柯敏霞;纪猛;王皓;洪丹萍;吴月红;齐念民
【摘 要】背景:干细胞是具有自我更新能力的潜在的"永生化"细胞,是挖掘人类发育与衰老奥秘的关键,也是实现再生医学的核心.目的:总结胚胎干细胞、成体干细胞和诱导多能干细胞的生物学特性,评述其在细胞和药物筛选中的临床及商业化应用现状,并浅析干细胞产业所面临的问题和前景.方法:应用计算机检索1995至2017年PubMed数据库、CNKI数据库中有关干细胞模型的相关文献,检索词为"干细胞,胚胎干细胞,成体干细胞,诱导多能干细胞,干细胞研究进展,干细胞,药物筛选,stem cells, embryonic stem cells,adult stem cells,induced pluripotent stem cells,stem cell therapy,drug screening".结果与结论:①干细胞模型根据其来源分为胚胎干细胞、成体干细胞和诱导多能干细胞.不同来源的干细胞具有其独特的生物学优势;②胚胎干细胞具有发育全能性,但存在伦理道德争议;成体干细胞研究最为广泛和深入,应用最为普遍和成熟;诱导多能干细胞具有类似于胚胎干细胞的全能性,并且不受细胞来源、道德伦理等诸多限制,为干细胞应用带来了新的机遇;③干细胞在细胞领域的应用技术最为成熟.目前已有多款成体干细胞商业化产品上市,用于细胞;同时国际上也开展了多个利用胚 胎干细胞和诱导多能干细胞进行细胞的临床研究;此外,利用多能干细胞建立的细胞模型或疾病模型进行特异物筛选具有广泛的应用前景.%BACKGROUND: Stem cells are the potentially immortal cells capable of self-renewal, which are essential to the mystery of human development and aging, and are also the core of research for regenerative medicine. OBJECTIVE: To summarize the biological characteristics of embryonic stem cells, adult stem cells and induced pluripotent stem cells, to review the clinical and commercial applications in stem cell therapy and drug screening, and to analyze the problems and prospects in stem cell industry. METHODS: We searched relevant articles about stem cell models in PubMed and CNKI databases during 1995 to 2017 on internet, and took"stem cells, embryonic stem cells, adult stem cells, induced pluripotent stem cells, stem cell therapy, drug screening" as the keywords in English and Chinese, respectively. RESULTS AND CONCLUSION: According to the origin, stem cell models are divided into three types: embryonic stem cells, adult stem cells and induced pluripotent stem cells. Different types of stem cells have their unique biological advantages. Embryonic stem cells can generate all somatic cell types, but the application
is limited by ethical disputes. As for adult stem cells, there are the most extensive and in-depth, studies as the well as the most prevalent and mature applications. Induced pluripotent stem cells have similar characteristics as embryonic stem cells, and furthermore their use avoids source restriction, moral and ethical controversies, bringing new opportunities for stem cell application. Stem cell-based cell therapy has shown successful achievement. There have been a few commercial products about adult stem cells-based cell therapy; in the meanwhile both embryonic stem cells and induced pluripotent stem cells are making their way into clinical trials. In addition, pluripotent stem cells hold great promise for the specific drug screening because they enable scientists to establish a variety of cell and disease models in vitro.
