肝素类抗凝药物

抗凝药物的种类及合理使用

1、分类（见表1）

肝素是机体自身存在的物质。临床使用的肝素是由猪肠粘膜或牛肺组织纯化制得的一种多功能的酸性黏多糖，体内、体外均有强大的抗凝作用，口服无效，常用皮下注射或静脉注射，可分为三类。

表1 肝素类抗凝药物的分类

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类别	抗凝药物	代表药物	分子量（道尔顿）
第一代	普通肝素（UFH）	肝素	12000-15000
第二代	低分子肝素（LMWH）	达肝素、依诺肝素、那屈肝素、亭扎肝素	3000-8000
第三代	肝素戊糖（HPS）	磺达肝癸钠	1728

第一代普通肝素，平均分子量较大；第二代为将普通肝素经化学或酶裂解制得的低分子肝素，平均分子量较第一代小；第三代为合成的肝素戊糖，分子量最小，仅1728道尔顿。

2、作用特点

表2 肝素类抗凝药物的作用特点比较

项目	普通肝素	低分子肝素	肝素戊糖
平均分子量（道尔顿）	12000	4500	1728（分子量）
抗凝特性	抗Ⅹa与抗Ⅱa相似	抗Ⅹa>抗Ⅱa	仅抗Ⅹa
抗Ⅹa/抗Ⅱa	1:1	2：1-4：1	1:0
抑制血小板聚集	强	弱	无
血小板4因子结合力	强	弱	无
骨细胞结合力	强	弱	无

3、常用药物

我院现有的肝素类药物有：肝素钠、低分子肝素钙（万脉舒）、依诺肝素钠（克赛）、达肝素钠（法安明）、磺达肝癸钠（安卓）。肝素钠为普通肝素的钠盐，低分子肝素钙、依诺肝素钠、达肝素钠则为低分子肝素的钙盐或钠盐。不同的低分子肝素是不同的药物。（见表3）

表3 我院现有的肝素类抗凝药物品种

药物	来源	规格	平均分子量	抗Ⅹa/抗Ⅱa
肝素钠*	猪肠粘膜或牛肺中提取精制的硫酸氨基葡聚糖的钠盐	2ml：12500U	12000	shlr 1.0：1
低分子肝素钙（速碧林）	经亚硝酸解聚法的肝素片段的钙盐	0.4ml：4100IU（抗Xa单位）	3600-5000	3.2：1
低分子肝素钙（万脉舒）	不详	0.4ml：4100IU（抗Xa单位）	<8000	2.5~5.0
依诺肝素钠（克赛）	经苄基化后进行碱解聚的肝素片段的钠盐	0.4ml：4000IU（抗Xa单位）	3500-5500	4.1：1
达肝素钠（法安明）	经亚硝酸解聚法的肝素片段的钠盐	0.2ml：5000IU（抗Xa单位）	5000	2.4：1
磺达肝癸钠（安卓）	合成	0.5ml:2.5mg	1728	无抗IIa

威尔逊氏病4 、药代动力学

由于普通肝素和LMWH相对分子量的不同，使两者的抗凝作用靶点和强度有所不同。不同的LMWH制备工艺不同，因此化学结构上，它们虽有相同的主链，但末端侧链都不相同，低分子肝素钙和达肝素钠均为5元环，而依诺肝素钠为6元环。因此肝素类抗凝药物有着不同的药代动力学特性。（见表4）

表4 肝素类药物药代动力学比较

参数	肝素钠	低分子肝素				磺达肝癸钠（安卓）
		低分子肝素钙		依诺肝素钠（克赛）	达肝素钠（法安明）
		（速碧林）	（万脉舒）	依诺肝素钠（克赛）	达肝素钠（法安明）
蛋白、内皮细胞、巨噬细胞结合力	强	弱		弱	弱
蓝牙门禁T1/2（h）（以抗Ⅹa计，单次给药）	约1	3.5	3.5皮下 2.2静脉	4	2-4	17年轻 21老年
Tmax（h）	2-4	3	3	3-5	3-4	2
生物利用度（%）	20~30	近100	98%	近100	90	100%
血浆蛋白结合率	高（约80%）	低	不详	低	低
通过胎盘或血脑屏障	不通过	不通过	不通过	不通过	不通过	不通过
清除机制	血管内皮系统（部分经肾脏）	肾脏（少量代谢形式或原型）		40%肾脏（其中原型10%）	肾脏	64%~77%肾脏原形排出
剂量依赖性消除	是	否		否	略相关

