【实验研究】
保护作用及其机制研究$
周卫东1卢汉祺2陈泽伟2田春阳2孙晓敏2起晓山2谭为3A
摘要：目的观察五子衍宗丸（W Y P)对5-氟尿嘧啶（5-F U)引起的肠道炎的保护作用并探讨其作用机制。方法将小鼠随机分为正常组、对照组、雷莫司琼（R A M)组、五子衍宗丸高剂量（H W Y P)组、五子衍宗丸中剂量（M W Y P)组、五子衍宗丸低剂量(L W Y P)组，对照组、W Y P组和R A M组使用5-F U造模。观测小鼠腹泻和体质量情况；将小鼠处死后，取小鼠空肠组织，通过测量小肠绒毛高度和隐窝深度进行形态学评价，检测小肠组织I L-i p、I L-6、T N F-a的含量，测定组织细胞凋亡率。结果给药第5天，W Y P 组、R A M组5-F U引起的体质量减轻、腹泻；缓解5-F U对小肠绒毛、隐窝的损伤；与R A M组相比，H W Y P组、M W Y P组小鼠空肠隐窝深度更小（P<〇.〇5)。与对照组相比，W Y P组、R A M组T N F-o(、丨L-l p、丨L-6水平显著更低（P<0.05或戶<0.01)。给药后1d (24 h)或第3天，与对照组比，M W Y P组凋亡率均显著降低（P<0.01)。结论五子衍宗丸能显著改善5-F U引起的肠道黏膜炎症状，对空肠隐窝的保护作用优于雷莫司琼，其作用机制可能与其抑制T N F-a、I L-i p、I L-6水平和抗细胞凋亡的作用有关。 关键词：五子衍宗丸;5-氟尿嘧啶；化疗性肠炎；细胞凋亡
do i：10. 3969/j.issn. 1003-8914.2021.05.020 文章编号：1003-8914(2021 )45-0729>05
Research on the Protection and Mechanism of Wuzi Yanzong Pill on Chemotherapy-induced
Intestinal Inflammation in Mice
ZHOU Weidong'LU Hanqi2CHEN Zewei2TIAN Chunyang2SUN Xiaomin2ZHAO Xiaoshan2TAN Wei3A
(1. Department of Integrated M edicine,Xinyu P e o p le's H ospital,Jiangxi Province,Xinyu 338000, China；
2. College of Traditional Chinese M edicine,Southern Medical University,Guangdong Province,Guangzhou 510515, C hina；
3. Department of Internal Medicine of Traditional Chinese M edicine,Guangdong Provincial People’s Hospital &
Guangdong Academy of Medical Sciences &Guangdong Institute of G eriatrics,Guangdong Province,Guangzhou 510080, C hina) Abstract：Objective To observe the therapeutic effect of Wuzi Yanzong pill (W Y P)on 5-fluorouracil induced intestinal inflammation and to explore the underlying mechanism.Method The mice were randomly divided into normal control(N C)group,positive control(P C) group,ramosetron(RAM)group,low-dose WYP(LW Y P)group,middle-dose WYP(M W YP)group and high-dose WYP(H W Y P) group.The mice of N C,RAM group and three WYP groups were administered intragastrically with intraperitoneally 5-Fu on day 0, RAM group were combined with RAM,and the three WYP groups were combined with W YP,respectively.Body weight and scoring for diarrhoea index was recorded.After treatment for4 days,TNF-a,1L-6 and IL-lp levels in the intestinal tissue were determined by ELISA,and the apoptosis rate of intestinal cell was m easured.Result Compared with PC group,body weight loss in three WYP groups and RAM group were inhabited significantly (P < 0. 05 or P < 0. 01 ) ,and diarrhoea scores of in three WYP groups and RAM group were decreased( P < 0. 05 or P< 0. 01 ). Moreover,treatment with WYP significantly inhibited the shortening effect of villus heights and increased crypts depths and ratio of villus heights to crypts depths in small intestine induced by 5-FU( P < 0. 01 ). Compared with RAM group,crypt depth of MWYP group was increased.The levels of TNF-a,IL-l p,IL6 in mice treated with WYP or RAM were significantly decreased in comparison with PC group(P< 0. 05 or P < 0. 01 ). WYP had in
hibitory effect on excessive cell apoptosis of mice jejunum induced by 5-FU after 1and 3 days of administration.Apoptosis cells after 1day of5-FU administration were more than cells after 3 days of administration.Conclusion
*基金项目：国家A然科学基金项目（N〇.81673840)；广东省自然科学基 金项目（N o.2017 A030313791 ,2018 A0303130315)；江西省卫生计生委中 医药课题（No.2018A222)；广东省中医药局课题（No.20191001)；广东省 广州市科技计划项目（No.201804010118)
作者单位新余市人民医院中西医结合科（江西新余338000) ;2.南方医科大学中医药学院（广东广州510515);3.广东省人民医院/广东 省医学科学院/广东省老年医学研究所中医内科（广东广州510080)
A通讯作者：E-mail:59930丨644@ qq
WYP can alleviate 5-FU-treated mice from weight lo ss,diarrhea and viilus and crypt dam age,and medium dosage of WYP exhibited better protective effect on crypt damage than RAM,whose mechanism may be caused by inhibiting5-FU-induced increasing of inflammatory cytokines such as TNF-a,IL-ip and IL-6,and acceleration of intestinal cell apoptosis.
