doi:10.3969/j.issn.1000⁃484X.2020.21.007
㊃中医中药与免疫㊃
孙 涛 郭志华② 曾 英③ (湖南中医药大学第一附属医院心血管科，长沙410000)
中图分类号 R392.5 文献标志码 A 文章编号 1000⁃484X (2020)21⁃2592⁃05
①本文为湖南省中医药管理局课题(201833)㊂②湖南中医药大学，长沙410000㊂
③湖南中医药大学第一附属医院心内科，长沙410000㊂
作者简介：孙 涛，男，硕士，主治医师，主要从事心血管方面的研究㊂
通讯作者及指导教师：郭志华，男，博士，教授，主任医师，主要从事心血管病方面的研究㊂
球头挂环
[摘 要] 目的：探讨益心泰丸保护阿霉素(ADR)致心力衰竭(HF)大鼠心肌细胞凋亡的影响及作用机制㊂方法：将
60只健康雄性Wistar 大鼠随机分为4组，空白对照组㊁模型组㊁开博通组㊁益心泰丸组，腹腔一次性注射阿霉素(2.5mg /kg)构建HF 大鼠模型，对照组灌胃给予等体积生理盐水，益心泰丸组和开博通组分别灌胃给予相应药物5mg /kg，用药4周㊂停药后空腹采血检测PRA㊁AngⅡ㊁ALD 的含量,B 超检测心脏结构，计算心体比,HE 染观察大鼠心肌组织病变,TUNEL 法观察心肌细胞凋亡,ELISA 法检测血清TNF⁃α和IL⁃6的表达,Western blot 检测心肌组织中Akt㊁p⁃Akt㊁GSK⁃3β㊁P⁃GSK⁃3β蛋白的表达㊂结果：模型组PRA㊁AngⅡ㊁ALD㊁LVPWs㊁LVPWd㊁IVSs㊁IVSd㊁心脏/体重(HW /BW)㊁TNF⁃α㊁IL⁃6水平显著高于空白对照组，差异具有统计学意义(P <0.05)㊂益心泰丸组和开博通组PRA㊁AngⅡ㊁ALD㊁LVPWs㊁LVPWd㊁IVSs㊁IVSd㊁心脏/体重(HW /BW)㊁TNF⁃α㊁IL⁃6水平显著低于模型组，差异具有统计学意义(P <0.05)；益心泰丸组㊁开博通组相比，差异无统计学意义(P > 0.05)㊂模型组大鼠心肌呈片状坏死㊁空泡性变性㊁心肌纤维增多㊁心肌细胞片状溶解；空白对照组大鼠心肌细胞排列整齐㊁少量成纤维细胞㊁心肌细胞结构清晰；益心泰丸组和开博通组心肌纤维化㊁变性等较轻，肌纤维变性㊁纤维组织增生明显减少；与空白对照组相比，模型组AI 数值明显升高，益心泰丸组㊁开博通组与模型组相比AI 数值均明显下降，差异均具有统计学意义(P <0.05)；与空白对照组相比，模型组p⁃Akt㊁p⁃GSK⁃3β水平明显下降，益心泰丸组和开博通组的p⁃Akt㊁p⁃GSK⁃3β显著高于模型组，差异具有统计学意义(P <0.05)，益心泰丸组与开博通组相比，差异无统计学意义(P >0.05)㊂结论：益心泰丸可能通过上调PI3K /Akt /GSK⁃3β信号通路，抑制细胞凋亡，抑制心室重构，从而保护心脏功能㊂
[关键词] 益心泰丸；开博通；心肌病；心肌细胞凋亡；心脏功能
Effect of Yixintai Pill on cardiomyocyte apoptosis in rats with cardiac failure caused by adriamycin and its mechanism
SUN Tao ,GUO Zhi⁃Hua ,ZENG Ying .Department of Cardiology ,the First Affiliated Hospital of Hunan University of Chinese Medicine ,Changsha 410000,China
[Abstract ] Objective :To investigate the effect and mechanism of Yixintai Pill on cardiomyocyte apoptosis induced by
折弯机上模adriamycin(ADR)in rats with heart failure(HF).Methods :60healthy male Wistar rats were randomly divided into four groups:blank control group,model group,captopril group and Yixintai Pill group.HF rat models were established by intraperitoneal injection of adriamycin(2.5mg /kg).The control group was given the same volume of normal saline,and Yixintai Pill group and captopril group were given the corresponding drugs 5mg /kg for 4weeks.The contents of PRA,Ang Ⅱand ALD were detected by fasting blood collection after drug with drawal,the cardiac structure was detected by B ultrasound,the heart⁃body ratio was calculated,the pathological changes of rat myocardial tissue were observed by HE staining,myocardial cell apoptosis was observed by TUNEL method,the expressions of serum TN