5 、适应症、用法用量和禁忌症

5.1 肝素钠适应症、用法用量、禁忌

适应症：血栓形成或栓塞性疾病；各种原因引起的DIC；血液透析、体外循环、导管术、微血管手术等操作中及某些血液标本或器械的抗凝。

用法用量：① 深部ih：首次5000~10000U，以后每8h 8000~10000U或每12h 15000~20000U；24h总量30000~40000U；② iv：首次5000~10000U后，或每4h100U/kg，NS稀释；③ ivgtt： 20000~40000U/d，加至NS1000ml持续滴注；滴注前先iv5000U作为初始剂；④ 预防性：防止腹部术后深部静脉血栓，术前2h先5000U皮下注射，但应避免硬膜外麻醉，然后每隔8~12h 5000U，共约7日。

禁忌症：对本品过敏、有自发出血倾向、血液凝固迟缓、活动性出血及严重肝功能不全者禁用。

5.2 低分子肝素药物的适应症、用法用量、禁忌症（见表5）

表5 低分子肝素类抗凝药物的适应症、用法用量和禁忌症

适应症			低分子素钙		依诺肝素钠桥架接头（克赛）	达肝素钠（法安明）
适应症			（速碧林）	（万脉舒）	依诺肝素钠桥架接头（克赛）	达肝素钠（法安明）
预防	中度血栓形成危险手术（腹部等手术）		2850IU（0.3ml）/d ih，首次约术前2h给药。平均时间使用<10日。	普通手术每日0.3ml，皮下注射持续至少7天。首剂在术前2~4小时给予(硬膜外慎用)	0.2ml或0.4ml，ih qd（术前2h第1次给药）一般持续7-10天	术前1-2h 2500IU ih，术后每日晨2500IU ih，直到可以活动（一般5-7日或更长），后5000IU ih，qd，持续12-14日。
	高度血栓形成危险手术	髋、膝关节置换等矫形外科术）	38IU/kg/d。术前12h、术后12h各一次。后每天1次用3日，第4日起57IU/kg/d；可持续使用或随后口服抗凝。		0.4ml ih qd（术前12h第1次给药），可持续连续3周	术前晚间5000IU ih，术后每晚5000IU ih，直到可以活动（一般5-7日），也可术前1-2h 2500IU ih，术后8-12h 2500IU ih，后每日晨5000IU ih，最多持续5周。
	高度血栓形成危险手术	其他	2850IU（0.3ml），ih qd，使用时间小于10日	骨科手术（常规麻醉）术前12h、术后12h及24h各皮下注射40Iu/kg，术后第2、3天每天给药40Iu/kg，术后第4天每天给药60Iu/kg。至少持续10天。
	内科：有血栓栓塞疾病史等患者		2850IU（0.3ml），ih qd		0.4ml ih qd，持续6-14日（至患者不需卧床为止）
	血液透析		血管注射。无出血危险或血透持续4h者，透析开始动脉端单次注射65IU/kg	动脉端注射。无出血危险50kg/50-69kg/70kg分别给予0.3ml/0.4ml/0.6ml。血透超过4h，根据血透效果调整。	100IU/kg；高度出血倾向，双侧50IU/kg或单侧75IU/kg；出现纤维蛋白环，再给50-100IU/kg。	慢性肾衰：血透不超过4h，30-40IU/kg或快速iv5000IU；血透超过4h，快速iv 30-40IU/kg，继以10-15IU/kg/h ivgtt；急性肾衰：快速iv 5-10IU/kg，继以每小时4-5IU/kg ivgtt。
性	深静脉血栓形成		0.1ml/10kg ih q12h，不应超过10日。	184~200IU/kg bid 持续10天	150AxaIU/kg ih qd或100AxaIU/kg ih bid，持续10日	Ih qd: 200IU/kg≦18000IU/d； ih bid: 100IU/kg （出血风险较高者） ivgtt: 100IU/kg，q12h；用本品的同时可立即口服VitK，联合至少5天。
性	不稳定心绞痛和非Q波性心梗		联合阿司匹林(推荐725-325mg），86IU/kg Ih或iv，q12h，尽早使用，6日达稳定。		100AxaIU/kg ih q12h，与阿司匹林同用。一般疗程2-8日。	5000IU ih q12h （体重﹤80kg女性和体重﹤70kg男性）；7500IU ih q12h （体重≧80kg女性和体重≧70kg男性）。最大10000IU/12h。至少持续6日。若需延长，推荐使用固定剂量作为延长期，直至进行血管重建操作。总周期≦45日。
禁忌：对低分子肝素或其其中任何赋形剂过敏者禁用；有使用低分子肝素发生血小板减少的病史者、与止血异常有关的活动性出血或出血风险增加者、可能引起出血的器质性损伤、出血性脑血管意外、严重肾功能损害、未控制的高血压者禁用。