Key words ：Wuzi Yanzong pill；5-fluorouracil；chemotherapy induced intestinal inflammation;cell apoptosis
目前对化疗引起的肠黏膜炎手段有限，主要 为止吐、抑酸、饮食干预，及谷氨酰胺、益生菌等对症治 疗，但其预防或者胃肠道黏膜炎效果有限11_4:。
5-HT3受体拮抗剂是临床常用的止吐药，有研究 表明，雷莫司琼对化疗引起的胃肠道黏膜炎效果有较 好的效果[5'6]，本研究拟采用5-FU诱导小鼠小肠 炎模型，通过五子衍宗丸（WYP)与雷莫司琼（RAM)疗效效果进行比较，以探索WYP化疗性肠道黏 膜炎效果，并对其抗炎机制进行初步分析，现报道 如下。
1材料与方法
1.1材料
1.1.1药品和试剂枸杞子（宁夏，广东健禾药业有 限公司，批号：110801 )；盐菟丝子（山东，广东和翔制 药有限公司，批号：111101)；覆盆子（浙江，广东三信 药业有限公司，批号：110901)；炒车前子（江西，广东 健禾药业有限公司，批号：110901 )；制五味子（产地：山西广东天诚中药饮片有限公司，批号111002) ;5-FU (上海旭东海普药业有限公司，批号：FA140518)；肿瘤 坏死因子-a(TNF-a)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介 素-l p(IL-i p)、ELISA试剂盒（R&D，美国）；Tunel试 剂盒（Roche，瑞士）等。
1.1.2 实验动物 7周龄SPF级雄性BALB/c小鼠，体质量18 ~22 g(由广东医学实验动物中心提供，许可 证号：SCXK(粤）2013-0002)。实验前所有小鼠适应性 喂养7 (1，室温22 ~ 26 t，相对湿度40% ~ 60% ，明暗 交替12 h，自由饮水、采食。实验动物室保持安静，实验过程中对动物的处置符合动物伦理学标准。
1.2 方法
1.2.1五子衍宗丸的制备五子衍宗丸混悬剂的制备方法为：将枸杞子、盐菟丝子、覆盆子、炒车前子烘 干，取枸杞子40 g，盐菟丝子40 g，覆盆子20 g，炒车前 子10 g及制五味子5 g，混合，粉碎至过120筛目的粉 末，充分拌匀，分别取1.5 g,0.76 g,0.38 g粉末，加人 0.5%羧甲基纤维素钠（CMC-Na)20 m l制备成悬浊 液，备用[7]。
1.2.2分组和给药方法小鼠随机分为正常组、对照 组、雷莫司琼（RAM)组、五子衍宗丸髙剂量（HWYP)组、五子衍宗丸中剂量（MWYP)组、五子衍宗丸低剂 量（LWYP)组，每组10只。对照组、RAM组、HWYP 组、MWYP组和LWYP组给予腹腔注射5-FU(mg•kgM)，第1次给药记为给药第0天，每天上午8:00给药，每天1次，连续给药5次，正常给药相应体积PH =7.4的PBS;HWYP组、MWYP组、LWYP组每次分别 给予灌胃WYP0.75 g .kg」、0.38 g•kg—1、0. 19 g.kg-1，R A M 组给予灌胃 R A M 0• 1g.kg-\每天 上午9:00给药及下午17:00给药各1次，从5-F U给药前2天开始给药，连续7 d，正常组和对照组给予灌 胃相应体积的〇.5%羧甲基纤维素钠。
1.3观察指标
1.3.1体质量情况给药第〇天开始测量体质量，体 质量的改变通过体质量分数表示：体质量分数=第n 天的体质量X100/第0天的体质量。
1.3.2腹泻给药第0天开始观察大便的情况。腹泻症状评分:〇分，正常；1分，微湿；2分，中等湿度；3分，松散便;4分，水样便[4]。