F⁃αand IL⁃6were detected by ELISA method,and the expressions of Akt,p⁃Akt,GSK⁃3βand P⁃GSK⁃3βproteins in myocardial tissue were detected by Western blot.Results :Levels of PRA,AngⅡ,ALD,LVPWs,LVPWd,IVSs,IVSd,heart /body weight(HW /BW),TNF⁃α,IL⁃6in model group were significantly higher than those in control group,and the difference was statistically significant(P <0.05).Levels of PRA,AngⅡ,ALD,LVPWs,LVPWd,IVSs,IVSd,heart /body weight(HW /BW),TNF⁃α,IL⁃6in Yixintai Pill group and captopril group were significantly lower than those in model group,and the difference was statistically
significant(P <0.05).There was no significant difference between Yixintai Pill group and captopril group(P >0.05).In the model
group,the myocardium showed lamellar necrosis,vacuolar degeneration,myocardial fibrosis and lamellar lysis of myocardial cells.In the control group,the myocardial cells were arranged orderly,a small number of fibroblasts,and the myocardial cell structure was clear.The myocardial fibrosis and degeneration in Yixintai Pill group and captopril group were lighter,and the muscle fibrosis and fibrous tissue hyperplasia were significantly reduced.Compared with the control group,AI values in the model group were significantly higher,while AI values in Yixintai Pill group and captopril group were significantly lower than those in the model group,and the differences were statistically significa
nt(P<0.05).Compared with the control group,the levels of p⁃Akt and p⁃GSK⁃3βin the model group decreased significantly.the levels of p⁃Akt and p⁃GSK⁃3βin the Yixintai Pill group and the captopril group were significantly higher than those in the model group,and the difference was statistically significant(P<0.05),while the difference was not significant(P>0.05)in the Yixintai Pill group and the captopril group.Conclusion:Yixintai Pill may protect cardiac function by up⁃regulating PI3K/Akt/GSK⁃3βsignaling pathway,inhibiting cell apoptosis and inhibiting ventricular remodeling.
[Key words] Yixintai Pill;Captopril;Cardiomyopathy;Cardiomyocyte apoptosis;Cardiac function
心力衰竭(heart failure,HF)是由于心脏损伤引起的心排血量减少不能满足机体代谢需要而引起的一系列综合征，临床表现为咳嗽㊁呼吸困难㊁倦怠和乏力等，在美国，每年有400亿美元用于HF[1,2]㊂HF是以心肌细胞坏死导致心脏功能障碍的特异性疾病，其主要特点心肌细胞肥大㊁坏死及纤维化导致射血动力不足，心脏功能不全㊁HF等[3]㊂文献报道称造成HF的主要原因有炎症感染㊁心肌细胞坏死㊁心肌能量代谢紊乱等，因此从上述因素寻HF的手段，成为当前医务工作者不断探寻的课题[4⁃6]㊂益心泰丸主要由黄芪㊁丹参㊁红花㊁泽泻㊁猪苓等中药组成，研究表明益心泰丸具有改善血流动力㊁抑制心室重构㊁减缓HF㊁抑制心肌凋亡㊁抑制炎症因子等作用，但其作用机制尚未见有报道[7,8]㊂在细胞凋亡过程中，磷脂酰肌醇3⁃激酶∕蛋白激酶B(PI3K/Akt)信号通路对相关蛋白的调节发挥关键作用，可将膜受体信号传递至细胞内，来实现维持细胞增殖和抑制细胞凋亡过程㊂作为Akt的底物，
