ｈｔｔｐ：／／ＸＢＹＺ．ｃｂｐ
ｔ．ｃｎｋｉ．ｎｅｔ经释放总药量的８５％，４８ｈ内几乎释放完全
。
图４ＲＴ－
ＳＬＮ释药曲线Ｆｉｇ．４Ｔｈｅ ｒｅｌｅａｓｅ ｐ
ｒｏｆｉｌｅ ｏｆ ＲＴ－ＳＬＮｓ３
讨论
固体脂质纳米粒的制备方法很多，主要有高压乳匀
法、溶剂扩散法、微乳液法、薄膜超声分散法和高温乳化－低
温固化法等［
１０－
１１］。本研究结合实验室条件采用薄膜－超声法制备芦丁固体脂质纳米粒，并对按最优处方制备的纳米粒的外观形态、粒径、电位、包封率、体外释药特性进行评价，
表明薄膜－超声法适合制备芦丁固体脂质纳米粒。由于芦丁脂溶性和水溶性都较差，正交设计优化处方中考察了不同质量浓度的聚山梨酯－８０和聚乙二醇－４００作为乳化剂增加芦丁的溶解度，形成脂质纳米粒的过程中聚山梨酯－８０、聚乙二醇－４００和大豆卵磷脂形成一层包裹硬脂酸的膜，芦丁可以浓集在这层乳化膜内，有效提高芦丁固体脂质纳米粒的包封率。正交设计优化处方所制备的芦丁固体脂质纳米粒，平均包封率为８６．３１％，平均粒径为１９５．８±１１ｎｍ。脂质
纳米粒具有巨大的比表面积，
可显著改善芦丁在消化液中的溶解度；
具有较小的粒径、良好的生物相容性，脂溶性高，能较好地黏附于胃肠道壁，延长药物在胃肠道停留时间，增加芦丁的吸收。 芦丁固体脂质纳米粒混悬液释药过程包括快释
和慢释两部分，前１２ｈ属于快释过程，释放了全部药量约４０．４１％，这是由于芦丁固体脂质纳米粒中游离的芦丁和吸附在纳米粒表面的芦丁，在漏槽的条件下导致药物发生快释过程。随着纳米粒两侧质量浓度差的增大，骨架型的固体脂质纳米粒缓慢释放，７２ｈ时，其累积释放率达到８７．３２％。参考文献：
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庞广昌．芦丁对现代文明病的作用［Ｊ］．食品科学，２０１３，３４（７）：３０７－
３０８．［２］ 孟祥颖，郭良，李玉新，等．芦丁的来源用途及提取纯化方法［Ｊ］．长春中医学院学报，２００３，１９（２）：６１－６４．［３］ 严佳栋．
芦丁固体脂质纳米粒制剂在大鼠体内的药代动力学研究［Ｊ］．时珍国医国药，２０１２，２３（１１）：２９０７－２９０８．［４］ 刘少彬，木纤维袜子
胡海洋，赵秀丽，等．长春西汀固体脂质纳米粒的制备及其性质考察［Ｊ］．沈阳药科大学学报，２０１０，２７（５）：３３５－
３３８．［５］ 张小飞，
邢传峰，果秋婷．川陈皮素固体脂质纳米粒的制备［Ｊ］．中成药，２０１４，３６（９）：１８５７－１８６１．［６］ 毕茹．
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刘广，廖迎，等．熊果酸脂质体的制备及体外释放特性考察［Ｊ］．中国实验方剂学杂志，２０１３，１９（２）：２８－３１．［８］ 陆云华，
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５．［９］ 冷福建．
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１９９．［１１
］李燕真，王炜．吡拉西坦固体脂质纳米粒的制备和脑靶向性研究［Ｄ］．郑州：河南大学，２００７．
（收稿日期：２０１５－０３－
赵 婷１，余晓娟２，耿东升３＊（１．新疆医科大学，乌鲁木齐 ８３００５４；２．新疆军区第五干休所，乌鲁木齐 ８３０００２；３．
新疆军区联勤部药品仪器检验所，乌鲁木齐 ８３００６３
）摘要：目的 利用光纤药物溶出度仪（ＦＯＤＴ－６０１）实时测定非诺贝特片（胶囊）的溶出度，并通过比较溶出曲线评价其制剂工艺和内在质量的差异。方法 采用ＦＯＤＴ－６０１仪，以《中国药典》２０１０年版规定的溶出度测定条件实时监测非诺贝特制剂的溶出曲线；并采用直观分析、Ｗｅｉｂｕｌｌ分布模型拟合以及ｆ２相似因子法比较不同剂型、不同厂家、不同批号间的溶出曲线。结果 《中国药典》２０１０年版规定非诺贝特片及胶囊溶出度标准是：６０ｍｉｎ时取样，其限度为标示量的６０％，所选的所有药物均在２０ｍｉｎ时就满足其限度规定。非诺贝特片与胶囊原创厂家的溶出行为较为一致，但国产厂家的非诺贝特片与胶囊溶出行为不一致；非诺贝特片国产厂家的溶出行为与原创厂家溶出行为差异较大，但非诺贝特胶囊国产厂家的溶出行为与原创厂家溶出行为较为一致；Ｗｅｉｂｕｌｌ分布模型拟合法和ｆ２相似因子法评价结果基本一致。结论 用ＦＯＤＴ－６０１仪测定非诺贝特制剂，操作简单，得到的数据信息完整，其溶出曲线用Ｗｅｉｂｕｌｌ分布模型或ｆ２相似因子法评价均可。