1.3.3组织学评价麻醉小鼠，打开腹腔，取新鲜的小鼠空肠组织,4 %多聚甲醛溶液固定24 h，行脱水、透明、浸蜡、包埋组织，病理切片用苏木精-伊红染 (HE)，镜下观察。通过测量的空肠绒毛长度、隐窝深 度、空肠绒毛长度/隐窝深度比值来评价其形态学的 改变。
1.3.4炎症因子蛋白含量的测定将空肠组织3 g，加4丈生理盐水，使用匀浆器匀浆后，在低温离心机 3000 r/m in离心15 min，取上清液。含量测定方法严 格按TNF-a、IL-6和IL-i p试剂盒说明书操作。
1.3.5凋亡指数分析按TUNEL试剂盒说明书方法 操作：取石蜡切片脱蜡至水、修复、破膜、加试剂1 (TdT)与试剂2(dUTP)、阻断内源性过氧化物酶、加试 剂3、DAB显、复染细胞核、脱水封片。Image proplus6.0 软件分析荧光 tunel 凋亡图片方法：每组内每 张切片从扫描结果上在相同倍数下进行采图，应用 Image-Pro Plus6.0软件对每张照片进行分析得出每张 照片阳性细胞的比率（阳性细胞数/总细胞数）即为细 胞凋亡率。
1.4统计学方法采用软件SPSS 2
2.0进行统计分 析。计量资料均以（％±4表示，采用单因素方差分析，方差齐性检验使用Levene检验，方差齐时，组间两两 比较采用LSD法。方差不齐时，组间两两比较采用 dunnett T3法，P<0.05认为差异有统计学意义。
2 结果
2.1小鼠体质量变化给药第1天起，对照组小鼠体 质量百分比相对正常组出现显著下降；给药后第3天，MWYP组体质量百分比较对照组明显更高（P< 0.05)；而到第 5 天，HWYP 组、MWYP 组、LWYP 组、RAM组比对照组体质量均明显更高（P <0.05或戶<
+正常组
+对照组 .-V - RAM 组 HWYP 组 -令LWYP 组 -MWYP 组
+正常组
+对照组
音RAM 组 令HWYP 组
MWYP 组
:■-令• LWYP 组
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2
3
4
5
6
7
days
注：与正常组比较，P <〇.〇i ；与对照组比较/z 3 <0.05, **P <0.01，与 LWYP 组比较，V <0.05 (n = 10，* ±j 〇
图1五子衍宗丸对化疗小鼠体质量的影响
0• 01); MWYP 组比LWYP 组体质量百分比明显更高 (P <0.05)。见图 1。
2.2小鼠大便得分情况各5-FU 模型组小鼠大便从干便、湿便，再到水样便。注射5-FU 第1天后，对照组 大便得分与正常组相比得分明显升高（P < 〇. 01)；给 药第5天，HWYP 组、MWYP 组、LWYP 组、RAM 组得 分显著低于对照组<〇.〇5或P <0.01)，MWYP 组 得分显著低于LWYP 组（P <0.05)。大便得分变化见 图2。三爪卡盘结构
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注：与正常组比较，• P <0.05, “P <0.01；与对照组比较，
#P <0.05，##P <0.01U =10，尤 ±s )
图2五子衍宗丸对化疗小鼠腹泻的影响
2.3五子衍宗丸对化疗小鼠黏膜形态学的影响正常组小肠绒毛形态整齐规则，而对照组绒毛形态萎缩、 缺失，损伤较严重。见图3。与正常相比，对照组空肠 绒毛高度值显著减少、隐窝深度显著增加、空肠绒毛高 度值/隐窝深度值减少<〇.〇!)。与对照组相比， H W Y P 组、M W Y P 组、L W Y P 组、R
A M 组空肠绒毛高度 值显著增加、隐窝深度值显著减少、空肠绒毛高度值/ 隐窝深度比值增加（P < 〇.〇1)。M W Y P 组的W Y P 比
L W Y P
组的W
Y P
绒毛高度值显著增加、隐窝深度值显
