•492 •第 44 卷第 3 期2021 年 3 月Drug Evaluation Research Vol. 44 No. 3 March 2021
马静李雪丽韩旭h2，张涵或“2，庄朋伟吣，刘洋'郭虹1
1.天津中医药大学天津市中药药理学重点实验室，天津301617
2.天津中医药大学组分中药国家重点实验室，天津301617
3.天津中医药大学中医学院，天津301617
摘要：目的研宄牙痛停滴丸对大鼠口腔溃疡的效果，并设计小鼠耳肿胀实验验证其抗炎作用。方法S D大鼠随机分 为对照组、模型组、牙痛停滴丸组（86.4m g/k g,4倍临床等效剂量）、甲硝唑组（16.2m g/k g，临床等效剂量，阳），每组10只。除对照组外，以80%冰醋酸溶液灼烧颊侧口腔黏膜的方法建立口腔溃疡模型，造模24h开始给药，连续ig给药 10 d，模型组和对照组给予等量蒸馏水。观察溃疡大体形态：于造模I d和给药4、10山利用游标卡尺测量大鼠口腔溃疡 的直径大小，进行口腔溃疡评分；于给药第4天，取每组2只大鼠溃疡处口腔黏膜做病理组织学观察。I C R小鼠随机分为模 型组、阿司匹林（195 m g/k g，临床等效剂量，阳）组、牙痛停滴丸（124.8 mg/k g,4倍临床等效剂量）组，每天给药 1次，连续ig 3d。于末次给药l h后，以二甲苯致小鼠耳肿胀为炎症模型，考察小鼠耳 片的肿胀度。结果大体观察显示，给药10 d，模型组溃疡表面仍存在假膜，牙痛停滴丸组基本愈合，甲硝唑组溃疡面积减小并伴有假膜；与模型组比较，给药4、10(1时，牙痛停滴丸和甲硝唑组溃疡直径显著减小(户<0.05)，口腔溃疡评分显著降低（/><0.05);1^染显示，牙痛停滴丸 组假膜较模型组小，且鳞状上皮细胞坏死程度较低。与模型组比较，牙痛停滴丸及阿司匹林组的小鼠耳片肿胀度均显著降 低(P<0.05、0.01)。结论牙痛停滴丸可以炎症、促进口腔溃疡的愈合，缓解溃疡表面的红肿情况，对口腔溃疡有一定 的作用。
关键词：牙痛停滴丸；口腔溃疡；黏膜；耳肿胀；抗炎
中图分类号：R285.5 文献标志码：A文章编号：1674-6376 (2021)03-0492-06
D O I：10.7501/j.issn. 1674-6376.2021.03.005
Therapeutic effect of Yatongting Dropping Pills on oral ulcer in rats
MA Jing12,LI Xueli1'2,HAN Xu1% ZHANG Hanyu1'2,ZHUANG Pengwei'2,LIU Yang5,GUO Hong'2
1.Tianjin State K e y Laboratory of M o d e m Chinese Medicine, Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin
301617, China
2. State K e y Laboratory of C o m p o n e n t-b a s e d Chinese Medicine, Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin
301617, China
3. College of Traditional Chinese Medicine, Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 301617, China
Abstract: Objective T o study the therapeutic effect of Yatongting Dropping Pills (Y T T D P) on oral ulcer in rats, and design m o u s e ear swelling experiment to verify i t s anti-inflammatory effect. M e t h o d s S D rats w e r e r a n d o m l y divided into control group, m o d e l group, Y T T D P group (86.4 mg/kg, four times of clinical equivalent dose) and metronidazole group (16.2 mg/kg, clinical equivalent dose, positive drug), with 10 rats in each group. Expect for the control group, the buccal oral ulcer m o d e l w a s established b y burning buccal m u c o s a with 80% glacial acetic acid solution. After 