【期刊名称】《中国组织工程研究》
【年(卷),期】2018(022)005
【总页数】8页(P766-773)
【关键词】干细胞;胚胎干细胞;成体干细胞;诱导多能干细胞;干细胞;药物筛选;国家自然科学基金
【作 者】带锯条焊接柯敏霞;纪猛;王皓;洪丹萍;吴月红;齐念民
【作者单位】浙江理工大学,浙江省杭州市 310018;杭州标模生物科技有限公司,浙江省杭州市 310018;杭州标模生物科技有限公司,浙江省杭州市 310018;浙江理工大学,浙江省杭州市 310018;浙江理工大学,浙江省杭州市 310018;杭州标模生物科技有限公司,浙江省杭州市 310018
【正文语种】中 文
【中图分类】R394.2
0 引言 Introduction
干细胞是一类具有自我更新能力的未分化的细胞，具有分化形成一种或多种类型细胞的潜能，是形成机体内各组织器官的原始细胞。根据干细胞所处的发育阶段分为胚胎干细胞(e mbryonic stem cell，ESC)和成体干细胞(adult stem cell，ASC)。根据其分化潜能分为全能干细胞、多能干细胞和单能干细胞。从胚胎干细胞到成体干细胞，再进一步到诱导多潜能干细胞(induced pluripotent stem cell，iPSC），短短十几年时间，干细胞已成为了生命科学领域研究的热点前沿，1999和2000年，《Science》杂志连续2年将干细胞和人类基因组计划列为当年的10大科学突破之首。从实验室基础性研究到小规模的临床研究再到部分干细胞产品的上市，干细胞研究正在以惊人的速度发展，无疑为社会效益和临床应用领域带来了巨大的想象空间。未来2年全球干细胞药物及政策有望获得突破性进展，预计到2020年全球约有4 000亿美元市场。
文章首先介绍了干细胞模型的概念、分类、特征等基础研究进展，然后重点阐述了其在临床及商业化的应用现状，详细介绍干细胞在移植及药物筛选领域的最新研究现状及市场前景。
枕头包装1 资料和方法 Data and methods
1.1 资料来源
检索数据库：PubMed数据库、CNKI数据库。
检索词：在PubMed数据库中以“stem cells ” or“embryonic stem cells” or “adult stem cells” or“induced pluripotent stem cells” and “stem cell therapy” or“drug screening”为检索词组合进行检索，共检索到202篇。在CNKI数据库中以“干细胞”和“细胞”或“药物筛选”为检索词组合进行检索，共检索到135篇。总共检索到中英文文献337篇。
智能电表系统1.2 文献筛选标准
纳入标准：①干细胞文献；②干细胞应用于细胞相关文献；③干细胞应用于药物筛选相关文献。
排除标准：①研究内容不相符的文献；②观点较陈旧的文献，零引用的文献；③重复性文献。
根据纳入、排除标准筛选，对81篇符合标准的文献进行综述。
2 结果 Results
自救手环
2.1 干细胞模型
2.1.1 胚胎干细胞 胚胎干细胞的研究最为广泛和深入。1998年，Thomson等[1]从人胚胎分离培养了人类胚胎干细胞，被当年的科学杂志称为10大重大科学发现之一。人胚胎干细胞源自早期受精卵的内细胞团，可以长期维持自我更新能力，并具有分化成三胚层(内胚层、中胚层、外胚层)所有细胞类型的潜能[2]。在体外特定的培养条件下，可将胚胎干细胞诱导分化为各种所需的细胞类型，建立各种细胞模型。例如衍生于胚胎干细胞所建立的心肌细胞、肝细胞或神经元细胞模型，对于人类发育生物学、药物发现和细胞替代具有重大的意义和应用价值[3-5]。
相对于常用的永生化或原代细胞，胚胎干细胞具有相当大的理论优势，但它们在应用方面存在着巨大的障碍。首先，人类胚胎干细胞存在相当大的道德争论；其次，由于多因素限制，疾病不能通过植入前遗传诊断(PGD)识别，因此仅能建立罕见的单基因突变或单染体畸变的疾病特异性胚胎干细胞系；最后，胚胎干细胞的定向诱导分化仍存在挑战性，不同的人胚胎干细胞系发育潜力不同[6-8]。
2.1.2 成体干细胞 成体干细胞是一类存在于已分化组织中的未分化细胞，具有自我更新能力并能够分化成一种或多种特定细胞类型的潜能。成体干细胞种类和数目庞大，可根据其