著减少、空肠绒毛高度值/隐窝深度比值增加（P < 0.05 或 P <0.01)。与 R A M 组相比，H W Y P 组、M W Y P 组小鼠空肠隐窝深度更小，绒毛高度/隐窝深度比值更 大（P d . 05)。见图 4。
(d) HWYP 组
（e) MWYP 组 （f) LWYP 组(HE, >.200)
ras同步适配器注：A ：正常组；B ：对照组；C :RAM 组；D :HWYP 组；
E :MWYP 组；F:LWYP 组（HE , x 200)图
3各组小鼠空肠的HE 染切片图
2.4五子衍宗丸对化疗小鼠肠道炎症因子的影响
与正常组相比，对照组、HWYP 组、MWYP 组、LWYP 组、RAM 组小鼠空肠TNF -a 、IL -l p 、IL -6含量水平更 高（P < 0.01)。与对照组或LWYP 组相比，RAM 组、
HWYP 组、MWYP 组小鼠空肠 TNF -〇t 、IL -1 (3、IL -6 含量
水平更高或含量水平更低<〇.〇5或P <〇.〇1)。见 图5〇
2.5五子衍宗丸对化疗小鼠肠道细胞凋亡的影响给药后1 d ，正常组凋亡细胞稀少，对照组可见大量的 凋亡细胞，MWYP 组较对照组凋亡细胞较少。见图6。 给药后1 d (24 h )或第3天，与正常组相比，对照组、
MWYP 组的凋亡率显著升高（P < 0. 01 )；与对照组比， MWYP 组凋亡率显著降低（P < 0. 01)。与对照组给药 第丨天比较，对照组给药第3天细胞凋亡率明显减少。 见图7。3
讨论
化疗相关性肠道黏膜炎在中医属于“泄泻”“下 利”范畴。肾阳虚是中医辨证最常见的证型之一[8]。 肾阳虚型泄泻病机为阳气不足，命门火衰，不能助脾腐 熟水谷，水谷不化而为泄泻。五子衍宗丸为补肾名方， 具有补肾益精、温补肾阳的功效。本研究通过给小鼠 使用化疗药物（5-FU )的同时，使用五子衍宗丸温补肾 阳，缓解化疗药物对肾阳的损伤，从而证明化疗过程中 预防肠道黏膜炎补肾的重要性。
从本研究结果来看，对照组因使用5-F U 后，小鼠 体质量一直出现显著下降。RAM 、高中剂量的WYP 能显著改善小鼠的腹泻和体质量下降情况，而中剂量 的WYP 效果明显好于低剂量的WYP ，提示WYP 改善 5-F U 引起的小鼠体质量下降、腹泻症状存在一定量效 关系；在病理形态学上，对照组小鼠肠黏膜严重损害：
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注：与正常组比较/
<0.01 ；与对照组比较，
<0.05，与对照组给药第1天比较，
iAP <0.01(n =5, x ±s )
图7五子衍宗丸对化疗小鼠肠道细胞凋亡的影响
绒毛形态萎缩变短、切片外观上绒毛形态萎缩、缺失。
(a )正常组
（b )对照组
（c) MWYP 组
注：A ：正常组；B ：对照组；C : M WYP 组
图6五子衍宗丸对化疗小鼠肠道细胞凋亡的影响
与对照组相比，3组WYP 组、RAM 组都能够显著性抑 制5-FU 引起的空肠绒毛萎缩变短、隐窝深度增加、绒 毛长度/隐窝深度比下降，且HWYP 组、MWYP 组抑制 隐窝深度增加的效果明显好于RAM 组，说明W YP 能
改善5-FU 对绒毛和隐窝的损害，高中剂量的WYP 对 隐窝细胞的保护效果明显好于RAM 。
有研究表明：炎症因子（如TNF -a 、IL -l (3)对肠道 黏膜损伤的严重程度和修复过程起着重要的影 响
TNF -cx 是出现较早、较重要的促炎症因子，促
使其它炎症因子（如IL -6、IL -l 、IL -8等）的产生[78]。 IL -6通过IL -6/STAT 3信号途径促使T 细胞抗
凋亡，由
于T 细胞对抗凋亡而累积的循环作用导致慢性炎 症["]。IL -i p 在化疗性黏膜炎的发生也起着关键作 用[~。通过对炎症细胞因子的合成与释放的抑制，可 以减轻组织损伤，属于机体针对化疗性肠炎的一种保 护作用机制w 'l 4]。