糖原合成酶激酶⁃3β(GSK⁃3β)是调节细胞凋亡的关键元件[9]㊂本研究采用HDR诱导的HF大鼠为模型，从PI3K/Akt/GSK⁃3β信号通路探讨益心泰丸对ADR诱导的HF大鼠心功能的保护作用，从而为其临床应用提供理论支撑㊂
1 材料与方法
1.1 材料
1.1.1 试验动物 清洁级Wistar大鼠由湖南中医药大学实验动物中心提供，合格证号:SCXK(湘) 2009⁃0001㊂
1.1.2 主要试剂 阿霉素购自Sigma公司;TUNEL 试剂盒购自博士德生物公司;BCA蛋白浓度测定试剂盒㊁化学发光试剂盒购自广东锐博生物科技技术股份有限公司；兔抗鼠Akt㊁p⁃Akt㊁GSK⁃3β㊁P⁃GSK⁃3β㊁兔抗GAPDH以及山羊抗兔IgG采购自美国Abcam公司;IL⁃6㊁TNF⁃α检测试剂盒购自上海西唐生物科技有限公司;PRA㊁AngⅡ㊁ALD试剂盒购自尚柏生物医学技术有限公司㊂
1.2 方法
瑞利信道
1.2.1 模型构建和分组处理 实验前大鼠适应性饲1周，随机分为4组，每组15只，分别为空白对照组，模型组㊁益心泰丸组和开博通组，实验前禁食24h，腹腔注射2.5mg/kg ADR,48h后二次注射ADR(
2.5mg/kg)构建模型，彩超检测心功能障碍时提示模型构建成功，空白组和模型组给予等体积的生理盐水，益心泰丸组和开博通组分别灌胃给予相应药物5mg/kg，连续给药4周㊂
1.2.2 大鼠血浆内PRA㊁AngⅡ㊁ALD含量变化情况检测 给药4周后空腹尾部采血，采用PRA㊁Ang Ⅱ㊁ALD试剂盒检测各指标变化㊂
1.2.3 超声检査心脏结构的变化 给药4周后，麻醉大鼠，固定于手术台，心脏彩超检查心脏功能和心脏结构情况㊂记录左室收缩期(LVPWs)㊁舒张期后壁厚度(LVPWd)等数据㊂
1.2.4 HW/BW检测 大鼠处死后，打开胸腔暴露心脏，结扎取心脏，生理盐水洗净血液，吸水纸吸干，称取心脏重量，计算HW/BW㊂
1.2.5 HE染观察大鼠心肌组织的病理学改变 取新鲜心脏组织，生理盐水洗涤,10%中性甲酸缓冲液固定12h，梯度酒精脱水，二甲苯透明㊁浸蜡㊁铜质模具包埋，连续切片4μm的组织切片，二甲苯脱蜡㊁水化，经苏木精⁃伊红染,65℃2h，生理盐水冲洗，盐酸酒精分化,PBS洗涤，伊红染，梯度酒精脱水，中性树脂封片，显微镜下观察㊂
1.2.6 TUNEL染检测大鼠心肌细胞凋亡情况 将大鼠心肌细胞石蜡切片,3%H2O2浸洗3次, PBS洗涤3次,0.01mol/L TBS缓冲液冲洗,0.01 MTBS，加入蛋白酶K溶液工作液在30℃室温水解15min,PBS洗
涤3次，加入含2%H2O2的PBS反应10min,PBS洗涤；然后加入TUNNEL反应混合液，加封口膜在暗湿盒中反应60min，温度37℃,PBS
漂洗，加50μl 的conberter⁃POD，加封口膜在暗湿盒中反应1h，温度37℃,PBS 漂洗，然后加入DAB
20℃反应15min,PBS 漂洗，苏木素复染，梯度酒精脱水，二甲苯透明，中性树脂封片，光学显微镜下观察，凋亡阳性细胞呈棕黄，在光学显微镜下计数,5个高倍视野中凋亡阳性心肌细胞数量占总细胞数量为细胞凋亡阳性指数AI㊂
1.2.7 ELISA 法检测血清TNF⁃α和IL⁃6的表达 给药4周后尾部采血,2000r /min 离心10min，取上清按照ELISA 试剂盒说明书操作检测血清中TNF⁃α和IL⁃6水平㊂1.2.8
Western blot 检测Akt㊁p⁃Akt㊁GSK⁃3β㊁
P⁃GSK⁃3β 冻存的心肌组织加入RIPA 组织裂解液
中匀浆器打碎，冰浴5min 后，离心，离心条件:13000r /min,4℃，时间10min，获得上清液,BCA 蛋白定量试剂盒进行上清液中蛋白浓度的定量检测，用2倍电泳缓冲液稀释蛋白至相同浓度㊂10%
的聚丙烯酰胺凝胶电泳分离蛋白，用Tris /甘氨酸缓冲液将蛋白转移至PVDF 膜上,5%TBST 液中室温封闭2h，将PVDF 膜放入相应一抗稀释液(均为1∶1000)中孵育,4℃过夜㊂次日，将膜取出,TBST
液洗涤10min，加入辣根过氧化物酶标记的山羊抗兔IgG 二抗稀释液(均为1∶10000)，室温孵育2h，加入DAB 发光液，凝胶成像仪下读取读取灰度值，以GAPDH 作为内参，计算目的蛋白相对表达水平㊂
1.3 统计学分析 数据统计采用SPSS16.0软件，作图工具采用Graphpad5.01，组间比较采用t 检验,P <0.05表示差异具有统计学意义㊂
2 结果
lc谐振放大器2.1 益心泰丸对ADR 诱导HF 大鼠血浆内PRA㊁AngⅡ㊁ALD 含量的影响 如图1所示，模型组的PRA㊁AngⅡ㊁ALD 水平显著高于空白组,
差异具有
破门弹
图1 益心泰丸对ADR 诱导HF 大鼠血浆内PRA ㊁AngⅡ㊁
ALD 含量的影响
Fig.1 Effect of Yixintai Pill on plasma PRA ,AngⅡand
ALD contents in ADR⁃induced HF rats
Note:Compared with model group,*.P <0.05.
