mm，乳糖用量为5%，SiO2用量为10%，包衣质量增加率为25%。
3.2 单因素考察片剂处方工艺
根据参比制剂的说明书,确定规格及辅料种类。按1 000片制,各处方总计300 g,处方1～3中PVPP分别占10%、15%和20%,SiO2和硬脂酸镁均占1%,处方见表5。
根据表5处方称取缓释微丸和MCC,混匀,按等量递增法依次加入PVPP、SiO2、硬脂酸镁,混合均匀,用7 mm的冲头,70 N的压力压片。
按2.1节的释放度测定方法进行测定,观察发现处方1在介质中崩解速率较处方2、3慢,处方2和3崩解速率相似。考虑到生产成本,处方2比较符合要求。
按处方2称取微丸和辅料,混合均匀后,用7 mm的冲头,以70 N的压力压1 000片。随机抽取10片按2.2节方法检查片剂的含量均匀度(A+1.8S)。A+1.8S>15,说明微丸与辅料并没有很
好地混合均匀。猜测是由于微丸粒径比辅料粒径大,混合及压片过程中的振动引起微丸与辅料的分层,导致片剂含量均匀度不合格,故改用粒径分布在0.18 mm左右的微晶纤维素做填充剂。所制片剂含量均匀度A+1.8S<15,符合规定。
在线测厚按处方2称取丸芯和辅料,混合均匀后,用7 mm冲头,分别以60、70和80 N的压力压片,测定释放度,结果见表6。
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