来源的胚层分为：中胚层干细胞、外胚层干细胞和内胚层干细胞。根据来源的组织和功能命名，成体干细胞有骨髓间充质干细胞、造血干细胞、脐带间充质干细胞、神经干细胞、表皮干细胞、心脏干细胞、肝脏干细胞、胰腺干细胞、肠干细胞等。其中，造血干细胞和骨髓间充质干细胞是研究最早、最广和最深的成体干细胞，其临床应用也最为广泛和成熟。
成体干细胞存在于组织的特定区域，大多处于休眠状态，分裂很慢或很少分裂，直到组织受到损伤或发生疾病时被激活，开始分裂分化。成体干细胞不仅具有向原有组织来源的特定细胞分化的潜能，还具有向其他谱系甚至跨胚层分化的潜能，这一特性称为干细胞的可塑性或是横向分化[9]。例如脐带间充质干细胞，既能向中胚层方向如脂肪细胞、成骨细胞、软骨细胞等分化，也可分化成外胚层细胞如神经元、星形胶质细胞和神经胶质细胞，还可向内胚层方向定向分化形成肝实质细胞、胰岛细胞等[10-15]。
目前成体干细胞研究的新发现和新突破不断涌现，综合而言成体干细胞具有以下诸多优点：①成体干细胞源于自身，用于自身，在应用时不存在组织相容性的问题，避免了移植排斥反应以及长期应用免疫抑制剂对患者的伤害；②由于胚胎干细胞和诱导多能干细胞在
体内的分化是“非定位性的”，易形成畸胎瘤。理论上成体干细胞致瘤风险很低，而且不存在伦理道德问题[8]；③获取相对容易，成体干细胞还具有多向分化潜能。但成体干细胞在研究和应用领域还存在一些尚未解决的问题，如成体干细胞含量极低，分离和纯化困难；体外长期培养可能会导致细胞衰老，产生遗传变异；分化能力受年龄限制，存在遗传错误等[16]。
2.1.3 诱导多潜能干细胞 2006年，日本Takahashi和Yamanaka等科学家从与干细胞维持多能性相关的24个转录因子中筛选出4个转录因子—Oct4，Sox2，klf4，c-Myc，确定这4个转录因子对重编程是至关重要的。他们以反转录病毒为载体，在小鼠的成纤维细胞中导入这4种转录因子，所获得的细胞形态和分化潜能与胚胎干细胞十分相似。由于这种细胞是由成纤维细胞经过诱导转变而成的干细胞，所以命名为诱导性多能干细胞[17]。
继2006年首次报道诱导性多能干细胞后，2007年，两个研究小组成功将小鼠成纤维细胞诱导的诱导性多能干细胞形成嵌合体，并通过生殖细胞系传递到下一代，证明了诱导性多能干细胞具有完整的发育潜能[18-19]。同年Yu和Takahashi等报道将人成纤维细胞重编程获得人诱导性多能干细胞[20-21]。目前科学家已经可以从多种细胞获得诱导性多能干细胞，
包括皮肤细胞、神经细胞、头发角质细胞、精原细胞、胰岛β细胞和淋巴细胞等[22-27]。这些多种多样的细胞分别来源于胚胎发育的3个胚层，这说明来源于不同组织的体细胞都有重编程为诱导性多能干细胞的潜能。诱导性多能干细胞可分化为多种类型细胞，包括心肌细胞、神经脊细胞、胰岛β细胞、巨噬细胞、肝细胞等[28-32]。
引出线
诱导性多能干细胞与胚胎干细胞类似，具有形成体内所有类型细胞的多向分化潜能和不断自我更新的特性，并且不受细胞来源、免疫排斥、道德伦理、宗教法律等诸多方面的限制[8]。诱导性多能干细胞有着巨大优势，但也存在不少缺陷，比如需要转入慢病毒或反转录病毒载体，目前陆续发展为仙台病毒载体、质粒瞬转、转座子等非整合的导入方式，降低了临床应用中的安全隐患[33-36]。利用诱导性多能干细胞构建的各种细胞模型为特异性疾病模型建立、细胞替代、组织器官再生和移植、发育生物学、药理及毒理学等领域开辟了崭新的研究途径[37-38]。
2.2 商业化应用现状asdl
2.2.1 细胞 干细胞技术应用时间最早，范围最广。骨髓移植技术是最早的干细胞相关的临床应用，并已成为根治白血病等疾病的主要手段。目前不同类型的干细胞其
技术成熟度不同，因此其应用现状也处于不同阶段。成体干细胞技术最为成熟，研究最为集中，现临床或已上市的干细胞产品多为此类。胚胎干细胞拥有分化全能性，却存在着免疫排斥的限制和伦理学方面的困扰，在应用方面仍有争议但也选择性地进入临床试验。诱导性多能干细胞由于其独特的优势在再生领域备受期待，目前主要处于基础研究和动物实验阶段，2014年首次应用于人类疾病临床。
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