24 h of modeling, the drug w a s ig given continuously for 10 days. T h e m o d e l group a nd the control group wer e given the s a m e a m o u n t of distilled water. T h e general m o r p h o l o g y of ulcer w a s observed; the diameter of oral ulcer w a s measured by vernier caliper on the 1st day of modeling a nd the 4th a nd 10th days of administration, and the score of oral ulcer w a
s m a de; on the 4th day of administration, the oral m u c o s a of t w o rats in each group w a s taken for *
收稿日期：2020-12-02
基金项目：“十三五”天津市高等学校“创新团队培养计划”基金资助项目（T D13-5050)
#共同第_作者：马静（1995—)，女，在读硕士研究生，主要从事中药药理学研宄。E-mail: 974950556@q q.c o m
李雪丽（1995—)，女，在读硕士研究生，主要从事中药药理学研宄。E-m a i h l3820269806@163.c o m *通信作者：郭虹（1983—)，女，副研究员，主要从事中药脑血管及神经药理研究。E-mail: c a c t U983@163.c o m
刘洋（1972—)，女，副教授，主要从事中药临床前安全性评价，肿瘤药理学等。E-mail: y l i u66@126.c o m
histopathological observation. I C R mice were randomly divided into m o d e l group, aspirin (195 mg/kg, clinical equivalent dose, positive drug) group a nd Y T T D P (124.8 mg/kg, four times clinical equivalent dose) group, the drug w a s ig given continuously for three dags. O n e hour after the last
administration, xylene induced ear swelling in mice w a s used as the inflammatory m o d e l to investigate the swelling degree of m o u s e ear piece. Results Gross observation s h o w e d that there w a s s t i l l p s e u d o m e m b r a n e on the ulcer surface in the m o d e l group after 10 days of administration, w h i c h w a s basically healed in the Y T T D P group, and the ulcer area w a s reduced a nd a c c o m p a n i e d with p s e u d o m e m b r a n e in the metronidazole group. C o m p a r e d with m o d e l group, the ulcer diameter and oral ulcer score of Y T T D P and metronidazole groups w ere significantly decreased (P < 0.05). H E staining s h o w e d that the p s e u d o m e m b r a n e of Y T T D P group w a s smaller than that of m o d e l group, and the necrosis degree of s q u a m o u s epithelial cells w a s lower. C o m p a r e d with m o d e l group, the ear swelling degree of m ice in Y T T D P and aspirin groups wer e significantly decreased (P < 0.05, 0.01). Conclusions Y T T D P can treat inflammation, promote the healing of oral ulcers, relieve the redness o n the surface of ulcers, and have a certain therapeutic effect on oral ulcers.