关键词：非诺贝特片；非诺贝特胶囊；溶出曲线；光纤溶出度实时测定法
ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ
．ｉｓｓｎ．１００４－２４０７．２０１５．０３．０１６中图分类号：Ｒ９４４ 文献标志码：Ａ 文章编号：１００４－２４０７（２０１５）０３－０２７０－
０５０
７２西北药学杂志 ２０１５年５月 第３０卷 第３期
ｈｔｔｐ：／／ＸＢＹＺ．ｃｂｐ
ｔ．ｃｎｋｉ．ｎｅｔＩｎ ｖｉｔｒｏ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ ｏｆ Ｆｅｎｏｆｉｂｒａｔｅ Ｔａｂｌｅｔｓ ａｎｄ Ｃａｐ
ｓｕｌｅｓＺＨＡＯ Ｔｉｎｇ１，ＹＵ Ｘｉａｏｊｕａｎ２，ＧＥＮＧ Ｄｏｎｇｓｈｅｎｇ３
＊（１．Ｘｉｎｊｉａｎｇ
Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｕｒｕｍｑｉ ８３００５４，Ｃｈｉｎａ；２．ｔｈｅ
Ｆｉｆｔｈ ＲｅｔｉｒｅｄＣａｄｒｅｓ ｏｆ Ｘｉｎｊｉａｎｇ Ｍｉｌｉｔａｒｙ Ｒｅｇｉｏｎ；２．Ｘｉｎｊｉａｎｇ Ｍｉｌｉｔａｒｙ Ｒｅｇｉｏｎ Ｌｉａｎｑｉｎｂｕ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｕｒｕｍｑｉ ８３００６３，Ｃｈｉｎａ）Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ Ｔｈｅ ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ ｏｆ Ｆｅｎｏｆｉｂｒａｔｅ Ｔａｂｌｅｔｓ ａｎｄ Ｃａｐｓｕｌｅｓ ｗｅｒｅ ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ ｗｉｔｈ ｆｉｂｅｒ ｏｐｔｉｃ ｍｅｄｉｃａｍｅｎｔｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ ｒａｔｅ ｒｅａｌ ｔｉｍｅ ｔｅｓｔ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ（ＦＯＤＴ－６０１），ａｎｄ ｉｔｓ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｐｒｏｃｅｓｓ ａｎｄ ｉｎｎｅｒ ｑｕａｌｉｔｙ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ ｗｅｒｅ ｅｖａｌｕａｔｅｄｔｈｒｏｕｇｈ ｔｈｅ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ ｃｕｒｖｅｓ．Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｔｈｅ ＦＯＤＴ－６０１ｍｅｔｅｒ ｔｏ ｒｅａｌ－ｔｉｍｅ ｍｏｎｉｔｏｒ ｗａｓ ｕｓｅｄ ｔｏ ｄｅｔｅｒｍｉｎｅ ｔｈｅｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ ｏｆ ｆｅｎｏｆｉｂｒａｔｅ ｕｎｄｅｒ ｔｈｅ ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ ２０１０．Ｖｉｓｕａｌ ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｗｅｉｂｕｌｌｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｍｏｄｅｌ ｆｉｔｔｉｎｇ ａｎｄ ｆ２ｓｉｍｉｌａｒｉｔｙ ｆａｃｔｏｒ ｍｅｔｈｏｄ ｗｅｒｅ ｕｓｅｄ ｔｏ ｅｖａｌｕａｔｅ ｔｈｅ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｔｙｐｅｓ，ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｍａｎｕｆａｃ
