抗凝药物的种类及合理使用
1.1 分类（见表1）
肝素是机体自身存在的物质。临床使用的肝素是由猪肠粘膜或牛肺组织纯化制得的一种多功能的酸性黏多糖，体内、体外均有强大的抗凝作用，口服无效，常用皮下注射或静脉注射，可分为三类。 第一代普通肝素，平均分子量较大；第二代为将普通肝素经化学或酶裂解制得的低分子肝素，平均分子量较第一代小；第三代为合成的肝素戊糖，分子量最小，仅1728道尔顿。 1.2 肝素类药物抗凝作用机制（见表2） 1.2.1 激活抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ)
织布机维修肝素类抗凝药物能与抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）结合，催化灭活多种凝血因子。AT有一个精氨酸反应中心可以和凝血因子的丝氨酸活化中心共价结合，从而使含有丝氨酸活化中心的凝血因子（Ⅱa、Ⅹa等）失 去活性。在没有肝素存在的情况下，AT灭活凝血因子的速度非常缓慢。肝素可以和AT的赖氨酸部位结合，使AT的精氨酸反应中心构象发生改变，AT由慢性凝血酶抑制剂变为快速抑制剂，灭活凝血因子的速度可以增加1000-2000倍。肝素和AT结合后可以脱落参与再利用。肝素-AT复合物能够灭活多种凝血因子，其中IIa和Ⅹa最易受抑制，但机制有所不同。
1.2.1.1 灭活凝血因子Ⅱa
肝素、AT和凝血因子Ⅱa只有形成三联复合物，AT才能发挥作用灭活Ⅱa因子，而要形成三联复合物肝素分子链必须有足够的长度，至少要达到18个糖单位，相对分子质量要大于5400。而相对分子质量小于5400的肝素分子由于不能形成三联复合物，不能灭活Ⅱa因子。
1.2.1.2 灭活凝血因子Ⅹa
灭活凝血因子Ⅹa，肝素分子只需和AT结合不需要同时和Ⅹa因子结合，不需要形成肝素、AT和Ⅹa因子三联复合物，对肝素相对分子质量大小没有要求。因此所有肝素分子只要含有特殊的戊糖结构就可灭活Ⅹa因子。
氢气炉1.2.2 激活肝素辅因子Ⅱ
肝素能激活肝素辅因子Ⅱ而直接灭活凝血因子Ⅱa。该作用是电荷依赖性的，不依赖戊糖结构，需要较
高的肝素浓度。肝素辅因子Ⅱ介导的凝血因子Ⅱa的灭活是相对分子质量依赖性的，需要至少24个糖单位（相对分子质量7200以上）。在严重AT缺乏时，肝素的这种机制可起作用。
1.2.3 促进组织因子途经抑制物（TFPI）释放
TFPI是体内主要的生理抗凝物质。肝素能够促进与内皮结合的TFPI的释放，TFPI与凝血因子Ⅹa结合并灭活Ⅹa，形成TFPI/凝血因子Ⅹa复合物，灭活与组织因子结合的凝血因子Ⅶa。肝素通过该途径可抑制内皮损伤和粥样斑块破裂所导致的血栓形成。
1.2.4 其它
分子量较大的肝素还可与血小板结合，既抑制血小板表面凝血酶的形成，又抑制血小板爬梯电动轮椅
聚集与释放，与血小板4因子（PF4）结合后可抑制PF4依赖性血小板功能，引起出血。还可增加血管壁的通透性，抑制血管平滑肌细胞的增生，抑制成骨细胞的合成，激活破骨细胞促进骨质丢失。此外，肝素还具有抗炎、调节细胞增殖作用、免疫调节、调节多肽生长因子、抗肿瘤转移等多种生物学活性和药理作用。
表2肝素类抗凝药物的作用特点比较
普通肝素是一种分子量不均一的混合物，相对分子质量范围3000-30000不等，绝大部分在5400以上，既可以灭活凝血因子Ⅹa又可以灭活凝血因子Ⅱa，抑制凝血因子Ⅹa和凝血因子Ⅱa的作用相似，且可抑制血小板聚集，与血小板4因子以及骨细胞结合力较强，易引起出血及骨钙流失。
LMWH相对分子质量范围4500-6500，平均4500左右，大部分在5400以下，与肝素相比具以下作用特点：① LMWH的25-50%分子所含糖单位小于18（分子量小于5400），其更倾向于失活Xa而不是IIa，故其抗凝作用不以监测APTT（部分凝血酶原时间）决定，而应监测Xa活性；
②与血小板因子IV（PF4）亲和力低，较少诱导血小板减少，其出血风险较普通肝素低；③可促组织型纤溶酶原激活物（t-PA）释放，能缩短优球蛋白溶解时间，有助于血栓溶解；④使骨骼钙丢失比肝素少。