Key words: Yatongting D r o pping Pills; oral ulcer; mucosa; ear swelling experiment; anti-inflammatory
第 44 卷第 3 期2021 年 3 月名袷中料么Drug Evaluation Research Vol. 44 No. 3 March 2021 . 493 •
牙痛停滴丸具有消肿止痛之功，主治风火牙 痛、牙周炎及冠周炎引起的牙痛，方来源于明•张介 宾《景岳全书》卷五十一提到的三香散，由荜茇（代 川椒）、丁香、冰片三味中药组成[|]。前期有临床研 究表明，牙痛停滴丸对牙周炎和智齿冠周炎有较好 的效果，无明显不良反应有文献报道丁香、荜茇和冰片均具有一定的抗炎疗效[4_7]。其中牙 痛停滴丸中的丁香可以抑制中性粒细胞释放白细 胞介素(IL)-8进而表现出抗炎的作用；荜茇含有的 胡椒碱在溃疡性结肠炎中，可以抑制免疫细胞 的渗透，还可以减轻黏膜下层水肿，抑制炎症介质 的异常分泌[8]；冰片也可以抑制炎症反应，防止组织 损伤。经前期临床口腔溃疡患者试用牙痛停滴丸 取得了良好的效果，将牙痛停滴丸1〜2粒碾碎置于 溃疡面处，连续2 d，溃疡创面明显变红、收缩，有明 显的愈合症状，且疼痛感明显降低，直至完全恢复。
基于牙痛停滴丸的特点，本研究设计实验 验证牙痛停滴丸对口腔溃疡的作用，以及设计 耳肿胀实验验证其对炎症的疗效。以期可以发现 牙痛停滴丸口腔溃疡的新用途及优势，明确其 抗炎的效果，进一步扩大牙痛停滴丸的临床适应症，为临床用药及临床定位提供一定的实验支撑。
1材料
1.1实验动物
SD大鼠，雄性，体质量(240土20)g;ICR小鼠，雄性，体质量（20±2)g；购于北京维通利华实验动 物
技术有限公司，实验动物生产许可证号SCX1C(京）2016-0006。饲养于中国医学科学院放 射医学研究所SPF级屏障室，饲养室温度为（21 士2)°C，气压恒定，昼夜12h交替。
1.2药品与主要试剂
牙痛停滴丸（天津中新药业第六中药厂，批号698010，每丸40 mg)；甲硝唑片（天津太平洋制药有 限公司，批号2619010，每片0.2 g)；阿司匹林（阿斯 利康制药有限公司，批号1910160，每片0.5 g)；水合 氯醛（天津市大茂化学试剂厂，批号20200102)；冰 醋酸（洛阳化学试剂，批号181031)；二甲苯（天津市 康科德科技有限公司，批号191206); 10%中性缓冲 福尔马林固定液（北京益利精细化学品有限公司，批号 20191226)。
1.3主要仪器
显微镜（徕卡显微系统（上海）贸易有限公司，型号ICC50W)；移液（赛默飞世尔科技公司）；分 析天平（上海精密科学仪器有限公司天平仪器厂）；游标卡尺（上海申韩量具有限公司，型号0〜300 mm/0.01 mm)；手术器械（上海医疗器械（集团）有限公司手术器械厂，批号190602)；注射器（江苏 治宇医疗器材有限公司，批号20200107)；滤纸 片（杭州富阳北木浆纸有限公司）；打孔器（得力集 团有限公司）。
2方法
2.1 口腔溃疡大鼠模型的制备及分组
2.1.1大鼠口腔溃疡模型的制备SD实验大鼠50 只适应性饲养7d后，依据文献方法[911]并略加调整 进行大鼠口腔溃疡模型的制备。于造模前12 h禁 食，正常饮水。造模时，实验大鼠以10%水合氯醛溶液(300 mg/kg)ip麻醉，每片6 mm滤纸加30 nL80%冰醋酸溶液，将含有冰醋酸的滤纸片置于大鼠一侧 颊黏膜上贴敷烧灼30 s，对照组贴敷等量生理盐水，24 h后即可形成口腔溃疡。
化学灼伤后24 h，观察记录溃疡形成情况，包括 形成溃疡的出现率、溃疡变化、外形是否均一规则、炎症充血情况，是否符合人类口腔溃疡的临床特征。
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2.1.2分组及给药除对照组外，将实验大鼠进行 口腔溃疡造模处理，将造模成功的大鼠，分为模型 组、牙痛停滴丸组（86.4 mg/kg，剂量根据预实验确 定，为4倍临床等效剂量，）、甲硝唑组（16.2 mg/kg，临床等效剂量，阳），每组10只。将药物溶解于 蒸馏水中ig给药，模型组和对照组给予等量蒸馏水，连续ig给药10d，并于第4天ig给药1h 后，每组2只，取溃疡处口腔黏膜进行病理组织学观察。
2.2 口腔溃疡大体形态观察
观察溃疡大体形态，包括红肿、溃烂、黄白伪 膜覆盖、中央凹陷、边缘隆起、溃疡面积、修复程度、愈合时间。