ｔｕｒｅｒｓ，ａｎｄｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｂａｔｃｈｅｓ′ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ ｃｕｒｖｅｓ．Ｒｅｓｕｌｔｓ Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ ２０１０ｅｄｉｔｉｏｎ ｒｅｑｕｅｓｔｓ ｔｈｅ ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｓ ６０％ｏｆ ｔｈｅ ｌａｂｅｌｅｄａｍｏｕｎｔ ａｔ ６０ｍｉｎ．Ａｌｌ ｄｒｕｇｓ ｔｅｓｔｅｄ ｍｅｔ ｔｈｅ ｓｐｅｃｉｆｉｅｄ ｌｉｍｉｔｓ ａｔ ｔｈｅ ｔｉｍｅ ｏｆ ２０ｍｉｎ．Ｆｅｎｏｆｉｂｒａｔｅ Ｔａｂｌｅｔｓ ａｎｄ Ｃａｐｓｕｌｅｓ ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎｂｅｈａｖｉｏｒ ｏｆ ｔｈｅ ｏｒｉｇｉｎａｌ ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅｒ ｗａｓ ｃｏｎｓｉｓｔｅｎｔ，ｂｕｔ ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ ｂｅｈａｖｉｏｒ ｏｆ Ｆｅｎｏｆｉｂｒａｔｅ Ｔａｂｌｅｔｓ ａｎｄ Ｃａｐｓｕｌｅｓ ｆｏｒ ｄｏｍｅｓｔｉｃｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅｒｓ ｗａｓ ｉｎｃｏｎｓｉｓｔｅｎｔ．Ｆｅｎｏｆｉｂｒａｔｅ Ｔａｂｌｅｔｓ ｏｆ ｏｒｉｇｉｎａｌ ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅｒ ａｎｄ ｄｏｍｅｓｔｉｃ ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅｒｓ ｗｅｒｅ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ．Ｔｈｅｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ Ｗｅｉｂｕｌｌ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｍｏｄｅｌ ｆｉｔｔｉｎｇ ａｎｄ ｆ２ｓｉｍｉｌａｒｉｔｙ ｆａｃｔｏｒ ｍｅｔｈｏｄ ｗｅｒｅ ｂａｓｉｃａｌｌｙ ｉｄｅｎｔｉｃａｌ．Ｃｏｎｃｌｕｔｉｏｎ ＵｓｉｎｇＦＯＤＴ－６０１ｍｅｔｅｒ ｔｏ ｍｅａｓｕｒｅ ｔｈｅ ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ ｏｆ ｆｅｎｏｆｉｂｒａｔｅ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｉｓ ｓｉｍｐｌｅ，ａｎｄ ｔｈｅ ｄａｔａ ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｉｓ ｃｏｍｐｌｅｔｅ．Ｔｈ
ｅ ｅｖａｌｕａ－ｔｉｏｎ ｏｆ ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ ｃｕｒｖｅ ｗｉｔｈ ｔｈｅ Ｗｅｉｂｕｌｌ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｍｏｄｅｌ ｉｓ ｓａｍｅ ｔｏ ｔｈｅ ｆ２ｓｉｍｉｌａｒｉｔｙ