统计学意义(P <0.05)㊂益心泰丸组和开博通组PRA㊁AngⅡ㊁ALD 显著低于模型组，差异具有统计学意义(P <0.05)；益心泰丸组㊁开博通组差异无统计学意义(P >0.05)㊂
2.2 益心泰丸对ADR 诱导HF 大鼠心肌厚度的影响 模型组的LVPWs㊁LVPWd㊁IVSs㊁IVSd㊁HW /BW 显著高于空白组，差异具有统计学意义(P <0.05)，益心泰丸组和开博通组的LVPWs㊁LVPWd㊁IVSs㊁IVSd㊁HW /BW 显著低于模型组，差异具有统计学意义(P <0.05)，益心泰丸组㊁开博通组，差异无统计学意义(P >0.05)，见图2㊂
2.3 益心泰丸对ADR 诱导HF 大鼠心肌组织病理学的影响 模型组大鼠心肌呈片状坏死㊁空泡性变性㊁心肌纤维增多㊁心肌细胞片状溶解；空白组大鼠心肌细胞排列整齐㊁少量成纤维细胞㊁心肌细胞结构清晰；益心泰丸组和开博通组心肌纤维化㊁变性等较轻，肌纤维变性㊁纤维组织增生明显减少，见图3㊂
2.4 益心泰丸对ADR 诱导HF 大鼠心肌细胞凋亡的影响 TUNEL 染凋亡阳性心肌细胞核呈棕黄㊂与空白组相比，模型组AI 数值明显升高，益心泰丸组㊁开博通组与模型组相比AI 数值均明显下降更明显，差异均具有统计学意义(P <0.05)，见图4㊂
2.5
益心泰丸对ADR 诱导HF 大鼠心肌细胞TNF⁃α和IL⁃6的影响 模型组的TNF⁃α和IL⁃6显著高于空白对照组，差异具有统计学意义(P <0.05)，益心泰丸组和开博通组的TNF⁃α和IL⁃6水平显著低于模型组，差异具有统计学意义(P <0.05)，益心泰丸组㊁开博通组差异无统计学意义
(P >0.05)，见图5㊂
2.6 益心泰丸对ADR 诱导HF 大鼠心肌组织Akt㊁p⁃Akt㊁GSK⁃3β㊁P⁃GSK⁃3β的影响 与空白组相比，模型组p⁃Akt㊁P⁃GSK⁃3β水平明显下降，益心泰丸组和开博通组的p⁃Akt㊁P⁃GSK⁃3β显著高于模型组，差异具有统计学意义(P <0.05)，益心泰丸组㊁开博通组差异无统计学意义(P >0.05)，见图
6㊂
图2 益心泰丸对ADR 诱导HF 大鼠心肌厚度的影响Fig.2 Effect of Yixintai Pill on myocardial thickness of
ADR⁃induced HF rats
Note:Compared with model group,*.P <0.05.
图3 益心泰丸对ADR 诱导HF 大鼠心肌组织病理学的
影响
Fig.3 Effect of Yixintai Pill on myocardial histopathology
of ADR⁃induced HF rats
Note:A.Blank group;B.Model group;C.Captopril group;D.Yixintai
Pill
group.
图4 TUNEL 染检测益心泰丸对ADR 诱导HF 大鼠心
肌心肌细胞凋亡的影响
Fig.4 TUNEL staining was used to detect effect of Yixintai
Pill on myocardial cell apoptosis induced by ADR in HF rats
Note:A.Blank group;B.Model group;C.Captopril group;D.Yixintai Pill
group;compared with model group,*.P <0.05;compared with blank group,#.P <0.05.