本实验结果表明，对照组的空肠组织中TNF -a 、 IL -l (3、IL -6含量显著性升高，提示5-F U 可能通过促进 TNF -a 、IL -6、IL -l p 炎症细胞因子水平上升，诱导黏膜 炎发生；而W YP 能显著性降低其TNF -a 、IL -6、IL-lp 炎症细胞因子水平升高现象，说明W YP 可能通过抑
注：与PBS +蒸馏水组比较，• * P c O .O l ；与5-FD +蒸馏水组比较，#P <0.05，#aP <0.01 ；
与 LWYP 组比较，bbP <0.01(n =5，戈 ±s )
图5 W Y P 对炎症因子蛋白水平的影响
注：与正常组比较，^〈O.Ol ；与对照组比较，尸<〇.〇5，尸<〇.〇丨；与RAM 组比较，aP <0.05;
与 LWYP 组比较，bP <0. 05，bbP <0. 01U =10, .r ±5)
图4 W Y P 对5-F U 引起的小鼠小肠黏膜形态学的影响
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(b )(a
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制肠黏膜炎中TNF-a、IL-6、lL-l p炎症细胞因子水平 发挥作用，其抑制作用有一定的量效关系。
高、中剂量的WYP组炎症细胞因子水平与RAM组无显著 意义，其抑制促炎抗炎因子作用与RAM相当。因此，WYP可能抑制肠道组织中的IL-6、TNF-a、IL-1p水平，减轻炎症反应；通过减轻炎症反应，以保护对绒毛、隐窝的损伤，从而改善体质量下降、腹泻的小肠黏膜炎 症状。
目前认为肠道黏膜上皮细胞凋亡在化疗性肠道黏 膜炎的发病中占有极其重要的地位，抑制黏膜的上皮 细胞凋亡可能是控制炎症性肠炎发生及发展的主要 原因之一 n5]。从本研究来看，5-F U导致肠道细胞加 速凋亡，给药第1天凋亡细胞数量的增加明显超过 给药第3天，这可能说明凋亡主要在24 h内引发，且是肠道黏膜炎发展的关键点。与对照组相比，MWYP 组凋亡细胞明显减少，说明WYP都能够显著性抑制 5-F U引起的细胞凋亡。因此，W YP抑制肠黏膜的细 胞凋亡可能是化疗性肠炎发生及发展的主要原 因之一。
化疗对小肠细胞凋亡与促炎因子密切相关的（如TNF-〇i，IL-l(3，IL^6)[16]，有研究表明，TNF-a通过 TNF-ct-TNFR信号通路参与CW P通过激活FAS-caspase-8 的发生和发展，从而抑制自噬而促进细胞凋亡[17]。IL-6通过传导信号诱导STAT3磷酸化，而STAT3自身 则诱导抗凋亡因子bcl-x l和bcl-2，由此诱导T细胞抗 凋亡U8]。IL-l p可诱导细胞B ax等促凋亡蛋白的表 达，活化caspase-3、caspase-9导致细胞发生内源性细 胞凋亡[16]。
WYP能够抑制小鼠空肠TNF-a、IL-l p、IL-6含量 水平，抑制肠道细胞的凋亡。鉴于炎症因子与凋亡存
在一定的相关性，我们推测WYP化疗性肠炎的 抗炎机制可能通过抑制TNF-a、IL-i p、IL-6水平达到 抗细胞凋亡的作用，对肠道的上皮细胞凋亡的抑制进 而控制炎症性肠炎发生及发展。尽管如此，其细胞凋 亡的信号通路不明，更深层次的机制仍有待进一步 研究。
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(本文校对：谢文虎收稿日期：2020-05-19)
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