ｆａｃｔｏｒ ｍｅｔｈｏｄ．Ｋｅｙ
ｗｏｒｄｓ：Ｆｅｎｏｆｉｂｒａｔｅ Ｔａｂｌｅｔｓ；Ｆｅｎｏｆｉｂｒａｔｅ Ｃａｐｓｕｌｅｓ；ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ ｃｕｒｖｅ；ｏｐｔｉｃａｌ ｆｉｂｅｒ ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ ｒｅａｌ－ｔｉｍｅ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ基金项目：新疆维吾尔自治区自然科学基金（编号：
２０１３２１１Ａ１１９
）作者简介：赵婷，女，硕士研究生
＊
通信作者：耿东升，男，主任药师
非诺贝特（
ｆｅｎｏｆｉｂｒａｔｅ）为第二代苯氧芳酸类药物，与吉非贝齐、苯扎贝特同属于贝特类调脂药物，于１９９８年在美国开始上市，
在临床上得到了广泛应用［１］
。非诺贝特片（胶囊）的体外溶出度检测是评价
其临床疗效的重要指标之一，本实验采用光纤药物溶出度实时测定仪（ｆｉｂｅｒ－ｏｐ
ｉｃ ｉｎ ｓｉｔｕｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ ｔｅｓ－ｔｉｎｇ
桉树专用肥，ＦＯＤＴ）［２－
３］对不同厂家、不同批号的非诺贝特片与胶囊在线实时监测，旨在探讨《中国药典》２０１０年版有关非诺贝特片和胶囊溶出限度的合理性及溶出行为的评价方法，以期为其仿制药的质量控制提供理论依据。
１ 仪器与试药１．１ 仪器 光纤药物溶出度实时测定仪（ＦＯＤＴ－６０１，新疆富科思分析仪器有限公司）；梅特勒电子天平（ＡＧ２８５，梅特勒－托利多仪器（上海）有限公司）；紫外分光光度仪（ＵＶ－２４５０，日本岛津制作所）。１．２ 试药 非诺贝特对照品（中国食品药品检定
研究院提供，批号１００７３３－２００４０１，含量９９．９％）；进口非诺贝特片（法国利博福尼制药公司，规格０．１６ｇ，批号１９８７７，标注为Ａ）；国产非诺贝特片（上海信宜万象药业股份有限公司，规格０．１ｇ，批号１１０５０４，１１０６０２，０９１２０９０２，标注为Ｂ１，Ｂ２，Ｂ３；江苏神龙药业有限公司，规格０．１ｇ，批号１１０９０７，标注为Ｃ）
；进口非诺贝特胶囊（法国利博福尼制药公司，规格０．２ｇ，批号１８８５８，１９２８５，２０２７１，标注为Ｄ１，Ｄ２，Ｄ３）；国产非诺贝特胶囊（广东先强药业有限公司，规格０．１ｇ，批号１２０８０４，１３０１０５，１３０１０７，标注为Ｅ１，Ｅ２，Ｅ３；北京京丰制药有限公司，规格０．１ｇ，批号１２０９０１，１３０１０２，１３０４０３，标注为Ｆ１，Ｆ２，Ｆ３）
；溶出用水为经脱气的蒸馏水；其他试剂均为分析纯。２ 方法与结果２．１ 储备液的制备 分别精密称取非诺贝特对照品１５０．００，２００．０３，２９５．９４和３２０．０８ｍｇ，置于２５０ｍＬ量瓶中，加少量无水乙醇溶解，加溶出介质［１０ｇ·Ｌ－１的十二烷基硫酸钠溶液（ＳＤＳ）］稀释定容至刻度，摇匀，依此得到质量浓度为０．６００ ０，０．８０１ ２，１．１８３ ８和１．２８０ ３ｍｇ
·ｍＬ－１的储备液。２．２ 检测波长及光程的选择 称取非诺贝特对照品约１６．６４４ｍｇ，加少量无水乙醇溶解，加入１０ｇ·Ｌ－１的ＳＤＳ稀释至５０ｍＬ，吸取２５ｍＬ，用１０ｇ·Ｌ－１
的ＳＤＳ稀释至５０ｍＬ，相当于非诺贝特片溶出１０４．０２％时的质量浓度，以１０ｇ·Ｌ－１的ＳＤＳ为空白，于ＵＶ－２４５０上扫描其紫外吸收光谱，结果显示，在２０６和２９０ｎｍ处有强吸收峰，在５５０ｎｍ处无吸收。考虑到ＦＯＤＴ仪的波长范围为２２０～６００ｎｍ，选择２９０ｎｍ作为测定波长，５５０ｎｍ作为参比波长（参比波长可消除溶液中辅料的干扰）。根据Ｌ－Ｂ定律和仪器有效吸光度范围，
选择２ｍｍ规格探头。２．３ 溶出度实验条件 按照《中国药典》２０１０年版（二部）规定的非诺贝特片（胶囊）溶出度测定条件：采
１
７２西北药学杂志 ２０１５年５月 第３０卷 第３期