3 讨论
益心泰丸具有增强机体免疫㊁利尿㊁保肝㊁降压㊁扩张冠状动脉㊁改善心脏功能，调整心律，改善微循环等作用[10]㊂本研究采用ADR 构建HF 模型，观察益心泰丸HF 的效果，结果显示益心泰丸能够明显降低HF 模型大鼠血浆内PRA㊁AngⅡ㊁ALD 的含量，证明益心泰丸可抑制RAAS 过度激活保护心肌细胞，改善心脏功能㊂国内学者杨明等[11]研究表明益心泰丸能能够显著降低HF 模型大鼠血浆内PRA㊁AngⅡ㊁ALD 的含量，与本文研究结果一致㊂
HF 是由于心肌细胞坏死导致心脏功能障碍,
严重危害人们身体健康的一种疾病，其特点主要以心脏纤维坏死㊁心脏射血动力不足㊁心脏功能不全等
症状为主[12]㊂文献报道称HF 最先出现左心室功能损害，随着病情的发展不断恶化影响其他心肌结
构与功能，最终引起不可逆的心力衰竭[13]㊂
本研究
图5 益心泰丸对ADR 诱导HF 大鼠心肌细胞TNF⁃α和
IL⁃6的影响
Fig.5 Effect of Yixintai Pill on TNF⁃αand IL⁃6in myoc⁃
ardial cells of HF rats induced by ADR
Note:Compared with blank group,#.P <0.05;compared with model
group,*.P <0.
05.
图6 益心泰丸对ADR 诱导HF 大鼠心肌组织Akt ㊁p⁃
Akt ㊁GSK⁃3β㊁p⁃GSK⁃3β的影响
Fig.6 Effect of Yixintai Pill on myocardial Akt ,p⁃Akt ,
GSK⁃3β,p⁃GSK⁃3βinduced by ADR in HF rats
Note:Compared with model group,*.P <0.05;compared with blank
group,#.P <0.05.
中的超声结果显示模型组的LVPWs㊁LVPWd㊁IVSs㊁IVSd㊁HW /BW 显著高于空白对照组，提示心脏的左心室结构出现了损害，而益心泰丸组的LVPWs㊁
LVPWd㊁IVSs㊁IVSd 显著低于模型组，差异具有统计学意义(P <0.05)，说明益心泰丸保护ADR 大鼠的心脏功能㊂
HF 发病机制尚不明确，文献报道称，心肌细胞凋亡㊁心室重构在HF 的发生发展中起重要作用，是HF 发生重要因素之一，阻断心肌细胞凋亡可以降低HF 的发病率，延缓HF 的发展速度，改善心脏各
项功能[14,15]㊂本研究HE 染结果显示模型组大鼠心肌呈片状坏死㊁空泡性变性㊁心肌纤维增多㊁心肌细胞片状溶解，提示HF 大鼠的心脏细胞结构发生明显改变，而益心泰丸可以使心肌纤维化变性较轻，减少纤维组织增生㊂既往研究结果显示益心泰丸可以明显抑制心肌梗死模型大鼠心肌细胞凋亡[16]㊂
本研究中TUNNEL 染结果显示HF 组大鼠心肌细胞凋亡明显，凋亡指数明显高于空白组，口服益心泰丸后，心肌细胞凋亡指数明显下降㊂
研究表明PI3K/Akt/GSK⁃3β信号通路的活化是
心室重构的重要信号转导通路之一，该信号通路激活
与心肌细胞凋亡密切相关[17]㊂本研究结果显示与空白组相比，模型组p⁃Akt㊁p⁃GSK⁃3β水平明显下降，益
心泰丸组和开博通组的p⁃Akt㊁p⁃GSK⁃3β显著高于模
型组，差异具有统计学意义(P<0.05)，益心泰丸组㊁
开博通组相比，差异无统计学意义(P>0.05)，从而提
示PI3K/Akt/GSK⁃3β信号通路参与了HF的发生发
展，采用益心泰丸处理后,p⁃Akt㊁p⁃GSK⁃3β水平明显
升高，说明益心泰丸可能是通过上调PI3K/Akt/GSK⁃3β信号通路来保护HF的心脏功能㊂
综上所述，益心泰丸可能通过上调PI3K/Akt/ GSK⁃3β信号通路，抑制细胞凋亡，抑制心室重构，从而保护心脏功能㊂
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[收稿2019⁃07⁃10 修回2019⁃11⁃12]生产圆珠笔
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