5.3磺达肝癸钠适应症、用法用量、禁忌症

适应症：

用于进行下肢重大骨科手术如髋关节骨折、重大膝关节手术或者髋关节置换术等患者、预防静脉血栓栓塞事件的发生。

用于无指征进行紧急（<120分钟）侵入性（PCI）的不稳定性心绞痛或非ST段抬高心肌梗死（UA/NSTEM）患者的

用于使用溶栓或初始不接受其它形式再灌注的ST段抬高心肌梗死患者的。

用法用量：

接受重大骨科手术的患者

磺达肝癸钠的推荐剂量为2.5mg，每日一次，手术后皮下注射给药。假设手术后已经止血，初始剂量应在手术结束6小时后给予。应持续直至静脉血栓栓塞的风险已减少，通常直至患者起床走动，至少术后5至9天。经验显示：在接受髋关节骨折手术的患者中，静

脉血栓栓塞的风险持续至术后9天以上。在这些患者中，应延长预防使用磺达肝癸钠的时间，需再增加24天(见【药理毒理】部分)。

不稳定性心绞痛/非ST段抬高心肌梗死（UA/NSTEMI）的

磺达肝癸钠的推荐剂量为2.5mg，每日一次，皮下注射给药。作出诊断后应尽早开始，持续最长为8天，如果不到8天出院则直至出院为止。如果患者将接受经皮冠脉介入(PCI)，应根据当地临床实践，并考虑到患者潜在的出血风险，及距最后一次给予磺达肝癸钠的时间，在术中使用普通肝素(见【注意事项】部分)。应基于临床判断来确定拔除鞘管后再次皮下给予磺达肝癸钠的时间。在主要的UA/NSTEMI临床试验中，再次开始使用磺达肝癸钠均不早于鞘管拔除后2小时。

ST段抬高心肌梗死的（STEMI）

磺达肝癸钠推荐剂量为2.5mg每日一次。磺达肝癸钠首剂应静脉内给药，随后剂量通过皮、下注射给药。应在诊断确立后尽早给药，持续最长为8天，如果不到8天出院则直至出院为止。

如果患者将接受非直接PCI术，应根据当地临床实践，并考虑到患者潜在的出血风险，及距最后一次给予磺达肝癸钠的时间，在术中使用普通肝素(见【注意事项】部分)。应基于临床判断来确定拔除鞘管后再次皮下给予磺达肝癸钠的时间。在主要的STEMI临床试验中，再次开始使用磺达肝癸钠均不早于鞘管拔除后3小时。

在ST段抬高心肌梗死或不稳定性心绞痛/非ST段抬高心肌梗死患者中，那些将接受冠状动脉旁路移植术(CABG)的患者中，如果可能的话，在手术前的24小时内不应该给予横达肝癸钠，可以在手术后48小时再次开始给药。

特殊人

预防外科手术后的静脉血栓栓塞

在接受重大骨科手术的患者中，年龄≥75岁和/或体重[50kg和／或肾功能损害即肌酐清除率范围为20至50ml/min的患者应严格遵守首次注射磺达肝癸钠的时间。

磺达肝癸钠首剂给药应不早于手术结束后的6小时内。该时间内不应注射给药，除非已经确定止血(见【注意事项】部分)。

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肾功能损害

•静脉血栓栓塞预防-磺达肝癸钠不应该用于肌酐清除率[20ml／min的患者(见【禁忌】部分)。肌酐清除率为20至50ml／min的患者中，给药剂量应减少至1.5mg，每日一次(见【注意事项】和【药代动力学】部分)。轻度肾功能损害(肌酐清除率]50ml／min)患者不需要减少给药剂量。

•不稳定性心绞痛/非ST段抬高心肌梗死和ST段抬高心肌梗死（UA/NSTEMI和STEMI）的-磺达肝癸钠不应该用于肌酐清除率[20ml／min的患者(见【禁忌】部分)。肌酐清除率]20ml／min的患者不需要减少给药剂量。

肝脏损害-不需要调整药物剂量。严重肝功能损害的患者，应谨慎使用磺达肝癸钠(见【注意事项】部分)。

儿科患者-由于缺乏安全性和疗效的有关资料，磺达肝癸钠不建议使用于17岁以下的儿童。

给药方法

•皮下给药

磺达肝癸钠通过皮下注射给药，患者取卧位。给药部位应在腹壁左右前外侧位和左右后外侧位交替。为了避免药品的损失，在使用预灌式注射器时，注射前不要排出其中的气泡。注射针的全长应垂直插入由拇指和食指提起的皮肤皱折中，整个注射过程中应维持皮肤皱折的存在。

•静脉内给药（只有ST段抬高心肌梗死患者首剂使用）

静脉内给药应通过现有的静脉内通道直接给予或使用小容量(25或50ml)0.9％生理盐水袋。为了避免药品的损失，在使用预灌式注射器时，注射前不要排出其中的气泡。静脉通道在注射后应使用生理盐水进行冲洗以保证所有药品的给予。如果通过小容量输液袋给药，输注时间应在1至2分钟内。

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