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ｔ．ｃｎｋｉ．ｎｅｔ用桨法；转速：１００ｒ·ｍｉｎ－１
（非诺贝特片），１２０ｒ·ｍｉｎ－１
（非诺贝特胶囊）；溶出介质：１０ｇ·Ｌ－１的十二烷基硫酸钠溶液（取１０ｇ十二烷基硫酸钠，
加水至１ ０００ｍＬ）；溶出体积：１
０００ｍＬ；温度：３６．５～３７．５℃。２．４ 标准曲线的建立 精密量取２．１项下对照品储
备液适量，分别用１０ｇ·Ｌ－１的ＳＤＳ稀释，制成含非诺贝特约２０～２５０μｇ
·ｍＬ－１的不同质量浓度的系列标准溶液，摇匀。将该系列标准溶液分别加入１～６号１０ｍＬ烧杯中，六根光纤探头同时浸入标准溶液中，扫描系列标准溶液得到吸收光谱，并采集得到在各通道测定各组溶液的吸光度，以溶出百分比Ｃ与吸光度Ａ进行线性回归，结果见表１。结果表明，在２０～２５０μｇ
·ｍＬ－１范围内线性关系良好。表１ 实时测定线性方程及相关系数
Ｔａｂ．１Ｔｈｅ ｒｅａｌ－ｔｉｍｅ ｅｑ
ｕａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔｓ（ｎ＝７
）样品规格／ｇ线性方程
ｒ
非诺贝特片
０．２ Ｃ＝２．０＋１６８．０Ａ ０．９９９ ９０．１
Ｃ＝２．３＋３１３．９Ａ ０．９９９
８非诺贝特胶囊
０．１６ Ｃ＝０．４＋１３７．６Ａ ０．９９９ ９０．１
Ｃ＝１．７＋２６４．６Ａ ０．９９９
９２．５ 精密度实验 分别配制相当于不同规格非诺贝特片（胶囊）溶出３０％，５０％和８０％的系列非诺贝特对照品溶液，采用ＦＯＤＴ－６０１仪测定，于１，４，７，９和１２ｈ时，测定日内精密度，其ＲＳＤ分别为１．０２％，
０．８７％和１．２３％（ｎ＝６），说明仪器的精密度较高，实验数据可靠。
２．６ 回收率实验 分别将Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ各１片（
粒），溶于１
０００ｍＬ的１０ｇ·Ｌ－１的ＳＤＳ中，从中精密吸取２５ｍＬ，置于１００ｍＬ量瓶中，相当于溶出２５％。分别精密加入溶出百分率为：①５６．０５％，７５．５５％和９５．０４％；②５６．０８％，７６．１１％和９６．１４％；③５３．２７％，７３．９８％和９４．７０％；④５４．００％，７５．００％和９６．００％的非诺贝特对照品，用ＦＯＤＴ－６０１测定，并计算回收率。结果平均回收率分别为９５．８６％，９６．８４％，９７．４４％和９７．３９％；ＲＳＤ值分别为１．１０％，
１．５５％，０．８５％和０．４０％（ｎ＝６）。２．７ 溶出过程的测定及溶出曲线的直观分析 采用
动静压主轴ＦＯＤＴ－６０１仪，照２．３项下溶出度实验参数，测定非诺贝特片和胶囊的实时溶出曲线及数据。记录５，１０，１５，２０，３０，４５和６０ｍｉｎ的药物累积溶出百分率，
结果见表２，并以取样时间（ｔ）－平均累积溶出量（％）做图，结果见图１，直观比较非诺贝特同一剂型不同厂家、不同规格和不同剂型的药物溶出曲线类型（形状）。结果发现：非诺贝特片原创厂家溶出速度明显快于国产厂家（Ａ厂家片剂１８ｍｉｎ累积药物溶出量达到了１００％，Ｂ和Ｃ厂家片剂６０ｍｉｎ累积药物溶出量才达到１００％，Ａ片溶出曲线类似“厂”型，反映开始溶出早，溶出快，短时间即可达到基本溶出，Ｂ和Ｃ片类似“
弧”型，反映溶出缓慢，短时间不能达到基本溶出）；非诺贝特胶囊原创厂家溶出速度与国产厂家具有一致性（Ｄ、Ｅ和Ｆ厂家的制剂经３０ｍｉｎ累积药物溶出量均达到１００％，Ｄ、Ｅ和Ｆ胶囊溶出曲线类似“Ｓ”型，反映开始溶出有迟滞，之后较快溶出）；同一个厂家不同批号药品的溶出速度差异较小，溶出曲线形状具有一致性。
表２ 不同厂家生产的非诺贝特片和胶囊的平均累积溶出百分率
Ｔａｂ．２Ｔｈｅ ａｖｅｒａｇｅ ｃｕｍｕｌａｔｉｖｅ ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ ａｍｏｕｎｔ ｏｆ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅｒ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｆｅｎｏｆｉｂｒａｔｅ Ｔａｂｌｅｔｓ ａｎｄ Ｃａｐ