肝素戊糖是一种新的选择性凝血因子Ⅹa抑制剂，但目前应用较少。同时，低分子肝素相对较弱，肝素戊糖则无该作用。
1.3 常用药物
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我院现有的肝素类药物有：肝素钠、低分子肝素钙（那屈肝素钙，速碧林）、依诺肝素钠（克赛）、达肝素钠（法安明）。肝素钠为普通肝素的钠盐，那屈肝素钙、依诺肝素钠、达肝素钠则为低分子肝素的钙盐或钠盐。不同的低分子肝素是不同的药物。（见表3）表3 我院现有的肝素类抗凝药物品种
*注：我院肝素钠尚有外用制剂，如肝素钠乳膏（海普林）、复方肝素钠尿囊素凝胶（康瑞保），因其具
有抗凝、抗炎、抗过敏、抗增生及促进组织水合的作用，能改善皮肤皮肤循环，促进新陈代谢，并能使胶原结构变疏松，外用冻疮、皲裂、溃疡、浅表性静脉炎、软组织损伤、肥厚性瘢痕等皮肤病。在此主要介绍肝素钠的注射制剂。
三种LMWH的抗Ⅹa/抗IIa值有细微差别，其中伊诺肝素钠最高4.1：1，达肝素钠略低为2.4：1。有研究表明，抗Ⅹa/抗IIa值越大，抗凝活性越强。但在临床应用低分子肝素基本无差别。
1.4 药代动力学
由于普通肝素和LMWH相对分子量的不同，使两者的抗凝作用靶点和强度有所不同。不同的LMWH制备工艺不同，因此化学结构上，它们虽有相同的主链，但末端侧链都不相同，低分子肝素钙和达肝素钠均为5元环，而依诺肝素钠为6元环。因此肝素类抗凝药物有着不同的药代动力学特性。（见表4）
由表4可以看出，相对分子量大的普通肝素其药代动力学具以下特点：在体内可与多种蛋白质结合，血浆蛋白结合率高，生物利用度下降，抗凝活性降低；与内皮细胞、巨噬细胞结合力很强，结合后即被灭活，另有相当大比例的普通肝素经与内皮细胞结合后由网状内皮系统清除（快速饱和机制），故血浆半衰期缩短；只有部分经肾脏清除（慢速非饱和清除机制），且消除半衰期随着剂量的增加而增大。这些特点使剂量下的普通肝素抗凝反应为非线性，抗凝强度和持续时间与剂量增加不成比例。
切割木块相对分子量小的LMWH，同普通肝素相比，其药动学特点为：与血浆蛋白结合力下降，生物利用度明显提高，达90%以上，使其具有良好的剂效反应关系；与血管内皮细胞、巨噬细胞结合较少，被细胞灭活少，半衰期是肝素的2-4倍；主要通过肾脏途径清除，消除半衰期与给药剂量不相关或略相关。
LMWH中，低分子肝素钙和达肝素钠的T1/2相似，依诺肝素钠单一给药T1/2与前两者相似，但重复给药后T1/2可延长至7h。低分子肝素钙和依诺肝素钠的消除不受剂量影响。达肝素钠的生物利用度较低分子肝素钙和依诺肝素钠略低，且消除半衰期与给药剂量略相关。
普通肝素和低分子肝素均不能通过胎盘或血脑屏障。
1.5 适应症、用法用量和禁忌症
1.5.1 肝素钠适应症、用法用量、禁忌
适应症：血栓形成或栓塞性疾病；各种原因引起的DIC；血液透析、体外循环、导管术、微血管手术等操作中及某些血液标本或器械的抗凝。
用法用量：①深部ih：首次5000~10000U，以后每8h 8000~10000U或每12h 15000~20000U；24h总量30000~40000U；② iv：首次5000~10000U后，或每4h100U/kg，NS稀释；③ ivgtt：20000~4000
0U/d，加至NS1000ml持续滴注；滴注前先iv5000U作为初始剂；④预防性：防止腹部术后深部静脉血栓，术前2h先5000U皮下注射，但应避免硬膜外麻醉，然后每隔8~12h 5000U，共约7日。自动打铃器
禁忌症：对本品过敏、有自发出血倾向、血液凝固迟缓、活动性出血及严重肝功能不全者禁用。
1.5.2 低分子肝素药物的适应症、用法用量、禁忌症（见表5）
1.6 不良反应和注意事项
1.6.1 不良反应和注意事项（见表6）
表6 肝素类抗凝药物的不良反应和注意事项
1.6.2 不良反应和注意事项比较（见表7）
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