2.2.1溃疡直径大小利用游标卡尺测量大鼠口腔溃疡的直径大小。
2.2.2评价溃疡严重程度依据文献报道的指标评价溃疡的严重情况[12]:①溃疡黏膜红肿；②溃疡 黏膜溃烂；③溃疡表面有黄白伪膜覆盖；④中央 凹陷，边缘整齐隆起；⑤口唇肿胀、流口水；⑥摄食 量减少、体质量减轻。对上述表观指标进行量化积 分，分3级：无、轻度、显著，分别计0、1、2分。
2.3病理组织学检查
给药第4天，i g给药1h后，10%水合氯醛（300 mg/kg)ip麻醉，切取溃疡部位黏膜组织，10%中性缓冲福尔马林固定液中充分固定，梯度蔗 糖脱水，常规石蜡包埋，制成5 pm的病理切片，进行 HE染，显微镜下观察大鼠口腔黏膜结构，考察每 张切片溃疡部位视野的炎症细胞浸润情况、上皮及 血管变化情况。
2.4二甲苯致耳肿胀模型的制备
采用二甲苯致耳肿胀实验评价药物的抗炎效 果[13]。小鼠适应性饲养1周后，随机分为对照组、阿司 匹林(195 mg/kg，临床等效剂量，阳）组、牙痛停 滴丸（124.8 mg/kg,4倍临床等效剂量）组，
每天给药 丨次，连续ig3d。于末次给药l h后，将50队二甲 苯涂于右耳廓，用等量生理盐水涂抹左耳廓作对 照，30 min后脱臼处死实验动物。并用6 mm打孔 器于左、右耳相同部位取耳片，称质量，计算左右耳 质量之差即肿胀度。
肿胀度=右耳片质量一左耳片质量
2.5统计学方法
采用SPSS 19.0软件进行统计学分析，计量数 据以表示，口腔溃疡直径、溃疡面积评分和耳肿 胀度的比较采用？检验。3结果
3.1 口腔溃疡直径大小
利用化学灼伤法进行大鼠口腔溃疡模型的复 制，结果显示，80%冰醋酸溶液灼伤24 h后，大鼠口 腔黏膜上出现直径约6 mm的溃疡，有局部红肿、溃 烂的表现，随着时间的延长，有黄白伪膜覆盖、中央凹陷、边缘隆起等表现，说明大鼠口腔溃疡模型 复制成功。对大鼠口腔溃疡表面进行连续观察，连 续ig给药10 d，结果发现，对照组口腔黏膜完整、光 滑，无明显损伤。实验其他各组溃疡面积随时间的 延长均有减少的趋势。见图1。
对照
模型
牙痛停
86.4 m g k g 1
甲硝唑
16.2 m g k g 1
图1大鼠口腔溃疡大体形态
Fig. 1G e n e r a l m o r p h o l o g y of oral ulcer in rats
进一步评价牙痛停滴丸口腔溃疡的效果, 使用游标卡尺对溃疡面积进行测量，结果显示，与模型组比较，给药4、10 d时，牙痛停滴丸和甲硝挫 组溃疡直径显著减小（_P<0.05)。给药10d，模型组 溃疡表面仍存在假膜，牙痛停滴丸组基本愈合，甲硝唑组溃疡面积减小并伴有假膜。结果表明牙痛 停滴丸给药后可明显减小口腔溃疡面积，见表1。3.2 口腔溃疡评分情况
进一步对不同阶段的溃疡严重情况进行了评 分，结果显示，模型组随着时间的延长溃疡评分逐 渐降
低，显7K溃疡有一定自愈情况。给药4、10d 时，与模型组比较，牙痛停滴丸和甲硝唑组评分显 著降低（P C0.05 )，说明给药后溃疡愈合情况更明 显。结果见表2。
3.3牙痛停滴丸对大鼠口腔溃疡病理组织形态的影响
大鼠于给药第4天各组随机处死2只，取口腔 溃疡处组织，切片H E染后显示，对照组黏膜完
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義
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圓
第 44 卷第 3 期2021 年 3 月名处，{iL Drug Evaluation Research Vol. 44 No. 3 March 2021•495 •表1牙痛停滴丸对口腔溃疡直径变化的影响（x±5,/i=8)
Table 1Effect of Y T T D P o n d i a meter c h a n g e of oral ulcer
(无±5,/I=8)
组别
剂量/
(mg kg 丨）
口腔溃疡直径/mm
造模1d给药4 d给药丨0d
对照————
模型— 5.8±1.2 4.6±1.2 2.8±1.2
牙痛停滴丸86.4 5.6 土 1.3 2.8 土 1.4. 1.2±1.1.
甲硝唑16.2 5.8±1.1 2.6±1.5. 1.6±1.3'
与模型组比较.••p c o.o s
*P <0.05 vs m o d e l group
好；模型组黏膜可见明显假膜且假膜较大，并且伴 随着炎细胞浸润，脓细胞和坏死的鱗状上皮细胞，
表2牙痛停滴丸对口腔溃疡评分的影响U±s,/>=8)
Table 2 Y T T D P for severity scoring of oral ulcers (x=hs,/i=8)组别剂量/(mg. kg
口腔溃疡评分
造模1d给药4d给药10d 对照—000
模型—7.1±2.3 6.6±2.2 4.6 土2.3
牙痛停滴丸86.4 6.8土1.5 4.2 土2.7. 1.3土1.1.
甲硝唑16.27.0±2.4 4.0±2.6' 1.5土 1.2.