ｓｕｌｅｓ（ｘ±ｓ，ｎ＝７）厂家不同厂家生产的非诺贝特片和胶囊不同时间（ｍｉｎ）的平均累积溶出百分率（％）
５ １０ １５ ２０ ３０ ４５ ６０Ａ
１４．９±１．７ ５４．８±３．０ ８８．９±３．４ １０４．９±１．８ １１３．０±２．８ １１３．３±１．９ １１３．４±２．２Ｂ１ ２５．６±０．７ ４３．７±１．０ ５５．３±１．８ ６３．８±２．１ ７７．０±２．７ ８９．３±３．４ ９７．９±１．５Ｂ２ ２５．
屋顶融雪装置５±１．６ ４５．３±１．５ ５７．０±１．３ ６４．２±２．３ ７７．８±１．４ ９０．５±１．６ ９９．３±１．８Ｂ３ ２９．８±１．３ ４６．５±１．７ ５７．９±２．０ ６５．６±２．４ ７６．９±２．９ ８９．３±３．０ ９８．０±０．８Ｃ ３０．６±２．２ ４９．２±２．９ ６１．１±２．９ ６９．６±３．５ ８０．４±４．４ ９２．０±４．９ ９９．５±１．９Ｄ１ １３．７±２．５ ４７．８±７．７ ７０．７±５．６ ８３．０±３．９ ９５．７±２．６ １０４．４±２．２ １０９．７±２．１Ｄ２ １４．４±１．８ ５３．１±２．０ ７４．８±２．１ ８５．７±２．０ ９７．２±１．７ １０５．０±１．７ １０９．１±１．８Ｄ３ １８．９±３．７ ６０．４±３．７ ８３．２±２．３ ９４．１±２．０ １０４．３±１．９ １１０．９±１．９ １１３．５±１．５Ｅ１ ３．４±０．６ ３０．３±８．６ ７１．０±８．４ ９５．１±３．８ １０８．８±１．９ １１１．５±２．１ １１２．１±１．８Ｅ２ ４．５±０．９ ４０．９±９．３ ７１．１±６．８ ８７．４±４．０ １００．０±２．４ １０５．９±２．３ １０８．０±２．１Ｅ３ ９．１±１．８ ５２．１±６．８ ８２．３±５．０ ９３．６±４．７ １０２．６±４．３ １０７．２±３．９ １０９．１±３．５Ｆ１ １３．３±２．６ ５６．０±４．４ ８１．９±２．２ ９３．６±２．７ １０２．０±２．４ １０６．５±３．２ １０９．３±２．８Ｆ２ １３．５±３．３ ５２．８±５．５ ７８．４±２．９ ９０．４±２．５ １０１．７±２．１ １０７．１±１．５ １０８．６±１．９Ｆ３
１２．７±２．５
５１．３±８．５
７６．９±４．３
８８．６±３．１
９９．３±２．６
１０５．０±２．９
１０７．０±２．２
２
７２西北药学杂志 ２０１５年５月 第３０卷 第３期
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ｔ．ｃｎｋｉ．ｎｅ
ｔ图１ 不同厂家、不同剂型、不同批号非诺贝特片与胶囊的溶
出曲线比较Ｆｉｇ．１Ｃｏｍｐ
ａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｆｅｎｏｆｉｂｒａｔｅ ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ ｃｕｒｖｅ ｏｆ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｔｙｐ
ｅｓ，ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅｒｓ，ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｂａｔｃｈｅｓ２．８ 非诺贝特片与胶囊溶出曲线、
溶出参数的评价和比较
２．８．１ Ｗｅｉｂｕｌｌ分布模型拟合与参数提取 根据
Ｗｅｉｂｕｌｌ分布模型［４］
引道结构图，计算体外溶出参数ｔ５０（溶出５０％的时间），ｔｄ（药物溶出６３．２％的时间），ｍ（形状参数），并对其进行独立设计资料的ｔ检验，结果见表３
。结果：非诺贝特片国产厂家开始溶出无时间迟滞，其余厂家制剂开始溶出均有时间迟滞。不同厂家非诺贝特胶囊的ｍ（形状参数），ｔｄ（ｍｉｎ）和ｔ５０（ｍｉｎ）值差异均无统计学意义（Ｐ＞０．０５）；不同剂型的非诺贝特片和胶囊的原创厂家的ｍ（形状参数），ｔｄ（ｍｉｎ）和ｔ５０（ｍｉｎ）值差异均无统计学意义（Ｐ＞０．０５
）；非诺贝特片原创厂家和国产厂家的ｍ（形状参数），ｔｄ（ｍｉｎ）和ｔ５０（ｍｉｎ）值差异均有统计学意义（Ｐ＜０．０５）；国产厂家的非诺贝特片和胶囊的ｍ（形状参数），ｔｄ（ｍｉｎ）和ｔ５０（ｍｉｎ）值差异均有统计学意义（Ｐ＜０．０５
）。表３ 非诺贝特片（胶囊）体外溶出参数
Ｔａｂ．３Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ ｏｆ Ｆｅｎｏｆｉｂｒａｔｅ Ｔａｂｌｅｔｓ（Ｃａｐ
ｓｕｌｅｓ）ｉｎ ｖｉｔｒｏ（ｘ±ｓ，ｎ＝１４
）厂家τ／ｍｉｎ ｍ ｔ０ｔ５０／ｍｉｎ ｔｄ／ｍｉｎ Ｒ
２
Ａ ３．５１８ １．２９６ １１．７９０ ９．８２４ １２．６１２ ０．９３７Ｂ１ ０
０．８９６ １４．１０８ １０．９１４ １９．７４０ ０．９９９Ｂ２ ０．０６８ ０．８６９ １３．３０３ １０．９７３ １８．９４１ ０．９９８Ｂ３ ０ ０．８１５ １３．５５０ １０．２８１ １８．６２１ ０．９９９Ｃ ０．０４７ ０．８４６ １２．４９７ １
０．６４７ １６．０８５ ０．９９５Ｄ１ ３．１６５ １．１３１ １３．４８６ １１．４３０ １５．０８５ １．０００Ｄ２ ３．５９３ １．０３９ ９．１３８ ９．６８９ １２．３８５ １．０００Ｄ３ ２．３１３ １．３９１ １８．７１４ ８．６３９ １１．７６２ ０．９９５Ｅ１ ５．０００ １．０００ ２７．７２７ １２．３５６ １４．７２４ ０．９２７Ｅ２ ３．８２９ １．４５１ ２６．７８６ １１．６２５ １４．２８３ １．０００Ｅ３ ３．２６５ １．５０９ ２４．１０６ １０．３３８ １２．２３５ ０．９９８Ｆ１ ２．９８２ １．３９４ １８．５３４ １０．１９８ １２．２７３ ０．９９９Ｆ２ ２．８２１ １．３６６ １９．８１９ １０．８７８ １３．３２５ ０．９９８Ｆ３
３．１８５
１．２６２
１５．６１７
１１．７６３
１３．５５６
１．０００
注：τ为位置参数，也称滞留时间，τ＝０时，说明药物制剂溶出无时间延滞，τ＞０时，说明溶出有时间延迟；ｍ为形状参数，决定所拟合曲线的形状；ｔ０称为尺度参数，
表示时间的尺度。２．８．２ 相似因子ｆ２评价溶出曲线的相似性 实验
通过对各时间点变异系数的比较，受试制剂与参比制剂在各时间点均满足以下要求：除０时外，第１个时间点的变异系数未超过２０％，从第２个时间点至最后１个时间点溶出结果的变异系数未超过１０％；参比制剂与受试制剂含量差异未超过５％。因此，可以使用ｆ２相似因子法作为模型比较其溶出曲线相似性，并以ｆ２因子在５０～１００范围内则溶出曲线相似为标准。分别以Ａ和Ｄ为参比制剂，按２．７项下的实验方法，选取５，１０，１５和２０ｍｉｎ的溶出数据，
采用ｆ２相似因子法
［５］
对供试厂家药品Ｂ、Ｃ、Ｅ和Ｆ进行统计分析和比较，结果见表４。
由于非诺贝特片的原研厂制剂Ａ在１５ｍｉｎ以
内平均溶出率达８５％以上，则无需进行曲线比较，而此时，仿制制剂亦应满足此条件，但经测定，仿制制剂Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３和Ｃ在１５ｍｉｎ以内平均溶出率均未达到
８５％以上，
可见非诺贝特片的两个国产厂家的溶出过程与原研厂家的溶出过程不相似。非诺贝特胶囊的原研厂制剂Ｄ在１５ｍｉｎ内平均溶出率未达８５％以上，
则需进行溶出过程比较。同一剂型不同厂家对比发现：非诺贝特胶囊原创厂家和国产制剂的溶出曲线相似（只有Ｅ１与原创厂家的溶出曲线不相似，考虑到批间差异，可忽略）；不同剂型对比结果发现：非诺贝特片和胶囊的原创厂家溶出曲线相似，国产厂家溶出曲线不相似。
３
７２西北药学杂志 ２０１５年５月 第３０卷 第３期
表４ 不同时间点的累积溶出率的相似因子的统计结果