与模型组比较:^<0.05
*P < 0.05 vs m o d e l group
肉芽组织充填于创面；牙痛停滴丸组假膜较模型组 小，且鱗状上皮细胞坏死程度较低，显示牙痛停滴 丸对口腔溃疡有较好的疗效。见图2。
对照模型甲硝唑牙痛停滴丸
A-假膜；B-炎细胞浸润；C-鱗状上皮细胞
A- oral p s e u d o m e m b r a n e；B - inflammatory cell infiltration； C - s q u a m o u s cell
图2大鼠口腔溃疡黏膜组织病理学观察
Fig. 2 Histopathological observation of m u c o s a of oral ulcer in rats
3.4牙痛停滴丸抗炎效果评价
结果显示，模型组的右耳片明显肿胀，左耳片
无明显变化。与模型组比较，牙痛停滴丸组及阿司
匹林组的耳片肿胀度均显著降低（P<0.05、0.01)。
与阿司匹林组比较，牙痛停滴丸组无显著性差异。
见表3。
表3牙痛停滴丸抗炎效果的影响（*±5，/i=10)
Table 3 Effect of Y T T D P o n anti-inflammatory (x±^,/f=10)
组别
剂量/
(mg kg 丨）
左耳/mg右耳/mg肿胀度/mg
模型—7.2±0.612.0 土2.9 4.8±2.7
牙痛停滴丸124.87.1±0.59.4±1.9 2.3±1.9”
阿司匹林1957.4 士0.810.0 土2.0 2.5±1.4*与模型组比较：•尸<0.05••尸<0.01
'P <0.05 *'P <0.01 vs m o d e l group
4讨论
口腔溃疡的常用造模方法包括化学药品灼烧 法、免疫诱导法、化疗法、机械方法等D2]，本研究选 用化学药品灼烧法，方法简单可靠，并在此类研究中使用最多[9〜‘14]。口腔溃疡是常见的口腔黏膜疾 病之一，常表现为口腔黏膜的红、白、痛，且容易复 发，严重时会影响患者的饮水、进食等日常活动[15%。
口腔溃疡在中医属于“口疮”“口糜”的范畴，早 在《素问•气交变大论》中有记载：“岁金不及，炎火 乃行，民病口疮，甚则心痛”[m8]。在中医的辨证论 治上，口腔溃疡分为心脾积热型，以清泄心脾 积热法为多；中气虚寒型，以补中益气法为多；阴虚火旺型，以滋阴补血降火法为多"9]。牙痛 停滴丸由荜茇、丁香、冰片组成，此方中荜茇可以温 中散寒、下气止痛；丁香可以温中，行气止痛，兼具 温肾壮阳的功效；冰片可以清热解毒，防腐生肌；合 用可以中气虚寒型和阴虚火旺型口腔溃疡。
在现代药理学研究中，口腔中存在着一定数量 的口腔微生物，口腔菌失调，会引起口腔疾病的 发病概率提高，口腔溃疡的发生发展与口腔细菌有 十分密切的关系[20"2|]。甲硝唑为硝基咪唑衍生物，具有抗厌氧菌的作用，可以在口腔溃疡的中发 挥药效[22〜，
因此选用甲硝唑作为口腔溃疡的
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Vol. 44 No. 3 March 2021
阳性对照药。牙痛停滴丸中的胡椒碱、丁香酚、龙
脑等都具有抑菌活性，并且冰片可以促进中药 化学成分的吸收和分布，进而更好地发挥药效，在 口腔溃疡的方面可以起到良好的疗效。炎症 是机体对各种致炎因子产生的防御反应，局部表现 为红、肿、热、痛，并伴随在各种疾病的病理过程 中[1«。因此对于牙痛停滴丸的抗炎效果研究，在牙 周炎、冠周炎、以及口腔溃疡中很重要。
本实验研宄结果显示，牙痛停滴丸对醋酸灼烧 的大鼠口腔溃疡的效果良好，优于甲硝唑，愈 合时间较甲硝唑组短，且其溃疡周围充血程度较 轻，并缓解了溃疡的病理结构变化。抗炎实验显 示，牙痛停滴丸组的抗炎作用与阿司匹林无差异。 结果表明，牙痛停滴丸可以炎症，促进口腔溃 疡的愈合，缓解溃疡表面的红肿情况，对口腔溃疡 有一定的作用。
利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突
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P h a r m a c o d y n a m i c s of Z h i h u a n g Ulcer Mixture on oral
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