Ｔａｂ．４Ｔｈｅ ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ｃｕｍｕｌａｔｉｖｅ ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ ｒａｔｅ ｂｙ ｓｉｍｉｌａｒ ｆａｃｔｏｒｓ ａｎａｌｙｓｉｓ ａｔ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｔｉｍｅ ｐｏｉｎｔｓ厂家Ｑ值ｆ２值相似性Ｑ值ｆ２值相似性Ｄ－Ｅ１ ７８４．８ ４２．６ 不相似Ｂ３－Ｅ１ ２ ００１．３ ３２．５不相似Ｄ－Ｅ２ ３１６．６ ５２．４相似Ｂ３－Ｅ２ １ ３２０．９ ３７．０不相似Ｄ－Ｅ３ １１８．７ ６
２．８相似Ｂ３－Ｅ３ １ ８３９．２ ３３．４不相似Ｄ－Ｆ１ ７８．７ ６７．１相似Ｂ３－Ｆ１ １ ７２２．０ ３４．１不相似Ｄ－Ｆ２ １８．２ ８１．４相似Ｂ３－Ｆ２ １ ３４０．７ ３６．８不相似Ｄ－Ｆ３ １６．３ ８２．３相似Ｂ３－Ｆ３ １ ２０５．５ ３８．０不相似Ｄ－Ａ １６２．２ ５６．５相似
３ 讨论
非诺贝特为难溶物，《中国药典》２０１０年版规定非诺贝特片及胶囊溶出度标准是６０ｍｉｎ时取样，其限度为标示量的６０％，所选的所有药物均符合规定。本实验通过ＦＯＤＴ－６０１仪分别实时测定非诺贝特片（胶囊）原创厂家不同批号以及２个国产厂家不同批号的溶出度，发现非诺贝特片原创厂家在１５ｍｉｎ平均溶出率达到８８．９％±３．４％，而国产厂家１５ｍｉｎ平均溶出率才达到５７．８％±２．０％，４０ｍｉｎ平均溶出率才达到８５％，故怀疑国产厂家是否在制定溶出限度时只是为做溶出度而做溶出度，不为疗效只为合格；非诺贝特胶囊的原创和国产厂家在１５ｍｉｎ平均溶出率就可以达到７６．９％±３．７％，故考虑是否应该提高药典的溶出限度。
溶出曲线的评价方法很多，本文仅使用目前应用最多、使用最广的非模型依赖法———相似因子法和模型依赖法———Ｗｅｉｂｕｌｌ分布模型拟合法进行非诺贝特片和胶囊溶出曲线的评价，Ｗｅｉｂｕｌｌ分布模型拟合法能用几个可统计比较的参数来描述溶出曲线，较好地拟合和提供溶出度数据，
使数据的分析和解释变得容易，但只能进行描述而不能充分地突出药物的溶出动力学性质，没有与药物的溶出速率相关联的参数，不能用于评价体内体外相关性。相似因子法便于计算，可直接对溶出数据进行分析，无需模型拟合，但该法缺乏统计学依据，只使用各时间点均值，未考虑溶出值变异性以及溶出值与时间的相关性，且ｆ２值易受溶出度取样时间和点数的影响。本文用Ｗｅｉｂｕｌｌ分布模型拟合法与相似因子法的判定结果基本一致，因此在非诺贝特片和胶囊的溶出曲线评价时这两种方法均可采用。
按照现有的药物质量标准检验，操作复杂，只检测终点溶出值，无法发现其间的差别，而ＦＯＤＴ采用原位过程监测，操作简单，所得数据信息完整，反映了药物在体外溶出的全过程，实现了药物固体制剂溶出度体外测定的自动化分析［６］，故应当使其尽早地应用于药品质量检验中。但由于不同厂家药物以及同一厂家不同批号药物的实时溶出行为均可能存在较大差异，如作为一种标准方法收载入药典，并应用于具体药物品种的溶出度测定，应深入实验和比较研究，并统一溶出度的评价指标和方法。
总之，我们有必要改进溶出度评价方法，以及药典的限度要求，全面分析和比较药物的溶出曲线，才能有效地控制固体制剂的质量。本实验结果可为新药典非诺贝特和胶囊溶出度的测定提供实验基础和理论参考，并为临床合理用药提供理论依据。
参考文献：
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［３］ 魏立平，徐闯，武向峰，等．过程分析比较不同厂家盐酸吡格列酮片的溶出度［Ｊ］．药物分析杂志，２０１０，３０
（３）：５１８－５２１．
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（１０）：１０－１２．
［６］ 耿东升．兰建国．陈明．光纤药物溶出仪实时测定布洛芬片溶出度的研究［Ｊ］．西北药学杂志，２００９，２４（５）：
３９３－３９５．
（收稿日期：２０１４－１０－２８）ddtsf
４
７
２西北药学杂志 ２０１５年５月 第３０卷 第３期
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